包含聚己内酯聚合物的局部用凝胶组合物以及用于增强有益剂的局部施用的方法

包含聚己内酯聚合物的局部用凝胶组合物以及用于增强有益剂的局部施用的方法
【专利摘要】本发明公开了一种组合物，所述组合物包含：有益剂；包括聚己内酯聚合物在内的至少一种聚合物；至少一种低级醇；和至少一种共溶剂；以及用于增强有益剂的局部递送的方法。
【专利说明】包含聚己内酯聚合物的局部用凝胶组合物以及用于増强有益 剂的局部施用的方法
[0001] 本发明涉及用于增强有益剂的局部施用的组合物和方法。该组合物可为包含有益 剂、包括聚己内酯聚合物在内的至少一种聚合物、至少一种低级醇和至少一种共溶剂的凝 胶。所述组合物可用于局部施用的个人护理应用。
【背景技术】
[0002] 用于递送有益剂的液体组合物是熟知的。典型的制剂包括溶液、乳液、悬浮液和凝 胶。粘度可根据预期应用区域、预期用途(免洗型或洗去型)或消费者偏好而改变。液体通常 易于分配和铺展。一直需要改善的液体组合物。
[0003] 还需要改善有益剂的皮肤渗透的组合物。美国专利6，419，913提出了增强皮肤渗 透的胶束组合物。这些组合物虽然有效，但可能难以制造并且产品成本相对较高。
[0004] 聚己内酯（PCL)为用于医疗植入物的可植入式/可注射式药物递送体系的聚合物 (M.A.Woodruff&D.W.Hutmacher,The return of a forgotten polymer- Polycaprolactone in the 21st century progress in Polymer Science, Vo1.35(10), 2010，pages 1217-1256)，或者出于缓释目的作为载体以包封或固定药物（Η. I. Chang， et.al,Delivery of the antibiotic gentamicin sulphate from precipitation cast matrices of polycaprolactone ,J. Controlled Release，Vo1.110,2:10,2006, pages 414-421).
[0005] 然而，PCL还未被示为局部用组合物中的经皮渗透增强组分以增强局部施用的药 物以渗透到完整皮肤内。
[0006]
【申请人】现在已经发现新型组合物以及增强有益剂的局部施用的方法。该组合物包 括包含有益剂、包括聚己内酯聚合物在内的至少一种聚合物、至少一种低级醇、至少一种共 溶剂和水的凝胶。所述组合物可用于美容产品、皮肤护理产品、伤口护理产品、皮肤病产品 和其他个人护理产品，以及其他应用和行业。

【发明内容】

[0007] 本发明提供了包含至少一种聚己内酯聚合物、至少一种低级醇和至少一种共溶剂 的局部用组合物。本发明还提供了包含上述组合物的个人护理组合物以及用于增强有益剂 的局部施用的方法。
【具体实施方式】
[0008] 如本文所用，除非另外指明，否则所有百分比均按基于所提及组合物的总重量的 重量计。
[0009] 本文提及的所有专利和已公布的专利申请的公开内容均全文以引用方式并入。
[0010] 如本文所用，"有益剂"是对组织(例如能够对人体施加生物效应的物质)具有美容 或治疗效果的化合物(例如合成化合物或从天然来源分离的化合物），例如治疗药物或美容 剂。有益剂的示例包括小分子、肽、蛋白质、核酸物质和营养物质(例如矿物质和提取物）。有 益剂的用量将取决于有益剂和/或最终产品的预期用途。有益剂可为液体、固体或半固体。 [0011]如本文所用，"药学上可接受的"、"美容上可接受的"、"皮肤病学上可接受的"意指 适合与组织(例如，皮肤、毛发、粘膜、上皮等)接触使用，而没有不适当的毒性、不相容性、不 稳定性、刺激性或变应性应答。
[0012] 如本文所用，"安全有效量"是指以期望含量足以提供期望的益处，但是足够低以 避免严重的不良副作用的量。该成分或组成的安全有效量将根据正在治疗的部位、最终使 用者的年龄、治疗的疗程和性质、所用的特定成分或组成、所用的特定载体等因素而改变。
[0013] 如本文所用，术语"治疗"意指症状的减轻或消除，疾病或病况的治愈、预防或抑 制，或组织生长/愈合或美容学病症的改善，诸如减少皮肤皱纹/细纹、眼袋、脂肪团块、皮肤 印记/色素沉着过度或肤色不均的出现。
[0014] 为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语"约"修饰。应当理 解，无论是否明确地使用了术语"约"，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且 还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定 值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
[0015] 为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应 当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的 整个范围或者它们之间的任何量或范围。
[0016] 用于制备本发明的组合物的聚合物包括聚己内酯聚合物。聚己内酯聚合物可选自 由以下项组成的组:羟基聚己内酯、聚己内酯二醇(α，ω-二羟基聚（ ε-己内酯））、聚己内酯 三醇、α，ω -二羟基低聚（ε-己内酯）、α-羧基，ω -羟基聚（ε-己内酯）、α，ω -二羧基聚（ε-己 内酯）以及它们的混合物。
