监控大脑神经电位的制作方法

监控大脑神经电位的制作方法
【专利摘要】对大脑中由一次刺激引起的神经活动进行监控。将一次刺激施加到该大脑的一个靶结构上并且从被植入与该靶结构接触的至少一个电极获得一个神经测量值。该神经测量值被配置用于捕捉在该靶结构中产生的任何迟发反应的测量，典型地是在一个ECAP结束后，诸如在刺激开始后的时段1.5?10ms内产生的一个神经反应。该或这些迟发反应可以是诸如脑深部刺激的治疗范围、疾病发展、药物疗效和手术中变化的一个有用生物标记。
【专利说明】监控大脑神经电位
相关申请的交叉引用
[0001 ] 本申请要求于2013年11月15日提交的澳大利亚临时专利申请号2013904434、2014年3月26日提交的澳大利亚临时专利申请号2014901076以及2014年10月24日提交的澳大利亚临时专利申请号2014904271的权益，这些临时申请中的每个通过引用结合在此。
技术领域
[0002]本发明涉及大脑中的神经调制，并且具体地说涉及一种用于监控大脑中由刺激引起的活动的神经测量以便监控该刺激的治疗效果，或监控药物的治疗效果或监控疾病状态的方法。
发明背景
[0003]神经调制涉及向生物组织施加一次电刺激以便产生治疗效果。神经调制可以是非侵入性的，诸如通过经皮电神经刺激(TENS)、经颅磁刺激(TMS)，或当需要植入一个或多个电极和一个控制刺激器时是高侵入性的，如在脑深部刺激(DBS)的情况下。DBS已经变成用于晚期帕金森氏病的最有效治疗，但是需要将两根引线深深地植入皮质下核中并且将其连接到植入在胸部中的一个或多个脉冲发生器上的一种高侵入性治疗。许多DBS电极靶结构已经被研究以治疗多种多样的疾病并且电极的优选位置根据被治疗的疾病而改变。在帕金森氏病的情况下，这些优选的靶是苍白球(GPi)和底丘脑核(STN)的内部片段。GPi也已经靶向用于亨廷顿氏病和图雷特综合征，伏隔核已经靶向用于慢性抑郁和酒精依赖，并且穹窿被试验用于阿耳茨海默病。
[0004]帕金森氏病是影响黑质中的多巴胺释放细胞的退行性病症。已经提出描述基底神经节的功能和这个退行性变如何与帕金森氏病相关的许多理论，然而，所有此类理论在描述帕金森氏病的所有方面中具有显著不足，并且理解DBS的机制仍然是相当多的研究工作的焦点。
[0005]针对缺乏关于DBS和基底神经节的机制的理解的显著原因是测量神经组织对刺激的直接反应的困难。这些发现的大多数是基于关于传出结构的单细胞测量，并且直到最近，适当地测量这些靶结构的直接复合反应是不可能的，因为当接近于该刺激部位记录时，大的假象(电假象和电极假象)倾向于屏蔽该组织反应。
[0006]已经被包括在本说明书中的文献、作用、材料、装置、物品或类似物的任何讨论唯一用于提供本发明的背景的目的。这并不被看作是承认任何或所有这些事项形成现有技术基础的一部分或任何或所有这些事项是与本发明相关的领域中的公共常识，虽然它在本申请的每个权利要求的优先权日之前存在。
[0007]贯穿本说明书，“包括(comprise)”一词或变化形式(诸如“包括了(comprises)”或“包括着(comprising)”)应被理解为意指包括所陈述的要素、整体或步骤，或者多个要素、整体或步骤的群组，但不排除任何其他要素、整体或步骤，或者多个要素、整体或步骤的群组。
[0008]在本说明书中，一个元件可以是“选项表中的至少一个”的陈述应当理解为该元件可以是该列出的选项中的任一个，或可以是该列出的选项中的两个或更多个的任何组合。 发明概述
[0009]根据一个第一方面，本发明提供一种监控大脑中由一次刺激引起的神经活动的方法，该方法包括:
将一次刺激施加到该大脑的一个靶结构上;并且
从被植入与该靶结构接触的至少一个电极获得一个神经测量值，该神经测量值被配置用于捕捉在该靶结构中产生的任何迟发反应的测量。
[0010]根据一个第二方面，本发明提供一种用于监控大脑中由一次刺激引起的神经活动的可植入装置，该装置包括:
一个刺激源，该刺激源用于提供有待从一个或多个刺激电极递送到该大脑的一个靶结构的一次刺激;以及
测量电路，该测量电路用于从与该靶结构接触的一个感测电极获得一个神经测量值，该神经测量值被配置用于捕捉在该靶结构中产生的任何迟发反应的测量。
[0011]该迟发反应的测量在一些实施例中包括基本上该迟发反应的整个持续时间的记录。在底丘脑核的情况下，该迟发反应的测量在一些实施例中可以包括在该刺激开始后1-5ms开始，更优选地在该刺激后1.5-4ms开始，更优选地在该刺激后2-3ms开始的一个时间段。在底丘脑核的情况下，该迟发反应的测量在一些实施例中可以包括在该刺激后5-lOms结束，更优选地在该刺激后5.5-8ms结束，更优选地在该刺激开始后6.5-7.5ms结束的一个时间段。应当注意的是，如在此所指的该迟发反应可以包括多个神经反应，这样使得该迟发反应的测量可以包括多个最大值和最小值。
