水杨酸衍生物作为促脱屑活性剂的用图
【专利摘要】在包含生理上可接受的介质的组合物中的至少一种下式(I)的水杨酸衍生物及其美容上可接受的盐、其溶剂化物和其异构体作为用于促进皮肤脱屑和/或刺激表皮更新的美容剂的美容用途，在式(I)中：L表示直链烃基或支链烃基，其包含1至12个碳原子并且具有或不具有一个或多个烯键式不饱和键，以及X表示选自?OH和?CO2H的基团，所述溶剂化物例如是水合物。
【专利说明】
水杨酸衍生物作为促脱屑活性剂的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及具体的水杨酸衍生物作为用于促进皮肤脱肩和/或刺激表皮更新的试 剂的用途。
【背景技术】
[0002] 脱肩为与以下事实相关的自然现象:构成皮肤上层的表皮不断地再生。
[0003] 表皮由若干层细胞组成，最深层是由未分化细胞组成的基底层。随着时间的推移， 这些细胞将进行分化并且向表皮的表面迀移，从而构成表皮的各个层，直至这些细胞在表 皮表面形成角化细胞。这些角化细胞的堆叠构成角质层，其负责表皮的屏障功能。在正常的 脱肩过程中，大多数表面的角化细胞从表皮表面脱离。在表面的这种损失通过细胞从基底 层向表皮表面的迀移来补偿。存在皮肤的不断更新。
[0004] 已知脱肩过程可受外源性因素(例子:uv辐射、污染等)和/或内源性因素(例子:激 素变化、年龄等）的影响并且可特别导致表皮更新减缓，以及因此皮肤老化和/或角质层增 厚，如形成胼胝。
[0005] 这也可以通过改变皮肤外观来反映，其可以通过例如以下来表示:皮肤干燥、出现 鳞片、黯淡肤色、灰暗肤色和/或黄色肤色的外观、粗糙皮肤外观和/或"干裂"皮肤外观。
[0006] 通常，脱肩剂通过促进去除位于表皮角质层表面的死细胞起作用。
[0007] 在促进脱肩（即去除位于表皮角质层表面的"死"细胞)的这些美容剂中，可以特别 提及羟基酸(AHA)，如乳酸或乙醇酸，或者β-羟基酸(BHA)，如水杨酸。这些活性剂在外部 施用几天之后引起可见的脱肩。
[0008] 不幸的是，一些脱肩化合物可显示出副作用，如皮肤不适，甚至是刺激。
[0009] 关于水杨酸，已特别显示在水杨酸的第5位接枝脂肪链(特别是包含3至11个碳原 子)使得可以增强水杨酸的亲脂性质，并且因此赋予水杨酸对表皮的第一层具有较大亲和 力。申请FR 2 581 542 Α1和ΕΡ 0 378 936 Α2分别公开了此类化合物对于它们的角质分离 效果和/或除粉刺效果以及用于治疗皮肤老化的用途。
[0010] 然而，当将上述活性剂施用至由于外部攻击，如寒冷或风和/或在高浓度下变得脆 弱或敏感的皮肤时，所述活性剂可引起不适，这可对它们的使用具有限制作用。
[0011 ]因此，存在对发现不具有上述副作用的新型促脱肩(prodesquamating)化合物的 需求。
[0012] 具体地，仍需要具有可利用的新型活性剂，与已知的活性剂相比，当在降低的浓度 下使用时，所述活性剂是有效的，并且在施用时或施用之后显示出优良的耐受性且不存在 不适。
[0013] 本发明的特定目的是满足该需求。
【发明内容】
[0014] 因此，根据本发明的一个方面，本发明涉及在包含生理上可接受的介质的组合物 中的至少一种具有下式(I)的水杨酸衍生物及其美容上可接受的盐、其溶剂化物(例如它的 水合物)和其异构体作为用于促进皮肤脱肩和/或刺激表皮更新的美容剂的美容用途：
[0016] 其中：
[0017] L表示直链烃基或支链烃基，其包含1至12个碳原子并且具有一个或多个烯键式不 饱和键或不具有一个或多个稀键式不饱和键(unsaturation)，以及
[0018] X表示选自-OH和-C02H的基团。
[0019] 因此，本发明尤其基于令人惊讶的观察结果:上文所定义的具有式(I)的水杨酸衍 生物在改善皮肤外观和/或纹理方面被证明是特别有用的。有利地并且如下文实施例中所 证明，这些衍生物显示出与优良耐受性相关的脱肩性能、保持了表皮的形态、且在施用时 和/或施用后不会引起不适。