[0017]聚己内酯[聚（ε-己内酯）]可利用乙醇（例如十二烷醇)通过内酯单体ε-己内酯的 开环聚合进行制备，作为引发剂和催化剂(诸如辛酸亚锡）。所得的聚合物包含在一个端部 处的烷基官能团和在另一个端部处的醇官能团。然而，如果引发剂被选为二醇，所形成的聚 合物的两端将均为羟基封端的。通过开环聚合反应利用一醇或二醇作为引发剂而制成的聚 己内酯在分子结构方面将为直链的。
[0018] 在聚合期间存在的引发剂的相对摩尔量控制所形成的聚合物的分子量。引发剂的 相对量越高，所形成的聚合物的分子量越低。
[0019] 可能的是，在链末端不含羟基的前提下产生聚己内酯。这可通过利用例如琥珀酸 酐来导致羧基端基取代羟基端基作为合成树脂的一部分以将链末端封端来实现。
[0020] α，ω-二羧基聚（ε-己内酯)可通过将二醇(诸如二甘醇）用作聚合引发剂，之后与 环酐（诸如二甘醇酐或琥珀酸酐)进行反应而制成;这种聚合物的另选的路线是将羟基酸 (例如乙醇酸)用作聚合引发剂，之后与环酐(诸如二甘醇酐或琥珀酸酐)进行反应二制成。
[0021] 另外，聚己内酯聚合物可为羟基化聚己内酯聚合物。聚合物可具有1至3个羟基取 代基。聚合物可为羟基聚己内酯、聚己内酯二醇、聚己内酯三醇以及它们的混合物。聚己内 酯三醇可通过利用三醇引发剂(诸如甘油或三羟甲基丙烷(ΤΜΡ))制成；聚己内酯三醇不具 有直链结构而为支链的聚合物。
[0022]本发明的组合物优选地包含聚己内酯二醇聚合物。聚己内酯二醇聚合物分子量可 在约500道尔顿至约50,000道尔顿范围内，例如从约1，000道尔顿至约5,000道尔顿范围内， 或者从约1，200道尔顿至约2，500道尔顿范围内，或者从约1，250道尔顿至约2，000道尔顿范 围内。基于组合物的总重量按重量计，聚合物的量足以形成凝胶并且可在约0.05%至约 20 %的范围内，或者从0.1 %至约20 %范围内，或者从约0.5 %至约10 %范围内，或者从约 1 %至约10 %范围内，或者从约1 %至约5 %范围内。用于测定分子量的方法在本领域中是已 知的。
[0023] 本发明的局部用组合物还包含至少一种低级醇。合适的醇包括乙醇、正丙醇、异丙 醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、苯甲醇、辛基癸醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它们的混合物。基于 组合物的总重量按重量计，醇的量可在约2%至约90%的范围内，或者从约5%至约80%范 围内，或者从约5%至约40%范围内，或者从约10%至约30%范围内，或者从约15%至约 25%范围内。
[0024]根据本发明的组合物还包含共溶剂。合适的共溶剂包括一种或多种多元醇。此类 多元醇包括但不限于丙三醇(甘油）、聚甘油、二醇、聚二醇以及它们的混合物。
[0025] 聚甘油的示例包括但不限于双甘油（二聚丙三醇）、三甘油(三聚丙三醇或三聚甘 油）、四甘油（四聚丙三醇或四聚甘油）、其他聚甘油(η聚甘油，其中n>4)以及它们的混合物。 [0026] 二醇的示例包括但不限于丙二醇、乙二醇、丁二醇及其异构体(例如，1，2_ 丁二醇、 1，3_ 丁二醇、1，4_ 丁二醇和2，3_ 丁二醇）、戊二醇、己二醇及其异构体、丙二醇、二丙二醇、乙 氧基二甘醇、甲基丙二醇、异戊二醇以及它们的混合物。
[0027] 聚二醇的示例包括但不限于各种分子量（即，分子量在300g/mol至10,000,000g/ mo 1 的范围内）的聚乙二醇（例如，PEG-200、PEG-400、PEG-1000、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000) 、各种分子量的聚丙二醇 (PPG) 以及它们的混合物。
[0028]基于组合物的总重量按重量计，共溶剂的量可在从约1%至约50%范围内，或者从 约5%至约50%范围内，或者从约10%至约40%范围内，或者从约10%至约20%范围内。 [0029]本发明的组合物还可包含水。水的量的范围可为基于组合物总重量计的约20重 量％至约80重量％、或约30重量％至约60重量％、或约40重量％至约50重量％。
[0030] 在一个实施方案中，该组合物还可包含至少一种亲水性聚合物，例如，天然或合成 的亲水性聚合物。这种亲水性聚合物在凝胶中可为可溶的或者局部可溶的。合适的亲水性 聚合物包括但不限于乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物（例如，PVP或PVP/PVA共聚物）、乙 烯醇的均聚物或共聚物(例如，聚乙烯醇或PVA)、聚丙烯酰胺、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的均 聚物或共聚物以及它们的盐和酯（例如，CARB0P0/CARB0MER 934、940、941、980、1342和1382 以及ULTREZ 10和21)、纤维素聚合物(例如，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、 羧乙基纤维素）、聚氨酯、淀粉及其衍生物以及合成和天然树胶（例如，阿拉伯树胶或黄原 胶）。优选的亲水性聚合物为丙烯酸酯聚合物和共聚物，特别是经无水中和剂中和的聚丙烯 酉支醋。