[0012]该神经测量值在一些实施例中被配置用于也捕捉在该迟发反应之前直接由该刺激引起的任何复合动作电位(CAP)的测量。在此类实施例中，包括该迟发反应的一个时段可以通过参考该CAP的一个或多个特征被限定，诸如CAP P2峰值，而不是相对于该刺激限定此类时段。
[0013]该神经测量值优选地根据本
【申请人】的国际专利公开号W02012/155183的传授内容获得，该公开的内容通过引用结合在此。
[0014]根据另一个方面，本发明提供一种用于监控大脑中由一次刺激引起的神经活动的非暂时性计算机可读介质，包括指令，这些指令当由一个或多个处理器执行时，致使执行以下项:
将一次刺激施加到该大脑的一个靶结构上;并且
从被植入与该靶结构接触的至少一个电极获得一个神经测量值，该神经测量值被配置用于捕捉在该靶结构中产生的任何迟发反应的测量。
[0015]通过捕捉在该靶结构中引起的任何迟发反应的测量，本发明的一些实施例可以递送一种诊断方法。该迟发反应的存在、振幅、形态学和/或等待时间可以相比于健康范围和/或针对随时间推移的变化被监控以诊断一个疾病状态。本发明的方法可以在一些实施例中被应用以便确定该刺激的治疗效果、确定药物的治疗效果和/或监控疾病状态。治疗反应可以基于该诊断后续地被排序、请求和/或管理。
[0016]本发明的一些实施例可以关于该底丘脑核的刺激被确切地应用。然而，替代实施例可以关于刺激的施加被应用到大脑的其他部分，其中早期神经反应响应于该刺激以线性方式产生，并且其中非线性迟发反应后续地产生，该非线性迟发反应可以独立于该早期反应被监控。
[0017]由该迟发反应确定的该治疗效果可以在一些实施例中被使用以便将神经活动调节到目标水平或目标轮廓。
[0018]由该迟发反应确定的该治疗效果可以作为一个手术中工具在一些其他实施例中被使用以便辅助外科医生以理想位置或取向植入一个电极。例如，通过遍及植入重复地探测一个刺激参数空间，同时监视该迟发反应，以便发现治疗的和具有最低功耗的一个位置、取向和刺激模式，和/或监控有害的副作用。在癫痫的情况下，相比于其他区域具有提高的兴奋性的一个神经区域，如由该迟发反应的早期发病所指示，可以被识别为局部癫痫发作的一个可能病灶。
[0019]在又一实施例中，该迟发反应可以揭示由用户服用的药物的疗效，并且可以被用来在药物消失时随时间推移调整刺激模式。此外，药物随时间推移的疗效的减弱或疾病随时间推移的发展的监控，诸如在数周、数月或数年内，可以通过本发明的一些实施例来监控。
[0020]将理解的是，从其获得该神经测量值的该至少一个电极被植入与该靶结构电接触，但是不必与该靶结构物理接触。例如，在该刺激被施加到STN的情况下，从其获得该神经测量的该至少一个电极可以被部分地或完全地植入在该未定带中或STN附近的另一个结构中。
[0021]本发明的一些实施例可以通过参考该迟发反应进一步提供局部场周期信号的监控。例如，该迟发反应的峰间幅值可以由患者的心博调制并且因此该脑深部刺激器在一些实施例中可以被配置成通过参考该迟发反应的多个测量值的峰间幅值的0.5-3Hz调制来监控患者的心率，因此消除对于提供单独心率监控的需求，并且不需要中断刺激。这些和/或其他实施例可以进一步评估影响该迟发反应的该或这些测量值的β带振荡，该β带振荡可以是H)的这些主要可观察电生理变化中的一个。
附图简述
[0022]现在将参照以下附图对本发明的一个实例进行描述，其中:
图1示出模拟单纤维动作电位轮廓图；
图2a示出在一个刺激部位的近距离处的电极上测量的诱发复合动作电位(ECAP)，并且图2b示出所递送的双相刺激；
图3示出截断ECAP和非截断ECAP的P2-N1振幅的增长曲线；
图4示出针对不同刺激电流的迟发反应；
图5示出非线性发展通过三个不同状态的迟发反应；
图6示出电极3和电极4的每个上的NI峰值与P2峰值之间的等待时间；
图7示出在电极3和电极4的每个上测量的这些迟发反应的第二峰值相对于增加的刺激电流的增长曲线；
图8是具有局部反馈的一个脑深部刺激器的示意图；
图9是具有经由简单调谐机制的局部反馈的一个脑深部刺激器的示意图；
图10示出一个混合反馈系统；
图1la和Ilb示出在药物下ECAP的振幅显著减少； 图12示出患者服用和不服用药物的针对不同刺激电流的迟发反应，
图13示出从利用丘脑的腹中间核的脑深部刺激治疗的患者获得的神经反应测量值；