[0020] 因此，本发明涉及至少一种具有式（I)的水杨酸衍生物或其盐和/或其溶剂化物 和/或其异构体之一在组合物中的美容用途，所述组合物旨在抵抗皮肤瑕疵、使皮肤的凹凸 度均一、使肤色均匀、闭合毛孔、通过提供平滑效果去除隆起物、降低表面不平整性和皮肤 微观外貌、改善肤色的光泽度和/或改善美容品的耐磨性和/或促进清洁作用并去除身体表 面或面部表面的死细胞。
[0021] 根据本发明的另一方面，本发明涉及使用包含至少一种具有式（I)的水杨酸衍生 物或其盐和/或其溶剂化物和/或其异构体之一的组合物的美容处理方法，所述组合物旨在 抵抗皮肤瑕疵、使皮肤的凹凸度均一、使肤色均匀、闭合毛孔、通过提供平滑效果去除隆起 物、降低表面不平整性和皮肤微观外貌、改善肤色的光泽度和/或改善美容品的耐磨性。
[0022] 还以用于促进肤色的光泽度和/或降低皮肤和/或粘膜的表面不平整性的美容处 理方法为目标，所述美容处理方法的特征在于，将至少一种具有式(I)的水杨酸衍生物或其 盐和/或其溶剂化物和/或其异构体之一、或包含它/它们的组合物施用至皮肤或粘膜。
[0023] 为了实施这些方法，可以将具有式（I)的水杨酸衍生物或其盐和/或其溶剂化物 和/或其异构体之一、或包含它的组合物施用至皮肤的任何区域，特别是面部、颈部和肩部 或手部，或施用至唇部，以便使皮肤视觉不平整性和/或触觉不平整性柔和，例如以便使疤 痕柔和、使表面平滑和/或去除死皮，特别是去除唇部死皮。
[0024]公认地，一些具有式（I)的衍生物已经描述在现有技术中。然而，在发明人的知识 范围内，所述衍生物从未用于本发明的目的。
[0025]例如，文献（Junia M. Pereira等，Biorganic&Medicinal Chemistry，16(2008)， 8889-8895)公开了具有下式的化合物A用于作为来源于克氏锥虫（Trypanosoma cruzi)的 甘油醛3-磷酸脱氢酶的抑制剂的药用目的。
[0027] 文献WO 2006/042391就其本身而言提供了根据本发明的化合物的用途，但用于紫 外吸收的目的。
[0028] 因此，发明人认识到，具有通式（I)的水杨酸衍生物以及它们的盐和/或溶剂化物 和/或异构体是第一次出于它们的脱肩性能进行描述。
[0029] 根据本发明的另一方面，本发明涉及一些具有式（I)的衍生物本身以及包含它们 的组合物，具体为美容组合物。
[0030] 更具体地，这些新型化合物为具有通式（la)的化合物、化合物C、具有通式（lb)的 化合物、具有通式(Ic)的化合物和/或具有通式(Id)的化合物或它们的盐、溶剂化物或异构 体之一，如下文所详述。本发明还涉及组合物，尤其为美容组合物，其包含在生理上可接受 的介质中的选自如下文定义的具有通式（la)的化合物、化合物C、具有通式（lb)的化合物、 具有通式（Ic)的化合物和/或具有通式（Id)的化合物中或它们的盐、溶剂化物或异构体之 一的至少一种水杨酸衍生物。根据优选的替代形式，此类组合物至少包含如下文定义的化 合物B、或其盐和/或其溶剂化物之一。
【具体实施方式】
[0031] 在阅读下文的描述后，本发明的其它特征和优势将变得更显而易见，所述描述通 过示例的方式给出并且没有暗含的限制。
[0032]在文本的延续中，表述"在……之间"、"范围为从……至……"以及"从……变化 至……"为等同的并且旨在指包括界限，除非另外说明。
[0033]除非另外指出，否则表述"包含一"应被理解为"包含至少一"。
[0034] 根据本发明的水杨酸衍生物
[0035]如上文所提及，本发明基于至少一种具有下式（I)的水杨酸衍生物以及其美容上 可接受的盐和/或其溶剂化物(如水合物)和/或其异构体的美容用途：
[0037]其中：
[0038] -L表示直链烃基或支链烃基，其包含1至12个碳原子并且具有一个或多个烯键式 不饱和键或不具有一个或多个烯键式不饱和键，以及
[0039] -X表示选自-OH和-C02H的基团。
[0040] 根据本发明的一个实施方式，还可以使用天然或可再生来源的水杨酸衍生物。