[0031] 如果使用，亲水性聚合物的量通常为按组合物重量计的至多约10%，或者等于或 小于约5%，或者等于或小于约3%，或者等于或小于约2%。
[0032] -般来讲，局部用组合物可含有可溶于或可分散于凝胶或其组分中的任何另外的 成分(例如，有益剂或制剂赋形剂）。可使用药学上或美容上可接受的有益剂或赋形剂诸如 植物或矿物质的提取物、天然或合成的小分子量化合物或聚合物、用于酸度调节的酸或碱 (特别是弱酸或弱碱）、缓冲剂、螯合剂、抗氧化剂、增稠剂或胶凝剂。
[0033]局部用组合物在应用中具有很多用途，并且可用于很多供人类和动物使用的消费 及医疗产品中，所述消费及医疗产品诸如为局部用组合物(诸如用于施用到皮肤或粘膜的 霜膏、乳液、凝胶、洗发剂、清洁剂、粉扑、绷带和应用于皮肤或粘膜的面膜）、服装(诸如，内 衣、内裤、胸罩、衬衫、裤子、连裤袜、袜子、帽子、面部口罩、手套以及连指手套）、亚麻制品 (诸如毛巾、枕套或开口式枕套以及床单）、产品消毒以用于家居和临床设定、植入物消毒、 和装置(诸如牙刷、牙线、牙周手术植入物或插入物、牙齿矫正器、接头覆盖件/支撑件、颊补 片、眼用插入物或植入物(诸如接触镜片、鼻部植入物或插入物以及接触镜片清洁产品）、伤 口辅料、尿布、卫生巾、湿巾、卫生棉条、直肠和阴道栓剂，并且可用于医疗装置上的涂层或 嵌入表面以及在需要抗菌剂或其它有益效果的情况下的其它表面中）。
[0034]局部用组合物可为任何适合应用于动物或人类皮肤的形式。该形式可包括凝胶 剂、溶液剂、洗剂、软膏剂、摩丝、泡沫剂、喷剂、气溶胶、洗发剂、霜剂、膏剂或本领域已知的 其他局部用组合物形式。
[0035] 当施用于皮肤时，局部用组合物被配制成易于被吸收进皮肤，并且只需最少量的 摩擦。该组合物提供易于施用的局部用组合物，其可用于将多种有益剂递送到皮肤。
[0036] 局部用组合物可结合到纤维、非织造物、凝胶、粘合剂、膜、聚合物以及其它基材 上。在一个实施方案中，该组合物与组织界面接触。将该组合物施用在基底上的方法包括喷 涂、共挤出和粘合剂喷涂。
[0037]局部用组合物可包含宽泛范围的有益剂以用于下文节段中所述的各种应用。
[0038] 组合物可(经由颊、鼻、直肠或阴道的途径)被局部地、局限性地施用至需要治疗病 症或疾病的受检者(例如人类），或者以其它方式提供治疗效果。这样的治疗效果包括但不 限于:抗微生物作用(例如抗细菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫的作用）；抗炎作用，包括表面 或深层组织中的作用（例如减轻或消除软组织浮肿或发红）；消除或减轻疼痛、疥疮或其他 不适感;促进硬组织再生或愈合(例如，提高指和/或趾甲的生长速率或促进由于脱发造成 的掉发的再生)或增加软组织体积(例如增加皮肤或嘴唇中的胶原或弹性蛋白）；促进脂肪 细胞新陈代谢或改善身体外观(例如影响身体外形或形状，以及减少脂肪团）；和促进血液 或淋巴循环。
[0039] 在一个实施方案中，组合物还包含安全有效量的有益剂，例如按组合物的重量计， 从约0.001 %至约20%，或从约0.01 %至约10%，或从约1 %至约5%的有益剂。
[0040] 在一个实施方案中，本发明提供包含下述组合物的局部用组合物，所述组合物适 于施用至哺乳动物的皮肤，例如人类皮肤。在一个实施方案中，这种局部用组合物包含安全 有效量的（i)该组合物和(ii)美容上或药学上可接受的载体。
[0041] 该局部用组合物可制成多种产品，该产品包括但不限于免洗产品（例如洗剂、霜 剂、凝胶剂、棒剂、喷剂和软膏剂）、皮肤清洁产品（例如液体洗剂、固体条剂和抹布）、护发产 品（例如洗发剂、调理剂、喷雾和摩丝）、剃须膏、成膜产品（例如面膜）、化妆品（例如粉底、目艮 线和眼影）、除臭剂和止汗剂组合物等。这些产品类型可包含多种美容上或药学上可接受的 载体形式中的任一种，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液(例如微米乳液和纳米乳液）、凝胶 和固体载体形式。其他产品形式可由本领域普通技术人员配制。
[0042] 在一个实施方案中，该局部用组合物用于治疗皮肤病症。此类皮肤状况的示例包 括但不限于痤疮(例如，黑头和白头）、红斑痤疮、结节囊肿性和皮肤的其它微生物感染;皮 肤老化的可见迹象(例如，皱纹、松垂、灰黄和老年斑）；皮肤松弛或松懈、毛囊炎和须部假性 毛囊炎；油脂过多（例如去油或油性/发亮皮肤外观抑制或控制）；色素沉着(例如减轻色素 沉着过度，诸如雀斑、黄褐斑、光化性老年斑、老年斑、炎症后过度黑素沉着、Becker痣和面 部黑色素沉着或增加淡色皮肤色素沉着）；毛发生长过多（例如腿部皮肤)或毛发生长不足 (例如头皮上）；皮炎(例如遗传性过敏性、接触性或溢脂性皮炎）、眼睛下部的黑眼圈、妊娠 纹、脂肪团块、过度出汗(例如多汗)和/或牛皮癣。
[0043] (a)局部用抗痤疮/抗红斑痤疮组合物
[0044] 在一个实施方案中，局部用组合物还包含抗痤疮和/或抗红斑痤疮活性剂。抗痤疮 和抗红斑痤疮剂的示例包括但不限于:类视色素诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕 林、他佐罗汀、壬二酸和视黄醇;水杨酸；间苯二酚;磺乙酰胺;脲;抗生素诸如四环素、克林 霉素、甲硝唑和红霉素;抗炎剂诸如皮质类固醇(例如，氢化可的松）、布洛芬、萘普生和酮洛 芬；以及咪唑类诸如酮康唑和新康唑；以及它们的盐和前药。抗痤疮活性剂的其他示例包括 精油、α-红没药醇、甘草酸二钾盐、樟脑、β-葡聚糖、尿囊素、龙牙草、例如大豆异黄酮等黄 酮、沙巴棕、例如乙二胺四乙酸等螯合剂、例如银和铜离子等脂肪酶抑制剂、水解植物蛋白、 氯、碘、氟无机离子及氯、碘、氟非离子衍生物和合成磷脂及天然磷脂，所述磷脂例如 ARLASILK? 磷脂 商购获得)。