图14示出从利用STN DBS治疗的患者的左半球中的电极3和电极4获得的数据，其中图14a示出来自每个电极的神经反应测量值，图14b是迟发反应等待时间相对于刺激电流的图，并且图14c是迟发反应振幅相对于刺激电流的图；
图15示出从与图14相同的患者获得的来自萎缩的右半球中的电极7和电极8的数据，其中图15a示出来自每个电极的神经反应测量值，图15b是迟发反应等待时间相对于刺激电流的图，并且图15c是迟发反应振幅相对于刺激电流的图；
图16示出从与图14和15相同的患者获得的来自右半球中的电极5和电极6的数据，其中图16a示出来自每个电极的神经反应测量值，并且图16b是迟发反应等待时间相对于刺激电流的图；
图17示出在与图14-16相同的患者的健康组织中记录的针对恒定刺激振幅但是变化频率的迟发反应，并且图17b是这些迟发反应峰值中的一个的等待时间相对于刺激频率的图；并且
图18示出关于接收STN DBS的另一个患者获得的迟发反应测量值。
优选实施例的说明
[0023]以下描述利用由底丘脑核(STN)的刺激引起的该复合动作电位的测量的多个实施例，以及这些测量可以具有的多个应用，诸如用于改善治疗。尽管以下实施例涉及用于帕金森氏病的STN刺激，但是将理解的是本发明的其他实施例可以被应用于脑深部刺激的其他应用。
[0024]神经组织对电刺激的组合反应通常采取一个诱发复合动作电位(ECAP)的形式。为了说明目的，图1示出当刺激来自脊髓模型的一个单纤维时产生的该诱发动作电位。该动作电位的对应地称为Pl、N1和P2峰值的三个峰值特征清楚地可见。多个纤维一起的典型反应，即复合动作电位(CAP)通常比图1中所示的该单纤维动作电位轮廓更平滑且更展开，但是该3个特征峰然而仍然存在于CAP中。
[0025]本实施例中使用的测量技术的细节在W02012/155183中描述，并且其在反馈回路中的应用由本
【申请人】在W02012/155188中描述，所述申请的内容通过引用结合在此。
[0026]当寻求测量由大脑中的一个革El结构的一次刺激引起的神经反应时，如在DBS的情况下，应当注意的是这个应用需要该刺激部位与该记录部位之间具有非常短的距离，例如对于STN不多于约5至9毫米，并且在本实施例中，电极3定位在远离该刺激部位约1.5mm，这是电极间间距。考虑到传播速度，以及对于测量放大器必须与电极断开连接以避免假象的某些最小消隐周期的必然性，在电极上的这个范围处测量的ECAP在图2的两个图中的刺激开始后的约1.2ms之前的时段中被截断，如在图2a的两个图中所见(注意该刺激不在t = 0处开始，测量设置的性质导致在第一刺激脉冲前在所测量迹线的开始处的一些延迟)。然而，可能的是在约t = 1.2ms后，即，从该刺激完成后的约0.3ms，以类似方式使用该剩余信号，用于分析和反馈目的，如果可用的话，完整ECAP将被使用。
[0027]图2-6呈现在经历脑深部刺激器的植入的患者的底丘脑核(STN)中术中测量的诱发动作电位(ECAP)和迟发反应(LR)的记录。在这些图中，该刺激开始发生在t = 0后的约
0.79ms处。图2a示出在DBS电极阵列的电极I和电极2(在图2b中对应地指示为201和202)上以130Hz和90ys脉冲宽度从双相双极刺激获得以及在该阵列的电极3(顶部图)和电极4(图2a的底部图)(在图2b中对应地指示为203和204)上测量的ECAP。该3峰值反应与在脊髓刺激期间观察的ECAP相似。该测量装置的消隐周期屏蔽电极3上的该第一 Pl峰值，该电极最接近该刺激部位。并且，峰值NI被部分地截断。图2a中的上部图示出在接近该刺激部位的电极3上以变化振幅的刺激电流测量的ECAP。该信号对于3.5mA刺激是若干毫伏强度并且远离该刺激部位传播。图2a中的下部图示出在相比于电极3较远离该刺激部位一小段距离的电极4上以相同变化振幅的刺激电流测量的ECAP。峰值Pl再次通过截断去除但是NI更完整。尽管通道3经受更多的截断，但是它接收比通道4大4倍振幅的信号，注意两个图中的不同y轴标度。图2a示出由STN中的该刺激诱发的复合动作电位随着刺激电流上升，并且随着这些动作电位远离该刺激部位传播，在该刺激开始的约1.7ms内结束。
[0028]图2b示出在电极I(201)和电极2(202)上利用交变极性模式递送的该双相刺激，其中该第一脉冲在双相刺激中的极性随着每个冲量而改变。