[0041] "天然来源"的化合物应被理解为意指这样的天然化合物，其已经历一种或多种另 外的化学或工业处理，该化学或工业处理引起可以是导致其他化合物的结构修饰的修饰。 [0042]根据本发明的具有式(I)的水杨酸衍生物的美容上可接受的盐包含常见的所述化 合物的无毒性盐。
[0043]在本发明的含义内，术语"美容上可接受的"和"生理上可接受的"为等同的。
[0044] 美容上可接受的盐旨在表示适合外用施用包含它的组合物的任何盐。
[0045] 美容上可接受的盐优选美容上或皮肤病学上可接受的盐，即没有使人不愉快的气 味或外观并且与外部施用途径完全相容的盐。在本发明情况中，在打算外部施用组合物的 情况下，即通过在所考虑的角质物质表面施用，当其不引起对使用者而言不可接受的刺痛、 紧绷或红肿时，此类化合物特别被认为是生理上可接受的。
[0046]这些盐可以为有机的或无机的。
[0047] 在无机盐中，可以特别提及碱金属盐，如钠盐或钾盐;碱土金属盐，如钙盐、锶盐或 镁盐;或者过渡金属盐，如铜盐、铁盐或锰盐。
[0048] 在有机盐中，可以提及呈阳离子形式的胺，即伯铵、仲铵或叔铵以及季铵。具体地， 可以涉及三乙醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、十六烷基胺、Ν,Ν,Υ ,Υ-四（2-羟丙基）乙二胺或 三(羟甲基)氨基甲烷的阳离子形式。
[0049] 根据本发明的具体形式，盐为L型或D型氨基酸的阳离子形式，例如，赖氨酸、精氨 酸、丙氨酸或色氨酸的阳离子形式，或者具有下式(IV)的季铵：
[0052]-办、1?2和1?3(它们为相同的或不同的）表示包含1至12个碳原子的饱和直链烃基，以 及
[0053] -Υ表示包含2至6个碳原子的饱和直链烃基。
[0054] 根据本发明的式（I)的水杨酸衍生物的可接受的溶剂化物包括常见的溶剂化物， 如因存在溶剂而产生的制备所述化合物的最终阶段期间形成的那些溶剂化物。例如，可以 提及因存在水或直链醇或支链醇，如乙醇或异丙醇而产生的溶剂化物。
[0055] 术语"异构体"在本发明的意义内应被理解为光学异构体和/或几何异构体(烯键 式不饱和键的顺式/反式异构）；它涵盖光学异构体的混合物，具体为外消旋混合物。
[0056]在本发明的上下文中，"烃基"应被理解为意指由碳原子和氢原子组成的脂族基 团。除非另外说明，否则此类基团可以包含1至12个碳原子、可以为直链或支链并且可以具 有或不具有一个或多个烯键式不饱和键。
[0057] 根据本发明的烃基可以为单价的或二价的。当键合至两个其它实体时，烃基被称 为是"二价的"。当键合至仅一个其它实体时，烃基被称为是"单价的"。
[0058] 根据本发明的一个实施方式，可以使用式（I)的水杨酸衍生物或其盐和/或溶剂化 物和/或异构体之一，其中L表示直链烃基或支链烃基，其包含6至10个碳原子并且具有或不 具有一个或多个烯键式不饱和键。
[0059] 优选地，L表示包含6至10个碳原子的饱和直链烃基。具体地，L表示庚烯基或辛烯 基。
[0060]更具体地，当L表示庚烯基时，X可以有利地表示-〇)出基，以便形成下述化合物Β、 或其盐和/或溶剂化物之一：
[0062]更具体地，当L表示辛烯基时，X可以有利地表示-OH基，以便形成下述化合物A、或 其盐和/或溶剂化物之一：
[0064] 因此，式（I)的水杨酸衍生物有利地选自上述化合物A和B以及它们的盐和/或溶剂 化物。
[0065] 当然，根据本发明，对应于式（I)的水杨酸衍生物、或其盐和/或溶剂化物和/或异 构体之一可以被单独使用;或者可以作为与式(I)的其它衍生物、或其盐和/或溶剂化物和/ 或异构体之一的混合物并且按照各种比例使用。
[0066] 如上文指定的，一些式（I)的衍生物为新的。
[0067] 因此，本发明还针对这些化合物本身。
[0068] 因此，根据本发明的一个方面，本发明涉及选自以下的化合物：
[0069] -下式(la)的化合物及其美容上可接受的盐、其溶剂化物(如水合物)和其异构体：