[0045] (b)局部用抗衰老组合物
[0046]在一个实施方案中，局部用组合物还包含抗衰老剂。合适的抗衰老剂的示例包括 但不限于类视色素;二甲氨基乙醇(DMAE);含铜肽;维生素例如维生素E、维生素A(视黄醇及 其衍生物，例如棕榈酸视黄酯）、维生素C(抗坏血酸及其衍生物，例如抗坏血酸2-葡糖苷/ AA2G)和维生素B(例如，烟酰胺、烟酸)和维生素盐或衍生物(例如抗坏血酸二葡糖苷和维生 素E醋酸酯或棕榈酸酯）；α_羟基酸和它们的前体，例如乙醇酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃 酸、抗坏血酸、羟丁酸、羟基异丁酸、羟基异己酸、阿卓乳酸、羟基异戊酸、丙酮酸乙 酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、葡庚糖酸-1，4-内酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸内酯、葡萄糖醛酸、葡 糖醛酸内酯、丙酮酸异丙酯、丙酮酸甲酯、粘酸、丙酮酸、葡萄二酸、糖质酸-1，4-内酯、酒石 酸和丙醇二酸;羟基酸，例如羟基丁酸、苯基乳酸和苯基丙酮酸；四羟丙基乙二胺、 ^^-四（2_羟丙基）乙二胺(1'!^0);以及植物提取物，例如绿茶、大豆、乳蓟、海藻、芦 荟、当归、酸橙、咖啡、黄连、葡萄柚、茯苓(hoellen)、金银花、薏仁、紫草根、桑椹、芍药、葛 根、大米和红花；以及它们的盐和前药。
[0047] (c)局部用脱色素组合物
[0048]在一个实施方案中，局部用组合物包含脱色素剂。合适的脱色素剂的示例包括但 不限于：大豆提取物；大豆异黄酮;类视黄醇，例如视黄醇；曲酸；曲酸二棕榈酸酯；对苯二 酚；熊果苷;氨甲环酸；维生素，例如烟酰胺、烟酸和维生素C(抗坏血酸和AA2G);壬二酸；亚 麻酸和亚油酸;placertia;甘草；以及提取物，例如春黄菊、葡萄籽和绿茶；以及它们的盐和 前药。
[0049] (d)局部用抗银肩病组合物
[0050]在一个实施方案中，局部用组合物包含抗银肩病活性剂。抗银肩病活性剂的示例 (例如用于皮脂溢性皮炎治疗)包括但不限于皮质类固醇(例如倍他米松二丙酸酯、倍他米 松戊酸酯、丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、卤贝他索丙酸酯、曲安奈德、地塞米松、氟轻松 醋酸酯、氟轻松、哈西奈德、曲安西龙醋酸酯、氢化可的松、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的 松、阿氯米松双丙酸酯、氟氢缩松、糠酸莫米松、醋酸甲基氢化泼尼松）、甲氨蝶呤、环孢素、 卡泊三醇、蒽林、页岩油及其衍生物、新康唑、酮康唑、柏油、水杨酸、啦啶硫酮锌、硫化硒、氢 化可的松、硫、薄荷醇和盐酸普莫卡因、以及它们的盐和前药。
[0051] (e)其他局部用成分
[0052]在一个实施方案中，局部用组合物包含作为有益剂的植物提取物。植物提取物的 示例包括但不限于龙牙草、大豆、野生大豆、燕麦片、小麦、芦荟、越橘、金缕梅、赤杨皮、山金 车酉丁、茵陈蒿、细辛根、桦树、金蓋花、春黄菊、蛇床子、聚合草、茴香、五倍子、山楂、鱼腥草、 金丝桃、枣、猕猴桃、甘草、木兰、橄榄、胡椒薄荷、喜林芋、鼠尾草、日本纹竹、天然类异黄酮、 大豆异黄酮和天然精油。
[0053]在一个实施方案中，局部用组合物包含一种或多种缓冲剂(例如柠檬酸盐缓冲剂、 磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、葡糖酸盐缓冲剂）、或胶凝剂、增稠剂、或聚合物。
[0054]在一个实施方案中，该组合物或产品包含芳香剂，可有效用于减小压力、镇静和/ 或影响睡眠，例如薰衣草和春黄菊。
[0055] 该组合物可被掺入用于治疗牙周病的组合物中，该组合物具有的活性物质为例如 但不限于米诺环素。
[0056] 在一个实施方案中，该组合物被掺入伤口敷料或绷带中，以促进愈合并防止起疤。 可治疗的伤口或病灶包括但不限于急性创面以及慢性创面(包括糖尿病性溃疡、静脉性溃 疡和压疮）。
[0057]在一个实施方案中，伤口敷料或绷带包含通常用于局部伤口和疤痕治疗的有益 剂，例如抗生素、抗微生物剂、伤口愈合促进剂、抗真菌药、抗银肩病药和抗炎剂。
[0058] 抗真菌药的示例包括但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康 唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫 康唑、沙康唑、克霉唑、十一碳烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比 萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、新康唑、灰黄霉素以及它们的药学上可接受的盐和前药。在一个实 施方案中，抗真菌药为唑、烯丙胺、或它们的混合物。
