含有达沙替尼的药物组合物及其应用
【专利摘要】本发明涉及含有达沙替尼的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。为了克服现有治疗胃癌药物的副作用较大，药效不强的技术不足，本发明提供一种含有达沙替尼的药物组合物，其由达沙替尼和异牡荆素组成。两种药物活性成分在抑制人胃癌MGC?803体内增殖方面具有显著的协同作用，从而对胃癌起到很好的治疗作用。
【专利说明】
含有达沙替尼的药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及含有达沙替尼的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 目前，癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑 血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各 国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗癌症的方法主要有三种，一 是采用手术切除法，切除病变组织，防止癌细胞扩散;二是采用化疗或放疗，以杀死癌细胞； 三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦，伤其元气，费用巨大。用化疗或 放疗的方法，在杀死癌细胞的同时，也伤及红细胞和白细胞，病人苦不堪言。
[0003] 胃癌是源自胃粘膜上皮的恶性肿瘤，是消化道最常见的恶性肿瘤之一，其发病可 能与生活环境、情志抑郁、饮食失调、胃部慢性病变长期刺激等因素有关，占胃恶性肿瘤的 95%，在人体肿瘤中所占的比例随不同地区而异，一般约为10~30%，可见胃癌是威胁人类 健康的一种常见病。胃癌及癌前病变的症状隐匿且无特异性，因此早期胃癌很难发现。事实 上，中国只有5%~10%的胃癌能被早期诊断。而胃癌中晚期患者，身体相对虚弱，身体器官 功能下降，精神不振，免疫力下降，免疫细胞抵抗胃癌细胞侵害的能力差，导致胃癌细胞扩 散加快，患者疼痛加深，容易出现胃癌中晚期的转移情况，癌细胞出现肝转移，骨转移等情 况，使病情快速恶化。
[0004] 传统的胃癌治疗方式手术、放疗、化疗，都是胃癌的西医治疗方法。西医的治疗往 往都存在副作用。手术对于胃癌患者身体的损耗很大，容易使原本虚弱的患者身体更加虚 弱，从而导致术后恢复缓慢，体内残留的癌细胞更加快速生长。放化疗，利用对胃癌细胞具 有杀灭作用的放射线，化学药物，是"以毒攻毒"的治疗方式。但是放化疗在杀灭癌细胞的同 时，会对人体正常免疫细胞，正常器官也造成一定伤害，出现恶心、呕吐、无食欲、脱发等症 状，这些都是西医治疗的副作用。
[0005] 达沙替尼（〇8831：；[11；[13/3口巧061)，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（111^1：；[11；^ mesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴 系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对 其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼 属多酪氨酸激酶抑制剂，此次主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Π 期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的。它在临床研究 中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等;最常报告的严重副反应是发 热、胸膜积液、发热性中性白）用于粒细胞白血病。
[0006] 《达沙替尼联合奥沙利铂协同抑制胃癌细胞增殖和迀移》发现与单药组比较，达沙 替尼联合奥沙利铂组细胞集落形成数最少(P = 〇.015);划痕实验结果显示，联合用药组划 痕愈合能力最弱(P = 〇.〇〇〇);达沙替尼单药对细胞周期影响不明显，但两药联合组对比奥 沙利铂组，G1期细胞数目增多(P = 0.002)，S期和G2期细胞数目减少(P = 0.02)，但二者联合 使用后毒副作用增大，用药安全性存在隐患。现有技术显示，中成药或者中药组分用于胃癌 治疗时副作用更小，但中成药物的药物治疗效果却并不令人满意。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有治疗胃癌药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提 供一种治疗胃癌药物组合物，其由达沙替尼和异牡荆素组成。两种药物活性成分在抑制人 胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用，从而对胃癌起到很好的治疗作用。
[0008] 为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
[0009] -种治疗胃癌的药物组合物，其由如下活性成分组成：
[0010] 1)达沙替尼；
[0011] 2)异牡荆素。
[0012] 其中所述药物组合物中达沙替尼和异牡荆素的重量比为1:0.1-10,更优选为1:5。
[0013] 本发明还提供了一种治疗胃癌的药物制剂，它是由有效量的达沙替尼、有效量的 异牡荆素和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂是 口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。
[0014] 上述所述的治疗胃癌的药物制剂中，每一制剂单位中异牡荆素的含量为1-1000mg〇
[0015] 本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗胃癌药物中的用途。本发明实施例 7显示，本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本发明复方 组的抑瘤率不论与达沙替尼单药组相比还是异牡荆素单药组相比均具有显著性的差异，也 就是说，两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用。其中复方可有 效抑制胃肿瘤的生长，抑瘤率最高可达69.5%。
[0016] 本发明与现有技术相比具有如下突出的预料不到的技术效果：
[0017] 1)本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本发明 复方组的抑瘤率不论与达沙替尼单药组相比还是异牡荆素单药组相比均具有显著性的差 异，也就是说，两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同作用。其中复 方可有效抑制胃肿瘤的生长，抑瘤率最高可达69.5%。
[0018] 2)二者联合使用后在治疗效果增强的同时可以显著降低达沙替尼的用药剂量，从 而降低了出血风险，提高了其用药安全性。