[0071]其中：
[0072] U表示直链或支链烃基，其包含3至12个碳原子并且具有一个或多个烯键式不饱 和键或不具有一个或多个烯键式不饱和键，
[0073] 以及
[0074] -下述化合物C以及其美容上可接受的盐和/或溶剂化物(如水合物）：
[0076]具体地，式（la)的化合物可以有利地为下式B的化合物以及其美容上可接受的盐 和/或其溶剂化物(如水合物）：
[0078]本发明还针对下式（lb)的化合物以及其美容上可接受的盐、其溶剂化物(如水合 物)和其异构体：
[0080] 其中：
[0081] L2表示直链烃基或支链烃基，其包含2至12个碳原子并且具有一个或多个烯键式 不饱和键。
[0082] 本发明的另一内容涉及下式(Ic)的化合物以及其美容上可接受的盐、其溶剂化物 (如水合物)和其异构体：
[0084] 其中η为选自2、3、4、5、7、9、11和12的整数。
[0085] 根据本发明的另一方面，本发明涉及下式（Id)的化合物以及其美容上可接受的 盐、其溶剂化物(如水合物)和其异构体：
[0087]其中：
[0088] L3表示包含3至12个碳原子的饱和支链烃基。
[0089]因此，本发明还涉及组合物，具体为美容组合物，其包含在生理上可接受的介质中 的选自如上文所定义的通式（la)的化合物、化合物C、通式（lb)的化合物、通式（Ic)的化合 物、通式（Id)的化合物中的至少一种水杨酸衍生物，它的盐和/或溶剂化物和/或异构体之 一以及它们的混合物。根据优选的替代形式，此类组合物为美容组合物并且至少包含如上 文所定义的化合物B。
[0090] 根据本发明的水杨酸衍生物的制备
[0091]根据本发明，式（I)的水杨酸衍生物并且尤其为化合物A和化合物B，以及式（la)、 (lb)、（Ic)和（Id)的水杨酸衍生物和化合物C可以根据下述方案中示出的不同方法遵循X表 不-OH基或-CO2H基进彳丁制备。
[0092]这些阶段中的每一个阶段的实施明显地在本领域技术人员的能力内。
[0093]因此，对于Χ = ω2Η的式（I)的化合物，具体为新型化合物（la)和化合物C，可以根 据下述方案1进行制备：
[0095] 方案 1
[0096] 更具体地，式（I)的化合物因此可以由化合物lc(x=l至12)获得。在锂存在的情况 下，3-氟茴香醚la与lc的反应产生化合物2b。用二氧化碳处理2b、酸水解、然后用重氮甲烷 处理使得可以获得化合物3b。将醇3b转化为羧酸可以通过在存在PBr 3的情况下溴化，随后 用氰化钾处理来进行。最后，其中X = C02H的化合物（I)可以通过与二氯甲烷中的BBr3反应， 例如，随后用在质子溶剂，如乙醇中的氢氧化钠处理而获得。
[0097] 对于Χ = 0Η的式（I)的化合物，具体为具有结构（Ib)、（Ic)和(Id)的新型化合物，可 以根据方案2获得。
[0099]方案 2
[0100]具体地，对于X = 0H的式（I)的这些化合物可以由化合物lb (L具有与上文相同的意 义)获得。在锂存在的情况下，3-氟茴香醚la与lb的反应产生化合物2a。用二氧化碳处理2a、 然后酸水解、并用重氮甲烷处理使得可以获得化合物3a。使3a与二氯甲烷中的BBr 3反应，例 如，随后用在质子溶剂，如乙醇中的氢氧化钠处理产生X = 〇H的化合物(I)。
[0101]此外，具有下式的化合物A和化合物B也可以根据从腰果壳中提取的天然起始原料 的另一方法获得：
[0104] 化合物A可以通过使用专利W02011138608(班戈大学，Bangor University)中描述 的方法获得。在该方法中，还原阶段可以用锌或者通过Pd/c的催化氢化作用进行。
[0105] 化合物A的合成也在Bioorg.&Med.Chem· ,2008,8889-8895和J.Braz.Chem.Soc.， 2005,16,1217-1225 中进行描述。