[0029]图3示出相同患者的截断峰值和非截断峰值的P2-N1振幅的增长曲线。这示出该线性被良好保存，这允许一个容易的校准和反馈设计以便控制该ECAP振幅。尽管通道3中的该截断，当相比于进一步远离该刺激部位的电极4测量为I P2-N11时，更接近该刺激部位的该电极显示更大的反应。因此，尽管该截断，随着该反应移动远离该刺激，衰落和拖尾(smearing)的一般特性被保存。为了清楚起见，文本将使用术语“ECAP”来指完整的ECAP和该截断ECAP两者。在该截断ECAP的情况下，该N1-P2振幅如图2a上所示被截取。
[0030]图2示出在两个单独通道上针对不同刺激强度测量的该截断ECAP。可以看出仅通道4显示完整的NI峰值。尽管该截断仅在通道3上，已经示出这些IN1-P2 I振幅都具有线性增长曲线，这些线性增长曲线在非常低的刺激强度下具有一些阈性能。
[0031 ]图3示出针对不同刺激电流的该I N1-P2 I振幅的增长曲线。CH3是最接近该刺激部位的该电极，其中NI峰值被截断，并且CH4是最远离该刺激部位的该电极，该电极具有一个完整NI峰值。该增长曲线显示低于0.5mA刺激的一个阈性能并且平滑地偏移到线性范围(regime)。对于I.5mA及以上的刺激电流，在E3上，斜率是I.7mV/mA(R2>0.99)，并且在E4上，斜率是0.37mV/mA(R2>0.99)。
[0032]除了直接由该刺激引起并在刺激的约1.7ms内结束的该ECAP，如图2a中所示，本发明进一步认识到一个迟发反应跟随这些ECAP，并且携带重要信息。不希望由理论限制，然而应当注意的是这些迟发反应(LR)，不同于ECAP(在此也被称为早期反应)，不是该组织的直接反应，但是呈现为从皮层和其他皮质下结构投射回该STN的系统反应。不考虑机制，本发明认识到该迟发反应的存在和使用范围以及由其测量产生的应用。
[0033]这些迟发反应典型地具有比该早期ECAP更小的振幅，并且典型地不具有一个线性增长曲线。在130Hz刺激(用于最大疗效的标准频率)下，可以观察到两个迟发反应，一个在该早期反应结束后不久发生，并且一个在该第一个后大约2-3毫秒发生。本说明书当以单数描述一个迟发反应时，可以因此包括在该ECAP后在该神经测量中表明的多于一个反应。
[0034]本发明的一些实施例进一步认识到，在STN的情况下，随着该刺激电流增加，该迟发反应非线性发展通过三个不同状态，如图5中所示:
a.当该刺激电流低于约0.6mA时的亚阈值状态502，其中仅非常小的迟发反应发生或根本不发生反应； b.当该刺激电流在约0.6mA与约2.5mA之间时的非治疗状态504，其中一个迟发反应可以在图5的时间标度上在4.5-7ms之间清楚地观察到，但是其中该刺激对于患者还不具有治疗效果；以及
c.该刺激电流高于约2.5mA的治疗状态506，该治疗状态对应于刺激的治疗水平。
因此，从该亚阈值状态到该非治疗状态以及然后到该治疗状态的偏移在针对这个患者的STN中是突变的并且当该刺激电流在增加超过该两个偏移点时，所标记的边界可以在图5中观察到。该迟发反应的类似非线性状态在该大脑的其他靶结构中可以是类似地说明性和有用。
[0035]从该非治疗状态到该治疗状态的偏移特征在于该第二迟发反应的峰值相对于其在该非治疗状态中的时间内的位置的大约1.5ms的所标记时移(见图4和图5)。图4示出针对不同刺激电流的这些迟发反应。这些粗体迹线各自表示该系统可以处于的这些状态中的一个。这些迟发反应比这些ECAP小一个量级并且在该ECAP的结束后大约Ims和3ms达到峰值。例如，在图4的下部图中，当该刺激电流是1.5mA时，该第二迟发反应在约5.5ms处达到峰值，但是当该刺激电流是3.5mA时，基本上在约7ms处稍后达到峰值。因此，治疗刺激与该迟发反应的大约0.5-1.5ms的时移相关。当进行该偏移时，该第一迟发反应还稍微地偏移(从约3ms至约3.5ms)，然而这个偏移更小并且因此可能难以在临床环境和噪音环境中使用。因此，SP使该第一迟发反应中的该偏移可以与该第二迟发反应中的该偏移的类似方式被使用，该迟发反应的该第二部分呈现一个更可识别的特性并且因此是本实施例的焦点。然而其他实施例可以另外地或可替代地解决该迟发反应的该第一部分。
[0036]图6示出电极3和电极4的每个上的NI峰值与P2峰值之间的等待时间。这示出图2a的这些ECAP不随着增加的刺激电流展开。E4的变化正好在采样误差(f辦=30KHz)内。在E3上，该变化主要是由于该信号和假象的截断。