【具体实施方式】
[0019] 以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解 为对本发明范围的任何限制。
[0020] 实施例1复方片剂的制备 异牡荆素 lg 达沙替尼 1% 微晶纤维素 4%
[0021] 淀粉 30g 15%淀粉浆 适量 硬脂酸镁 2,0g
[0022]制备工艺:将异牡荆素和达沙替尼与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的 15 %淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60 °C干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干 粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。
[0023]实施例2复方片剂的制备 异牡荆素 l〇_g 达沙替尼 lg 可压性淀粉 90g
[0024] 乳糖 50g 15%淀粉浆 适量 微粉硅胶 ：L5g
[0025] 制备工艺:除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。
[0026]实施例3复方分散片的制备 异牡荆素 1% 达沙替尼 2g 交联羧甲基纤维素钠 12g
[0027] 微晶纤维素 160g 聚乙烯吡咯烷酮 6g 5%PVP60%乙醇溶液 适量 微粉硅胶 ％
[0028] 制备工艺:按处方量称取异牡荆素、达沙替尼，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲 基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5 % PVP 60 %乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流 剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
[0029]实施例4复方片剂的制备 异牡荆素 50g 达沙替尼 5g 可压性淀粉 9〇.g
[0030] 乳糖 5〇g 15%淀粉浆 适量 微粉硅胶 14g:
[0031] 制备工艺:按实施例2所述工艺制备即得。
[0032]实施例5复方颗粒剂的制备 异牡荆素 4% 达沙替尼 Sg 淀粉 180g
[0033] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 适量
[0034] 制备工艺:称取处方量的异牡荆素、达沙替尼、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将 适量的80 %乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60°C左 右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
[0035]实施例6复方颗粒剂的制备 异牡荆素 .5〇g 达沙替尼 5〇g 厂n 淀粉 18〇:g
[0036] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%.乙醇 适量
[0037]制备工艺:称取处方量的异牡荆素、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80% 乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60 °C左右干燥，20目 筛整粒，分装，即得。
[0038]实施例7本发明药物组合物体内对人胃癌MGC-803的抑制作用 [0039] 1.试验用肿瘤细胞株
[0040] MGC-803人胃癌细胞株购于中国科学院上海生命科学研究院 [0041 ] 2.试验动物
[0042] BALB/c裸鼠北京维通利华实验动物技术有限公司生产许可证号：SCXK(京）2012-0001
[0043] 3.试验方法
[0044] 人胃癌MGC-803细胞常规培养、传代，取对数生长期细胞，调节活细胞浓度为1 X 107个/ml 0.2ml/只，接种于裸鼠腋下。待裸鼠腋下肿瘤长出后，将荷瘤裸鼠按照肿瘤大小 随机分为8组，连续给药60天后试验结束。
[0045] 模型组给予等量生理盐水。
[0046] 达沙替尼低组:灌胃给予达沙替尼0.5mg/kg;
[0047]达沙替尼高组:灌胃给予达沙替尼5mg/kg;
[0048]异牡荆素低组:灌胃给予异牡荆素0.5mg/kg;
[0049]异牡荆素高组:灌胃给予异牡荆素5mg/kg;
[0050]复方1组:灌胃给予达沙替尼0 · 5mg/kg+异牡荆素5mg/kg;
[00511复方2组:灌胃给予达沙替尼5mg/kg+异牡荆素0 · 5mg/kg;
[0052]复方3组:灌胃给予达沙替尼0.5mg/kg+异牡荆素2.5mg/kg
[0053] 末次给药24h后处死动物，取瘤称重，计算平均抑瘤率（inhibition rate，I)，公式 如下：I = ( 1-给药组平均瘤重/模型组平均瘤重）X 100%。
[0054] 4.数据统计及处理方法
[0055] 实验数据采用spssl6.0,单因素方差one way AN0V分析，ρ〈0·05为差异有统计学 意义。
[0056] 5.试验结果
[0057]表1本发明复方对人胃癌MGC-803的抑制作用结果
[0059] 与模型组相比，#，Ρ<0.05
[0060] 表1实验结果显示，本发明复方组以及单药组在体内对人胃癌MGC-803均有抑制作 用，其中本发明复方组的抑瘤率不论与达沙替尼单药组相比还是异牡荆素单药组相比均具 有显著性的差异，也就是说，两种药物在抑制人胃癌MGC-803体内增殖方面具有显著的协同 作用。其中复方可有效抑制胃肿瘤的生长，抑瘤率最高可达69.5%。
【主权项】
1. 含有达沙替尼的药物组合物，其由如下活性成分组成： 1) 达沙替尼； 2) 异牡荆素。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中达沙替尼和异牡 荆素的重量比为1:0.1-10。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中达沙替尼和异牡 荆素的重量比为1:5。4. 根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其 胶囊剂、片剂或颗粒剂。6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中异牡荆素的含量为 l-1000mg〇7. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗胃癌药物中的用途。
【文档编号】A61K31/352GK105832739SQ201610369452
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】王晓岳
【申请人】杨强