[0106] 关于化合物B的制备，第一阶段由以下组成:根据Pol imeros, 2011,21，156-160中 所述的方法，制备从腰果(Anacardium occidentale)壳(CNSL)中提取的"原"液或"天然"液 体(腰果壳液），其包含60%至80%的漆树酸。
[0107] 在第二阶段，例如根据J.Agric.Food Chem. ,2001,49,2548-2551中描述并且由下 述方案3所示的方法，从"天然" CNSL中分离漆树酸的混合物。
[0109] 方案 3
[0110] 在第三阶段，化合物B可以通过以下步骤从漆树酸的混合物中获得:臭氧分解，随 后通过硼氢化钠的还原处理或者通过Pd/c或NaBH 4的催化氢化作用裂解臭氧化物以及在存 在分子氧的情况下氧化产生的醛。后面的阶段详细描述于下述实施例2中。
[οι"] 根据本发明的美容组合物和用途
[0112] 如上文显现的，根据本发明，式（I)的水杨酸衍生物并且尤其为化合物A和化合物 B，以及式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)和式（Id)的水杨酸衍生物和化合物C以及它们的美容上可接 受的盐、它们的溶剂化物，如它们的水合物，和它们的异构体由于具体地它们的脱肩性能而 被用于本发明的上下文中。
[0113] 为此目的，它们被有利地配制在尤其具有美容用途的组合物中。
[0114] 根据本发明，在组合物或用途中考虑的具有式（Ia)、（Ib)、（IC)和（Id)的式（I)的 水杨酸衍生物、并且特别是化合物A、B和/或C的量取决于期望的美容效果并且因此可以在 很大程度上变化。
[0115] 本领域技术人员可以基于他的常识容易地确定适当的量。
[0116] 通过说明，相对于组合物的总重量，对应于式（I)、式（la)、式（Ib)、式（Ic)或式 (Id)的一种或多种水杨酸衍生物，或化合物C，或它们的盐和/或异构体和/或溶剂化物之一 可以范围为0.01重量％至20重量％，更好的是0.01重量％至10重量％并且特别是0.1重 量％至5重量％的衍生物的含量用在组合物中。
[0117] 通常，相对于组合物的总重量，式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)或式（Id)的水杨酸 衍生物，或化合物C，或它的盐和/或异构体和/或溶剂化物之一可以范围为0.01重量％至20 重量％，更好的是〇. 〇 1重量％至1 〇重量％并且优选〇. 1重量％至5重量％的活性物质的浓度 以外用模式使用。
[0118] 将根据本发明的水杨酸衍生物或这些水杨酸衍生物配制在包含生理上可接受的 介质，即与所有角质物质并且特别是皮肤相容的介质的组合物中。
[0119] 因此，根据本发明的组合物可以包含水相。它可以为水性介质或水性/醇介质，所 述醇介质由具有一种或多种有机溶剂，如&-C8醇，具体为乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇;多 元醇，如甘油、丙二醇或丁二醇和多元醇醚的混合物形成或者不是由上述的混合物形成。
[0120] 根据本发明的组合物也可以为无水的。
[0121] 根据本发明的组合物也可以为乳状液。然后，相对于组合物的总重量，脂肪相的比 例可以从5重量％至80重量％变化，并且优选5重量％至50重量％。
[0122] 除了油类之外，该脂肪相也可以包含在考虑中的应用领域中通常使用的树胶或蜡 状物。
[0123] 可以提及可用于本发明的油类或蜡状物，包括矿物油(液态石蜡）、植物油(乳木果 的液体部分、向日葵油、杏仁油、米糠油等）、动物油（全氢鲨烯）、合成油（鸭子尾脂腺油 (purcellin oil))、硅酮油或蜡状物(环甲基硅酮、二甲聚硅氧烷）、氟化油类(全氟聚醚）、 蜂蜡、巴西棕榈蜡、固体石蜡、乳木果或氢化荷荷芭油。可以将脂肪醇(鲸蜡醇、硬脂醇等)和 脂肪酸(硬脂酸等)添加至这些油中。