[0037]不同于如图3中所见的这些早期反应显示在所观察范围内不具有平稳段的线性增长曲线(尽管平稳段可能在更高的刺激强度下发生)，这些迟发反应的振幅平稳非常快。图7示出在电极3和电极4的每个上测量的这些迟发反应的第二峰值相对于增加的刺激电流的增长曲线。不同于这些线性增长ECAP(图3)，图7中的这些迟发反应的增长曲线快速地变平并且看起来是状态相关的。当达到该治疗状态并且在该新的状态内再次增长时，E4上的该迟发反应峰值振幅减小。这在E4上比在更接近该刺激部位的E3上更显著，其中该诱发反应的大小可以屏蔽这些较小反应中的一些并且可能在该早期反应不久后具有减小的兴奋性。
[0038]包括包含该或这些迟发反应的该时期的这些神经测量值因此示出这些反应由两个不同部分组成:一个是来自周围组织的ECAP并且第二个是这些迟发反应，这些反应可以是投射回该基底神经节的皮质电位。前面进一步建立当该刺激电流增加时，这些迟发反应经历三个不同状态:亚阈值状态，其中不发生反应;非治疗状态，其中存在清楚的反应但是对于该患者不具有治疗效果；以及治疗状态，该治疗状态与神经病学家对刺激的治疗水平的评估一致。
[0039]这些不同状态的识别在一些实施例中可以反过来被用来简化反馈启用的脑深部刺激器的设计并且提供用于评估外科手术室中和遍及该治疗的脑深部刺激的疗效的一种可量化方式。
[0040]本发明因此认识到通过采取测量并且监控这种迟发反应，可以进行一系列观察。现在将讨论本发明的多个此类实施例。在以下呈现的这些系统的每个中，每个电极可以是刺激的或记录的。每个装置将包含一根或多根引线，每根引线上具有2个或更多个电极。该刺激和记录可以在每个引线上的任何给定电极组上执行。这些系统中的每个将包括这些引线、一个可控制刺激器和将处理所记录信息并相应地设置这些控制参数的一个处理单元。
[0041]—个实施例涉及用于帕金森的DBS的参数调整。应从图3注意的是该ECAP的振幅增长在一个电流范围内是线性的。该增长斜率以及ECAP在最小刺激电流处被首先检测到的该阈值两者提供被刺激的该DBS结构的兴奋性的测量，并且提供关于被刺激的该目标的神经学状态的长期和连续的信息。
[0042]这个实施例因此认识到这些ECAP振幅和形状的随刺激参数变化的测量值提供用于参数编程的有用信息。强度时间特性曲线在一个脉冲宽度范围处通过测量该ECAP阈值的测量值允许针对所募集神经元的时值和基本电位的确定。由此，最有效的刺激脉冲宽度和电流可以被确定。利用有效参数的刺激具有降低功耗和允许更小装置的构造的有益效果。
[0043]这些神经反应测量值可以在植入中被收集并且存储用于稍后下载。对数据的下载和访问可以经由一些装置实现，例如临床医师可以在常规随访时间下载信息。当患者经由无线电(优选地MCS带)周期性地填充它们的系统时，信息可以被下载。该数据可以被传送到集中式数据库等等。
[0044]另一个实施例提供具有局部反馈的一个脑深部刺激器。该神经反应测量可以在一个闭环反馈系统中使用。图8是仅为该放大器使用3个电极和一个参比电极的这种反馈系统的示意图。一旦这些最佳刺激设置已经被评估，该刺激以在恒幅维持该反应的方式被控制。这将消除所有局部作用，诸如由于暂时或慢性代谢变化的心搏和反应的小变化。这些反应被监控、处理，并且该刺激被相应地适配。
[0045]多个原因可以改变该组织对刺激的反应，并且可以由图8的实施例解决，包括:
a.适配
b.电极微环境的变化与心博一致
c.疾病状态的恶化
d.药物摄入的疗程
e.患者的当前整体状态(睡眠、休息、移动等等)
[0046]图8示出双极刺激的一个实例，其中该刺激和接地电极两者是同一电极引线的部分。然而，接地电极在别处，诸如在该植入的情况下的单极刺激是其他实施例中的一个选项。
[0047]在另一个实施例中，提供一种用于确定治疗的疗效和最佳刺激设置的装置。如上所述，这些神经测量值由早期反应(l-3ms)和更小的迟发反应(3-7ms)组成，并且在这些迟发反应特性中存在所标记变化。为了简明性起见，术语“延迟”在指这些迟发反应时指称在这些迟发反应、该ECAP或该刺激的时间内相对于彼此的相对位置的任何测量。
[0048]过去，在一个DBS系统的植入过程中，神经病学家将通过规测患者的臂对与其他电动机测试并排的移动，诸如内旋/外旋手动的感觉阻力来评估该治疗的疗效，并且副作用也被监控。这种先前技术经历人为误差并且具有较大误差容限。在本发明的本实施例中的这些迟发反应的观察替代地允许该治疗的疗效在外科手术过程中被评估。这具有若干益处，包括通过呈现一个可测量，即这些迟发反应之间的延迟或该迟发反应的变化来消除人为判断(和人为误差)。
[0049]此外，由外科电极插入引起的损伤可以暂时地部分地或完全地抑制患者症状。因此，在插入时当此类暂时效应发生时，可能难以评估该电极放置的疗效，因为仅成像和观察到的副作用可以给出该引线放置的指示。根据本发明观察这些迟发反应在一些实施例中因此可以被用来辅助引线放置。