[0059] 抗生素(或抗菌剂)的示例包括但不限于莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素 B、l_氧氟沙星、四环素(盐酸氯四环素、盐酸氧四环素-10和盐酸四环素）、磷酸克林霉素、硫 酸庆大霉素、甲硝唑、己基间苯二酸、甲苄索氯铵、酚、季铵化合物、茶树油、以及它们的药学 上可接受的盐和前药。
[0060] 抗微生物剂的示例包括但不限于洗必太盐，例如碘代丙炔基氨基甲酸丁、双咪唑 烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羟乙磺酸氯已定和盐酸氯已定。还可使用其他阳离 子抗微生物剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯卡班、聚六亚甲基双胍、十六烷基氯化吡啶 鑰、甲苄索氯铵和苄索氯铵。其他抗微生物剂包括但不限于卤代酚醛树脂化合物，例如2,4， 4 '，-三氯-2-羟基二苯醚(三氯生）；对氯间二甲苯酚(PCMX);和短链醇，例如乙醇、丙醇等。 在一个实施方案中，醇处于低浓度(例如小于载体的10重量％，如小于载体的5重量％ )，以 使其不会造成隔膜的过度干燥。
[0061] 用于病毒感染(例如疱疹和肝炎）的抗病毒剂的示例包括但不限于咪喹莫特及其 衍生物、普达非洛、鬼白树脂、干扰素*1、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、ret iculos (抗HI V病 毒药物)和西多福韦，以及它们的盐和前药。
[0062] 抗炎剂的示例包括但不限于合适的留族抗炎剂，例如皮质类固醇，例如氢化可的 松、羟基去炎松α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱 氧米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、 fluadreno 1 one、氟氯奈德、氟氢可的松、新戊酸氟米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、 氟可龙、醋酸氟泼尼定(氟强的松）、氟氢缩松、哈西奈德、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的 松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、f lucetonide、氟氢可的松、醋酸双氟拉松、 fluradrenalone acetonide、甲轻松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、乙酸氯泼 尼松、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟甲去氧泼尼松 龙、氟培龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、氢 化泼尼松、泼尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羟氢化泼尼松，以及它们的盐和前 药。在一个实施方案中，用于本发明中的留族抗炎剂为氢化可的松。用于本发明组合物中的 第二类抗炎剂包括非留体抗炎剂。
[0063]伤口愈合促进剂的示例包括重组人类血小板衍生生长因子(PDGF)和其他生长因 子、酮舍林、伊洛前列素、前列腺素E1和透明质酸、诸如甘露糖-6-磷酸等去疤剂、止痛剂、麻 醉剂、诸如米诺地尔的毛发生长促进剂、诸如盐酸依氟鸟氨酸的毛发生长抑制剂、降压剂、 治疗冠心病的药、抗癌剂、内分泌和代谢药物、神经病学药物、化学添加剂戒除药物、运动 病、蛋白质和多肽药物。
[0064] 在一个实施方案中，将组合物与或不与其他抗真菌活性剂一起使用，以治疗或预 防真菌感染(例如皮肤真菌，诸如须毛癣菌），包括但不限于甲真菌病、孢子丝菌病、甲癣、足 癣(脚癣）、股癣(腹股沟癣）、体癣(轮癣）、头癣、花斑癣和假丝酵母感染相关的疾病(例如白 假丝酵母菌)诸如尿布疹、口腔鹅口疮、皮肤和阴道念珠菌病、生殖器皮疹、马拉色尔氏霉菌 感染相关的疾病，诸如花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、溢脂性皮炎和头皮肩。
[0065] 在另一个实施方案中，将该组合物与或不与其他抗菌活性剂一起使用，以治疗和 预防细菌感染，包括但不限于痤疮、蜂窝织炎、丹毒、脓疱病、毛囊炎和疖痈以及急性创面和 慢性创面(静脉性溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡）。
[0066] 在另一个实施方案中，将该组合物与或不与其他抗病毒活性剂一起使用，以治疗 和预防皮肤和粘膜的病毒性感染，包括但不限于传染性软疣、疣、单纯疱疹病毒性感染诸如 唇疱疹、口腔溃疡和生殖器疱疹。
[0067] 在另一个实施方案中，将该组合物与或不与抗寄生虫活性剂一起使用，以治疗和 预防寄生虫感染，包括但不限于钩虫感染、虱子、疥疮、海水浴疹和血吸虫皮炎。
[0068] 在一个实施方案中，施用该组合物来治疗耳部感染（诸如由肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae)引起的感染）、鼻炎和/或窦炎（诸如由流感嗜血杆菌 (Haemophilus inf luenzae)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhal is)、金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)和肺炎链球菌引起）和链球菌性喉炎（诸如由酿脓链球菌 (Streptococcus pyogenes)弓丨起）。