[0124] 因此，根据本发明的所考虑的组合物可以美容中通常使用的任何制剂形式提供。 因此，它们可以以水性形式、水性溶液/醇溶液或油性溶液的形式、洗液或精华素型的分散 液形式、无水或油性凝胶形式、具有乳型(通过脂肪相在水相(0/W)中的分散或相反(W/0)的 分散获得的）的液体或半液体稠度的乳状液形式，具有霜型或凝胶型的温和半固体或固体 稠度的悬浮液或乳状液形式、或者离子和/或非离子类型的微囊形式、微粒形式或小泡分散 液形式。根据常用方法制备这些组合物。
[0125] 优选地，根据本发明的组合物为水性组合物。
[0126] 根据本发明的组合物可以另外地包含美容领域中标准的佐剂，如亲水性胶凝剂或 亲脂性胶凝剂、增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填充剂、遮蔽剂、色素、吸味剂、pH 试剂和着色剂。
[0127] 可以特别提及作为亲水性胶凝剂的羧基乙烯基聚合物(卡波姆）、丙烯酸共聚物， 如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、粘土和天然树胶并且可以提及作为 亲脂性胶凝剂的改性粘土，如膨润土、脂肪酸的金属盐、疏水性二氧化硅和聚乙烯类。
[0128] 这些各种佐剂的量为所考虑的领域中常规使用的那些量，例如组合物的总重量的 0.01%至 20%。
[0129] 取决于这些佐剂的性质，它们可以被引入脂肪相或引入水相。在任何情况下，应选 择这些佐剂以及它们的比例以便不损害根据本发明的水杨酸衍生物的期望性能。
[0130] 根据本发明的组合物可以有利地构成针对面部、手部或身体的具体保护霜、治疗 霜或护理霜，或者用于护理皮肤和粘膜或用于清洗皮肤的保护或护理身体乳或洗液、凝胶 或泡沫，或者面膜或贴片。
[0131] 它们也可以由构成肥皂或清洁皂的固体制剂组成。
[0132] 根据本发明可以使用的组合物也可以以包含加压推进剂的气溶胶组合物的形式 包装。
[0133] 因此，根据本发明的组合物可以有利地为旨在清洁面部皮肤或身体皮肤的组合 物，其中清洁剂的作用通过促进从清洗过的表面去除死细胞而增强。
[0134] 因此，根据本发明的式（I)、式（la)、式（Ib)、式（Ic)或式（Id)的水杨酸衍生物，或 化合物C，或它的盐和/或异构体和/或溶剂化物之一在用于改善皮肤和/或粘膜，特别是唇 部的表面状况的护理组合物中特别有利。根据本发明，包含式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic) 或式（Id)的至少一种水杨酸衍生物或化合物C或它的盐和/或异构体和/或溶剂化物之一的 组合物也在去除皮肤和/或唇部表面存在的粗糙皮和/或死皮中特别有效。
[0135] 根据本发明的组合物可以尤其为适合洗涤皮肤粗糙皮的剥脱组合物。它们也可以 为脱皮组合物，所述脱皮化合物使去除较厚角质层，如可以成为胼胝。
[0136] 因此，根据本发明的包含式(I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)或式（Id)的至少一种水杨 酸衍生物或化合物C或它的盐和/或异构体和/或溶剂化物之一的组合物更具体地专门施用 于面部、颈部、粘膜或身体的任何其它皮肤区域。
[0137] 施用时间将随所考虑的制剂的性质、根据本发明的水杨酸衍生物在组合物中的浓 度和期望效果发生变化。
[0138] 作为说明，组合物可以与皮肤保持接触lmin至12h;总之，在该接触时间结束时，所 述组合物可以被去除或者可以不被去除。施用可以为每天地或每天两次，或每周进行，并且 可以被重复1周至6个月的时段，该时段可以被延长或更新而无困难。
[0139] 下述实施例中更详细地示出了本发明。这些实施例不能以任何方式限制本发明的 范围。
[0140] 实施例
[0141] 实施例1:化合物A的合成:
[0142]