[0050]该迟发反应测量在许多实施例中具有进一步优点，其呈现实时可用的可量化测量以便评估该治疗的总疗效，从而消除或减少对于具有由临床医师在许多周或月内重复装置调整以便优化装置操作的长试验期的需求，该调整是昂贵且主观的过程。另一个益处是确定最小化功耗的最佳刺激电流，因此增加该装置的电池寿命并且减少组织由于长时间暴露到慢性刺激的损害的风险。
[0051]将理解的是其他实施例可以在这些迟发反应中被应用于显示类似特征的任何失调。DBS被用于各种各样的疾病，包括亨廷顿氏病、图雷特综合征、慢性抑郁、依赖、震颤、阿耳茨海默病和张力障碍，这些疾病中的所有被认为由正常神经通路的破裂引起，从而导致然后可以由脑深部刺激作用的“疾病状态”。
[0052]又一实施例应用迟发反应(LR)反馈。这些迟发反应的记录在能够监控这些反应并且针对该反应的变化适配该刺激强度的一个反馈系统中使用。疾病的形势、移动、时间和发展的变化以及各种其他生理学和环境因素改变该神经组织对相同刺激的反应。在这个实施例中的该反馈装置因此记录这些迟发反应的延迟或其他变化并且适配该刺激强度以便利用最小刺激电流实现最大治疗效果。该目标刺激电流是这些迟发反应处于该治疗状态中的最小电流。
[0053]图8中示出的电路图也应用于这个实施例，虽然在该处理单元驱动该控制器的方式中具有差别。
[0054]在图9a和9b中，具有局部反馈的该刺激器使用该迟发反应的振幅信息并且将其锁定到一个确定值。使用这些迟发反应的一个反馈系统将测量这些迟发反应的等待时间并且相应地适配该刺激强度。一个可能的实现方式将是使用一个简单的调谐机制。那些机制在各种电子应用中被广泛使用，特别是在可变DC源中。以其最简单形式，一个任意长字限定两个预设极限之间的电流。这些位然后被递归地修改以通过观察这些迟发反应来接近该最佳刺激水平。如果该等待时间符合该治疗状态，下一个位将减少该电流，如果该迟发反应等待时间指示刺激处于该亚治疗状态，那么该电流增加。因此该系统使用一个简单的比较器和数字控制器。
[0055]在其他实施例中，图9的实施例可以被更改以便仅偶然地监控这些迟发反应，而不是始终监控该迟发反应。这允许优化刺激功耗与处理器功耗之间的折衷。在此类实施例中，刺激电流围绕现存刺激水平的周期性或偶然扫描可以被执行，以便最小化刺激电流同时保持在一个治疗状态。并且，如果这些迟发反应偏移到非治疗状态，刺激电流将立即被调整。
[0056]又一实施例在图10中示出，包括一个混合反馈系统。由于这些迟发反应相比于这些早期反应是非常小的并且因此经历噪音和较大的变化，通过以下项自动地将该刺激强度设置成最佳水平的一个混合反馈系统被提出:
a.记录并处理(取平均值，将需要一些内存)这些迟发反应并且发现该最佳刺激强度。
b.记录该ECAP在那个刺激水平下的振幅 C.在该ECAP上应用闭环反馈
[0057]图10的该装置将如上文所讨论执行周期性或偶然电流扫描。
[0058]图1Oa和1b的该装置利用一个2级控制系统，其中级I发现该最佳刺激设置，类似于上文所呈现的该迟发反应反馈。一旦该设置被发现，使用该ECAP振幅应用局部反馈。由于这些迟发反应具有更小的振幅并且经历更多噪音，该延迟的准确定性需要内存和计算能力，这将减少该植入物的电池寿命。这个混合反馈系统将消耗较少的功率，因为计算上的重任可以变得异常稀疏。
[0059]在又一实施例中，多巴胺的浓度和疗效被检测。多巴胺浓度对动作电位的形状具有影响。如图1la和Ilb中所示，在用药的患者中，这些ECAP的振幅显著地减小，尤其是对于较低的刺激电流而言。该装置可以通过测量该ECAP和这些迟发反应的形状(振幅、P1、N1与P2之间的距离、ECAP与LR之间的距离)被用来表征该STN中的多巴胺浓度。在患有帕金森氏病的患者的情况下，这个信息可以被用来评估该失调的状态并且调整左旋多巴施用的水平。
[0060]帕金森氏病的大多数DBS患者需要左旋多巴的持续施用以便管理他们的症状。左旋多巴结合DBS的水平的调整可以是长期的事情并且可以能需要对临床医师的若干次探视和在发现稳定状态之前的多次调整。对左旋多巴施用下的ECAP和这些迟发反应的变化的了解可以被用来为患者确定最佳给药水平。
[0061]图11的测量示出在当前用药的患者中，这些ECAP的振幅显著地减小，尤其是对于较低的刺激电流而言。该增长曲线可以因此被用来评估左旋多巴施用的效果。这个信息可以被用来适配左旋多巴的剂量并且监控该疾病的疗程。