[0069] 该组合物也可用于促进指/趾甲生长、提高指/趾甲强度以及减轻指/趾甲感染或 变色。该组合物可加到用于治疗指/趾甲真菌病的组合物中，该组合物的活性成分例如但不 限于咪康唑、益康唑、酮康唑、丝他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑 (bif oconazo 1 e)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、^^一烯酸、卤 普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、新康唑、灰黄 霉素，以及它们的药学上可接受的盐和前药。该组合物可结合到用于改善指/趾甲的外观和 感觉的组合物中，其中成分诸如但不限于:生物素、泛酸钙、生育酚乙酸酯、泛醇、植烷三醇、 烟碱酸胺、氯化钙、库拉索芦荟（叶汁）、丝蛋白、大豆蛋白、过氧化氢、过氧化脲、绿茶提取 物、乙酰半胱氨酸和半胱氨酸。
[0070] 该组合物可与某些用于毛发生长、或使头皮毛发、眉毛或睫毛得以改善或变得浓 密的活性剂组合，可用于局部地治疗毛发病症。可采用含有一种或多种药物和/或活性剂以 刺激毛发生长和/或防止脱发和/或重生毛发的组合物，该药物和/或活性剂包括但不限于 米诺地尔、非那雄胺和卢美根。
[0071] 由于该组合物具有优异的流动性，因此其具有优于常规毛发处理组合物的独特优 点。例如，在脱发治疗的情况下凝胶可通过稀疏的毛发容易地触及头皮。
[0072] 该组合物可包含某些镇痛活性剂，因此可制备用于局部治疗疼痛，诸如背部、肩 部、关节处或源自这些部位的疼痛，肌肉酸痛/疼痛，痛经，或源自唇疱疹或口腔溃疡的疼 痛。用于缓解疼痛的有益剂包括但不限于非留体类抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、萘普生、水 杨酸、酪洛芬和双氯芬酸以及它们的药学上可接受的盐。其他用于治疗疼痛和疥疮的局部 用镇痛活性剂包括但不限于水杨酸甲酯、薄荷醇、水杨酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯佐 卡因、盐酸普莫卡因和氢化可的松。
[0073] 实施例
[0074] 下面示出一些实施例，以进一步说明本发明的实质和实施本发明的方式。然而，本 发明不应被认为限定于其细节。
[0075] 实施例1
[0076] 聚己内酯二醇购自 Poly sciences，Inc · (Warrington，PA)。一个样品分子量为 1， 250道尔顿;另一个样品分子量为2，000道尔顿。
[0077]按照以下程序，用表1中的成分制备凝胶：
[0078]

[0081 ] 步骤1一将20份乙醇、4份戊二醇、12份甘油、3.2份乳酸、0.10份丁基化羟基甲苯和 5份米诺地尔加到玻璃容器中并混合直至溶液在室温下为澄清的。
[0082] 步骤2-在单独的玻璃容器中，添加49.2份水、3份聚己内酯二醇（如果有）、1.5份硬 脂基聚氧乙烯醚-10和2份硬脂基聚氧乙烯醚-2。将混合物加热至约75°C以熔融内容物并且 使用混合器将其混合5-10分钟直到完全均匀。
[0083]在步骤2的水相冷却回室温后，添加来自步骤#1的混合物并且利用高速匀化器，混 合物被勾化约5分钟。
[0084] 实施例2-5%米诺地尔组合物穿过人尸体皮肤的体外皮肤渗透。
[0085] 皮肤渗透研究评估米诺地尔向实施例1中所公开制备的本发明样品(配方B和C)的 不同皮肤层中的渗透情况相比于不含PCL聚合物(配方A)的测试样品的渗透情况。利用熟知 的弗朗兹扩散细胞的方法（如专利US20020006418A1中所教导，该专利以引用方式并入本 文hFranz池具有0.5cm 2的直径和5ml的液体接收器体积。将磁力搅拌器的棒加入供体隔室 中。使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液填充液体接收器。去除供体隔室中的气泡。将系统置于 磁力搅拌器上保持37°C恒温，以确保实验期间液体接收器的均质性。切取购自商用组织库 (Ohio Valley Tissue and Skin Center,Cincinnati，0H，用植皮刀取得大约0.4mm)的尸 体皮肤样品以配合玻璃扩散池，并将皮肤安放在Franz池上。将20微升的测试样品施用于皮 肤表面上。在0、1、3和6小时的计划时间点，从接收器隔室收集样品。当研究结束时，用浸透 PBS的棉签洗涤皮肤表面（总共四次）。收集棉签用于随后的药物分析。洗涤后，通过将D-squame胶带(CuDerm Corp.，Dallas，TX)按压到皮肤表面上并将其移除，而将角质层从表皮 分离。再重复相同的胶带剥离过程四次(总共5次）。收集每个皮肤样品的所有胶带用于随后 的药物提取。通过将皮肤表皮侧按压至60°C热板上1分钟，然后利用一对镊子从真皮组织剥 离表皮层，使表皮层与真皮组织分离。使用甲醇作为提取溶剂从所收集的胶带(角质层之上 和之中的药物）、表皮(渗透到表皮组织中的药物)和真皮(渗透到真皮组织中的药物)进行 提取。使用Waters高效液相色谱(HPLC)系统，按照下列程序对从接收器隔室和从提取过程 以及从洗涤过程收集的样品进行米诺地尔含量分析。结果示出于表2和表3中。对于3个不同 重复样而言，不同皮肤层中的最终平均米诺地尔含量以微克(yg)为单位报告。还进行米诺 地尔质量平衡研究，并且对于对照(配方A)和本发明的制剂(配方B和C)两者而言，米诺地尔 恢复％等于或强于94%。