[0143] 将根据J.Agric.Food Chem. ,2001,49,2548-2551中所述的方法制备的2g漆树酸 混合物在-78°C下于50ml乙酸乙酯中臭氧化反应(ozonolysed)2小时。通过薄层色谱法监测 反应直至漆树酸已经消失。在溶剂蒸发之后，将获得的混合物在存在5%钯/碳(0.24g)的情 况下于50ml乙醇中氢化4小时。通过硅藻土滤去催化剂并且将滤液减压蒸发。通过硅胶色谱 法(体积比为20/1至5/1的石油醚/乙酸乙酯)纯化使得可以获得中间体醛1(0.7g)。随后，在 环境温度下通过使用含1.5当量（100mg)硼氢化钠的100ml甲醇将该中间体还原2小时，以便 在用0.1M盐酸溶液进行洗涤操作、用2*100ml乙酸乙酯萃取以及在减压蒸发溶剂之后产生 0.42g呈白色固体形式的化合物A。
[0144] NMR光谱和元素分析确认预期化合物的结构。
[0145] 实施例2:化合物B的合成:
[0146]
[0147] 将根据J.Agric.Food Chem. ,2001,49,2548-2551中所述的方法制备的2g漆树酸 混合物在-78 °C下于50ml乙酸乙酯中臭氧化反应2小时。通过薄层色谱法监测反应直至漆树 酸已经消失。在溶剂蒸发之后，将获得的混合物在存在5%钯/碳(0.24g)的情况下于50ml乙 醇中氢化4小时。通过硅藻土滤去催化剂并且将滤液在空气中搅拌72小时。然后，将培养基 减压蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱法(体积比为20/1至5/1的石油醚/乙酸乙酯)纯化以 便产生〇. 42g呈白色固体形式的化合物B。
[0148] NMR光谱和元素分析确认预期化合物的结构。
[0149] 实施例3:化合物A和化合物B的脱肩活性的评估
[0150] 本研究的目标为通过观察角质层的凝聚性检测单纯溶液中活性剂的脱肩潜能。 [0151]评估存活条件下在乙醇中保持5重量％的离体皮肤的角质分离效果。在来源于减 腹或缩胸整形手术(6名供体)的活性人皮肤上进行研究。
[0152] 方案包括将测试溶液施用至在存活条件下保持的皮肤样品。测试的样品以15μ1/ lcm2样品的比例施用并且不冲洗掉所述测试的样品。在DO时以及然后在24小时后(在D1时） 进行两次施用。在第一次施用之后48小时(在D2时)分析角质层的形态，对角质层进行活检。
[0153] 施用的溶液如下：
[0154] -实施例1的化合物A，5重量％于乙醇中，和
[0155] -实施例2的化合物B，5重量％于乙醇中。
[0156] 作为比较，未将溶液施用至一些被称为对照的样品。
[0157] 在用hemalaun-伊红染色之后在皮肤切片上进行角质层的组织学分析（放大率： 400)。角质层凝聚性的降低以评分的形式表达：
[0158] -评分0:没有改变
[0159] -评分1:轻微降低
[0160] -评分2:适度降低
[0161] -评分3:大的降低
[0162] -评分4:具有剥落的非常大的降低
[0163] 获得的结果显示在下表总。将6个样品用于各个测试(对照、化合物A和化合物B)。 进行配对学生检验(P〈〇.05)以便评估相对于对照的差异显著性。
[0165] *p:相对于未处理皮肤对照的显著性差异(配对学生检验，p〈0.05)
[0166] 因此，5%的化合物A和5%的化合物B确实会引起角质层凝聚性的降低。该降低相 对于对照皮肤在统计学上是显著的且在该浓度下示出脱肩效果。
[0167] 为了证实化合物A和化合物B的脱肩性能并且评估皮肤对这些处理的耐受性，根据 上文所述的方案，将对照皮肤的形态另外地与用在乙醇中以5重量％的含量存在的A和B处 理的皮肤样品的形态进行比较。
[0168] 研究角质层的外观以便评估A和B的脱肩性能并且观察表皮的形态以便确定皮肤 相对于这些化合物的耐受性。
[0169] 观察到了角质层凝聚性的降低以及表皮形态的保持，这清晰地示出了化合物A和 化合物B的脱肩性能以及皮肤的优良耐受性。
[0170] 实施例4:组合物实例
[0171 ]制备了用于外部施用至面部的三种组合物。
[0178] 根据期望效果，可以将这些组合物每天施用至面部或以每周一次的频率施用至面 部。
【主权项】