[0062]这些迟发反应在用药或不用药的情况下不显示振幅的任何变化。然而，这些迟发反应的等待时间从一个情况到另一个情况显著偏移。这个信息可以被单独或结合ECAP数据使用以评估该疾病的疗程和左旋多巴施用的效果。图12示出患者服用和不服用药物的针对不同刺激电流的迟发反应。一旦治疗变得治疗有效并且因此不危害所呈现的以上反馈系统，这些迟发反应偏移到同一位置。
[0063]在DBS受者中获得该迟发反应的进一步数据。图13示出从利用vim(丘脑的腹中间核)DBS治疗特发性震颤的具有克兰费尔特综合征的患者所获得的数据。在外科手术之前并且在实验的整个长度过程中，患者不用药。电极1-4在左侧上并且电极5-8在右侧上。图13示出响应于变化刺激测量的神经反应。响应于丘脑的这种刺激范围未观察到迟发反应，从而指示如前文中所讨论的关于STN获得的这些结果不是假象而且是那个结构的具体特性，从而确认当存在于一个脑结构中时，该迟发反应向监视器呈现功能相关的标记。
[0064]图14-16示出从利用STNDBS治疗的一位帕金森氏病患者获得的数据，该患者类似于图3-7中反映的患者。图14涉及从位于左半球的健康组织内的E3和E4获得的数据。图14a中所示的这些迟发反应展示具有增加刺激电流的增加等待时间(图14b)和具有增加刺激电流的非线性振幅增长(图14c)。
[0065]然而，相反地，该患者(图14-16的受试者)具有在右半球STN的成像中可见的“孔”或萎缩，接近最后腹部电极，即，最深的电极，在此指示为E5。如图15中所示，靠近那些孔的刺激不具有效果，这在没有由E7和E8测量的这些迟发反应的偏移的情况下反映，如图15中所示。具体地说，图15a中示出的这些迟发反应不展示具有增加刺激电流的增加等待时间(图15b)，这再次指示该迟发反应的等待时间的变化反映来自皮层和其他皮质下结构的一个神经系统反应并且不仅仅是局部静电效应等，并且因此可以被认为是“控制”。如图16中所示，当在E8上刺激并且在E5和E6上测量时，这进一步被示出。图16a中记录的这些迟发反应的等待时间的偏移比在图14的左半球中见到的更逐步，这可以暗示所观察到的萎缩妨碍了正常的迟发反应机制。图16b指示当在ES上刺激时更迟反应等待时间与电流的关系，相比于图14b示出更缓慢的增长。此外，E6(更接近该刺激部位)上的迟发反应比E5(更远离该刺激部位)上的迟发反应发生得更迟，这是图14中的情况的反转。
[0066]图17a示出在与图14-16相同的患者的健康组织中记录的迟发反应，针对恒定刺激但是变化频率而言。图17b示出在大约5.5ms处产生的迟发反应峰值的等待时间随着增加的刺激频率的发展。如图17b中所见，这个特定峰值的等待时间的偏移在大约130Hz处发生。应注意的是在约160Hz以上，测量相位的长度太短并且下一个脉冲在该迟发反应可以发生前发生。
[0067]图17a还示出存在比诸如在图4中在130Hz处观察到的该两个反应更多的迟发反应。图17a不仅在大约5.5-6ms而且也在大约8ms、1ms和13ms揭示迟发反应，尽管后3个反应的振幅是小约5倍或更少，因此更有用的标记呈现为在大约6ms处观察到的该迟发反应。
[0068]不同患者的迟发反应的发展的比较因此揭示迟发反应中随着改变刺激的变化可用来寻找，该反应可以是例如更早的反应或更晚的反应。
[0069]图18示出关于接收STNDBS的又一帕金森氏患者获得的迟发反应测量值。再次，标记的更改在该迟发反应中随着增加的刺激振幅而发生，然而，在这种情况下，所观察到的变化是该迟发反应的等待时间减少，与图4、14b和16b中所观察到的增加的等待时间相反。然而，再次，该变化发生的该点(2mA刺激)对应于该治疗对患者变得有效的该点，再次示出该迟发反应的变化是有用生物标记。该变化可以通过监控该迟发反应的等待时间、该更晚反应的振幅或该迟发反应的形态学，诸如在图18中观察到的该迟发反应中的一个附加峰值的出现或该迟发反应中的一个峰值从该测量窗口的消失来寻找。
[0070]存在由DBS可治疗的大量其他疾病状态，包括慢性抑郁、幻觉性疼痛、依赖、亨廷顿氏病、图雷特综合征和阿耳茨海默病。对于所有这些失调和对于其他应用，神经调制和药物施用的结合可以证明比单独使用更有效。大多数CNS活性药理物质作用于神经受体或神经递质释放或新陈代谢。这些反过来对神经的可以通过ECAP和/或迟发反应的测量检测的电生理学起作用。以上方法论和技术在所有那些情况中应用并且这些概念可以推广到任何脑中心中的任何类型的神经调制。
[0071]因此，尽管本实施例已经关于响应于底丘脑核的刺激产生的迟发反应的测量描述，但是将理解的是本发明也关于刺激对大脑的其他部分的施加可适用，其中早期神经反应响应于该刺激以线性方式产生，并且其中非线性迟发反应后续地产生，该非线性迟发反应可以独立于该早期反应被监控。