[0086] 塾
[0091]由于用于局部用米诺地尔递送的靶组织是位于真皮深层的毛囊(发"根"），只有渗 透并穿过真皮层的米诺地尔才能抵达毛囊，因此具有现实意义。接收器中累积的米诺地尔 是渗透穿过包括真皮在内的所有皮肤层的总的米诺地尔量度。令人惊讶的是，相比于相同 药物浓度的对照制剂而言，本发明的凝胶组合物已增强了米诺地尔递送到人类皮肤深层并 穿过人类皮肤的过程，如表2和3所示。这是出乎意料的发现，因为所有三个配方具有相同量 的相同溶剂。
[0092] 用于米诺地尔定量的HPLC程序
[0093]使用HPLC系统(Waters Aniance?HPLC系统)测量在286nm下具有紫外吸收响应的 米诺地尔。使用Luna 5μΜ C18(2)250X4.6mm HPLC柱(Phenomenex)，将表面漂洗、剥离胶 带、表皮、真皮和接收器溶液的提取样品中的米诺地尔分析物与其他杂质分离。流动相为等 度80% (70:29:1 水/甲醇/乙酸一pH 3.3) :20% 甲醇。
[0094] 实施例3
[0095] 聚己内酯二醇购自 Poly sciences，Inc · (Warrington，PA)。一个样品分子量为 1， 250道尔顿;另一个样品分子量为2，000道尔顿。
[0096] 利用表4中的成分并且根据下述程序来制备凝胶：
[0097] 產|
[0100] 步骤1-将20份乙醇、4份戊二醇、12份甘油、0.10份丁基化羟基甲苯、5份布洛芬和 30份纯化水添加到玻璃容器中。在室温下使用20%Na0H水溶液将pH调节至pH 6。记录所添 加的NaOH和水的量。
[0101] 步骤2-将1份聚己内酯二醇、1.5份硬脂基聚氧乙烯醚-10和2份硬脂基聚氧乙烯 醚-2添加于单独的玻璃容器中。加入其余份数的纯化水，直至组合物的总量等于100份。将 混合物加热至约75 °C以熔融内容物，并且使用混合器将其混合5-10分钟直到完全均匀。
[0102] 在步骤2中水相冷却回室温之后，添加来自步骤1的混合物并且利用高速匀化器使 混合物匀化约5分钟。添加并且混合1份羟丙基纤维素直到形成均一的半透明凝胶。测量pH 以确认组合物的最终pH。
[0103] 虽然上文已结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但明显的是，在不脱离本 文所公开的发明构思的条件下，可作出多种变化、修改和变型。因此，本文旨在涵盖属于所 附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。
【主权项】
1. 一种局部用组合物，包含： 有益剂； 包括聚己内酯聚合物在内的至少一种聚合物； 至少一种低级醇； 以及至少一种共溶剂。2. 根据权利要求1所述的局部用组合物，其中 其中所述有益剂选自由以下项组成的组：毛发生长剂、抗痤疮和/或抗红斑痤疮剂、抗 衰老剂、脱色素剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗炎剂和止痛药， 所述聚己内酯聚合物选自由以下项组成的组:羟基聚己内酯、聚己内酯二醇、聚己内酯 三醇、α，ω -二羟基低聚（ε-己内酯）、α-羧基，ω -羟基聚（ε-己内酯）、α，ω -二羧基聚（ε-己 内酯）以及它们的混合物； 所述至少一种低级醇选自由以下项组成的组：乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 戊醇、苯甲醇、辛基癸醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它们的混合物;并且 所述至少一种共溶剂选自由以下项组成的组:甘油、聚甘油、二醇、聚二醇以及它们的 混合物。3. 根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述聚己内酯聚合物为聚己内酯二醇聚 合物。4. 根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述聚甘油选自由以下项组成的组:双甘 油、三甘油、四甘油、η聚甘油(其中η>4)以及它们的混合物。5. 根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述二醇选自由以下项组成的组:丙二醇 (propylene glycol )、乙二醇、丁二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、 戊二醇、己二醇、丙二醇(propanediol)、二丙二醇、乙氧基二甘醇、甲基丙二醇、异戊二醇以 及它们的混合物。6. 根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述聚二醇选自由以下项组成的组:聚乙 二醇、聚丙二醇以及它们的混合物。7. 根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述有益剂为米诺地尔。