1. 在包含生理上可接受的介质的组合物中的至少一种下式（I)的水杨酸衍生物及其美 容上可接受的盐、其溶剂化物和其异构体作为用于促进皮肤脱屑和/或刺激表皮更新的美 容剂的美容用途，在所述式(I)中： L表示直链控基或支链控基，所述直链控基或支链控基包含1至12个碳原子并且具有或 不具有一个或多个締键式不饱和键，W及 X表示选自-OH和-C0抽的基团，所述溶剂化物例如是水合物。2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物旨在改善皮肤外观和/或纹理。3. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述组合物旨在抵抗皮肤瑕疵、使皮肤的 凹凸度均一、使肤色均匀、闭合毛孔、通过提供平滑效果去除隆起物、降低表面不平整性和 皮肤微观外貌、改善肤色的光泽度或改善化妆品的耐磨性和/或促进清洁作用W及去除身 体表面或面部表面的死细胞。4. 如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述水杨酸衍生物为天然来源 或可再生来源。5. 如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，L表示直链控基或支链控基，所 述直链控基或支链控基包含6至10个碳原子并且具有或不具有一个或多个締键式不饱和 键。6. 如权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于，L表示包含6至10个碳原子的饱 和直链控基，有利地为庚締基或辛締基。7. 如权利要求1至6中任一项所述的用途，其特征在于，所述水杨酸衍生物选自W下化 合物A和化合物B、它们的盐和/或溶剂化物：8. -种选自W下的化合物： -下式（la)的化合物W及其美容上可接受的盐、其溶剂化物和其异构体，该溶剂化物例 如是水合物：其中： b表示直链控基或支链控基，其包含3至12个碳原子并且具有或不具有一个或多个締键 式不饱和键， w及 -下述化合物CW及其美容上可接受的盐、溶剂化物和异构体，该溶剂化物例如是水合 物：9. 根据前一项权利要求所述的化合物，所述化合物为下式B的化合物W及其美容上可 接受的盐和/或其溶剂化物：所述溶剂化物例如是水合物。10. -种下式(化)的化合物W及其美容上可接受的盐、其溶剂化物和其异构体：在式(lb)中： L2表示直链控基或支链控基，所述直链控基或支链控基包含2至12个碳原子并且具有一 个或多个締键式不饱和键，所述溶剂化物例如是水合物。11. 一种下式(Ic)的化合物W及其美容上可接受的盐、其溶剂化物和其异构体：其中η为选自2、3、4、5、7、9、11和12的整数，所述溶剂化物例如是水合物。12. -种下式(Id)的化合物W及其美容上可接受的盐、其溶剂化物和其异构体：其中： L3表示包含3至12个碳原子的饱和支链控基，所述溶剂化物例如是水合物。13. -种组合物，尤其为美容组合物，所述组合物包含在生理上可接受的介质中的至少 一种权利要求8至12中任一项所限定的水杨酸衍生物或它们的混合物中的一种。14. 如前一项权利要求的组合物，所述组合物至少包含如权利要求9限定的所述化合物 B。15. -种用于促进脱屑和/或刺激表皮更新的美容处理方法，其特征在于，所述方法包 括向皮肤施用至少一种权利要求1至7中任一项所限定的式（I)的水杨酸衍生物、或其盐和/ 或溶剂化物和/或异构体中的一种、或包含它/它们的组合物。16. -种用于促进肤色的光泽度和/或降低皮肤和/或粘膜的表面不平整性的美容处理 方法，其特征在于，将至少一种权利要求1至7中任一项所限定的式（I)的水杨酸衍生物、或 其盐和/或溶剂化物和/或异构体中的一种、或包含它/它们的组合物施用至所述皮肤或粘 膜。
【文档编号】A61K8/368GK105848630SQ201480070767
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年12月11日
【发明人】莫德·布罗萨特, 罗曼·加尔肯
【申请人】欧莱雅