[0072]本领域技术人员应理解，在不偏离广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可以对如具体实施例所示的发明做出众多的变化和/或修改。因此，现有的这些实施例在所有方面都被认为是说明性的而非限制性的。
【主权项】
1.一种监控大脑中由一次刺激引起的神经活动的方法，该方法包括: 将一次刺激施加到该大脑的一个靶结构上;并且 从被植入与该靶结构接触的至少一个电极获得一个神经测量值，该神经测量值被配置用于捕捉在该靶结构中产生的任何迟发反应的测量。2.如权利要求1所述的方法，其中该神经测量值包括在该刺激开始后1.5-4ms范围内开始的一个时间段。3.如权利要求2所述的方法，其中该神经测量值包括在该刺激开始后2-3ms开始的一个时间段。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该神经测量值包括在该刺激开始后5-1 Oms范围内结束的一个时间段。5.如权利要求4所述的方法，其中该神经测量值包括在该刺激开始后5.5-8ms范围内结束的一个时间段。6.如权利要求5所述的方法，其中该神经测量值包括在该刺激开始后6.5-7.5ms范围内结束的一个时间段。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该靶结构是底丘脑核。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中该神经测量值包括被配置用于也捕捉在该迟发反应之前直接由该刺激引起的任何复合动作电位的测量的一个时间段。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，进一步包括将该迟发反应的一个特性与一个健康范围进行比较以诊断一个疾病状态。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，进一步包括监控该迟发反应随时间推移变化的一个特性以诊断一个疾病状态。11.如权利要求9或权利要求10所述的方法，其中该迟发反应的该特性是该迟发反应的存在、振幅、形态学和等待时间中的一个或多个。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中任何迟发反应的测量被用来确定该刺激的治疗效果。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中任何迟发反应的测量被用来确定药物的治疗效果。14.如权利要求9至13中任一项所述的方法，进一步包括基于该诊断排序、请求或管理治疗反应。15.如权利要求14所述的方法，其中该治疗反应是将神经活动调节到一个目标水平或目标轮廓。16.如权利要求13和14所述的方法，其中该迟发反应被用来确定由该用户服用的一种药物的疗效，并且其中该治疗反应用于在药物消失时随时间推移调整刺激模式。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中由该迟发反应确定的治疗效果在手术中用来辅助外科医生以一个理想位置或取向植入一个电极。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，进一步包括监控该迟发反应的多个测量值以评估影响该迟发反应的该或这些测量值的带振荡。19.一种用于监控大脑中由一次刺激引起的神经活动的可植入装置，该装置包括: 一个刺激源，该刺激源用于提供有待从一个或多个刺激电极递送到该大脑的一个靶结构的一次刺激;以及 测量电路，该测量电路用于从与该靶结构接触的一个感测电极获得一个神经测量值，该神经测量值被配置用于捕捉在该靶结构中产生的任何迟发反应的测量。20.—种用于监控大脑中由一次刺激引起的神经活动的非暂时性计算机可读介质，包括指令，这些指令当由一个或多个处理器执行时，致使执行以下项: 将一次刺激施加到该大脑的一个靶结构上;并且 从被植入与该靶结构接触的至少一个电极获得一个神经测量值，该神经测量值被配置用于捕捉在该靶结构中产生的任何迟发反应的测量。
【文档编号】A61B5/0476GK105848575SQ201480070859
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年11月14日
【发明人】约翰·路易斯·帕克, 格里特·爱德华·格梅尔
【申请人】萨鲁达医疗有限公司