8. 根据权利要求2所述的局部用组合物，其中 所述有益剂的量按所述组合物的重量计为约0.001 %至约20% ; 所述聚己内酯聚合物为其量按所述组合物的重量计为约0.05%至约20%的聚己内酯 二醇聚合物； 所述低级醇的量按所述组合物的重量计为约2%至约90%;并且 所述共溶剂的量按所述组合物的重量计为约1 %至约50 %。9. 根据权利要求8所述的局部用组合物，其中 所述有益剂的量按所述组合物的重量计为约0.01%至约10%; 所述聚己内酯二醇聚合物的量按所述组合物的重量计为约1 %至约10 % ; 所述低级醇的量按所述组合物的重量计为约5%至约40%;并且 所述共溶剂的量按所述组合物的重量计为约5%至约40%。10. 根据权利要求9所述的局部用组合物，其中 所述有益剂的量按所述组合物的重量计为约1%至约5%; 所述聚己内酯二醇聚合物的量按所述组合物的重量计为约1%至约5%; 所述低级醇的量按所述组合物的重量计为约10%至约30%;并且所述共溶剂的量按所 述组合物的重量计为约10 %至约20 %。11. 根据权利要求10所述的局部用组合物，其中所述有益剂为米诺地尔。12. -种用于增强有益剂的局部施用的方法，所述方法包括将包含根据权利要求1所述 的组合物的组合物局部地施用至人类或动物。13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述聚己内酯聚合物为聚己内酯二醇聚合物。14. 根据权利要求12所述的方法，其中 所述有益剂选自由以下项组成的组：毛发生长剂、抗痤疮和/或抗红斑痤疮剂、抗衰老 剂、脱色素剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗炎剂和止痛药， 所述聚己内酯聚合物选自由以下项组成的组:羟基聚己内酯、聚己内酯二醇、聚己内酯 三醇、α，ω -二羟基低聚（ε-己内酯）、α-羧基，ω -羟基聚（ε-己内酯）、α，ω -二羧基聚（ε-己 内酯）以及它们的混合物； 所述至少一种低级醇选自由以下项组成的组：乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 戊醇、苯甲醇、辛基癸醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它们的混合物;并且 所述至少一种共溶剂选自由以下项组成的组:甘油、聚甘油、二醇、聚二醇以及它们的 混合物。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述聚甘油选自由以下项组成的组： 双甘油、三甘油、四甘油、η聚甘油(其中η>4)以及它们的混合物。16. 根据权利要求14所述的方法，其中所述二醇选自由以下项组成的组： 丙二醇（propylene glycol)、乙二醇、丁二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、 2,3-丁二醇、戊二醇、己二醇、丙二醇(propanediol)、二丙二醇、乙氧基二甘醇、甲基丙二 醇、异戊二醇以及它们的混合物。17. 根据权利要求14所述的方法，其中所述聚二醇选自由以下项组成的组： 聚乙二醇、聚丙二醇以及它们的混合物。18. 根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物包含 其量按所述组合物的重量计为约〇. 001 %至约20 %的有益剂； 其量按所述组合物的重量计为约〇. 05 %至约20 %的聚己内酯二醇聚合物； 其量按所述组合物的重量计为约2 %至约90 %的低级醇;和 其量按所述组合物的重量计为约1%至约50%的共溶剂。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物包含 其量按所述组合物的重量计为约〇. 01 %至约10 %的有益剂； 其量按所述组合物的重量计为约1 %至约10 %的聚己内酯二醇聚合物； 其量按所述组合物的重量计为约5%至约40%的低级醇；以及 其量按所述组合物的重量计为约5 %至约40 %的共溶剂。20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述组合物包含 其量按所述组合物的重量计为约1%至约5%的有益剂； 其量按所述组合物的重量计为约1 %至约5 %的聚己内酯二醇聚合物； 其量按所述组合物的重量计为约10%至约30%的低级醇；以及 其量按所述组合物的重量计为约10%至约20%的共溶剂。21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述有益剂为米诺地尔。22. 根据权利要求13所述的方法，其中所述有益剂为米诺地尔。23. -种局部用组合物，包含 其量按所述组合物的重量计为约1 %至约5 %的米诺地尔； 其量按所述组合物的重量计为约1 %至约5 %的聚己内酯二醇； 其量按所述组合物的重量计为约15%至约25%的乙醇；以及其量按所述组合物的重量 计为约10 %至约20 %的共溶剂。
【文档编号】A61K9/00GK105848640SQ201480070704
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年12月16日
【发明人】Y·孙, A·戈齐尔斯卡, D·D·贾米奥科斯基, J·M·吴
【申请人】强生消费者公司