消旋卡多曲组合物的制作方法

文档序号:10493419阅读:431来源:国知局
消旋卡多曲组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的类脂组合物。
【专利说明】
消旋卡多曲组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及基于类脂的微乳液组合物。更具体地,本发明涉及包含药物活性成分 的基于类脂的微乳液组合物以及制备所述组合物的方法。
【背景技术】
[0002] 腹泻是一种肠道疾病,其特征在于水样大便的频率增加。腹泻可能由多种原因引 起,包括细菌或病毒引起的腹泻。由过敏症引起的食物不耐症或食用食物诸如脂肪或辛辣 食物可能导致腹泻。食物中毒也可能导致腹泻。在一些情况下,腹泻可能是其他病症和疾病 的症状。
[0003] 腹泻是肠道或其他身体功能疾病的症状。可服用多种处方和非处方产品来减轻病 痛。然而,这些产品中的许多产品在减轻病痛的同时具有副作用。
[0004] 消旋卡多曲也用于治疗腹泻。其减少了(i)水和电解质过多分泌到肠腔中,(ii)急 性腹泻的发生率和持续时间以及(iii)腹泻相关的症状。
[0005] 另外,消旋卡多曲是一种表现出较差溶解度和较差口服生物利用率的药物活性成 分。目前,消旋卡多曲具有固态口服剂型。

【发明内容】

[0006] 本发明涉及包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的微乳液组合物。
[0007] 在一个实施方案中,本发明的微乳液组合物包含约0.01重量%至约24.0重量%的 消旋卡多曲、总计约1重量%至约95重量%的表面活性剂以及约0.01重量%至约60重量% 的类脂,其中每项重量%均基于l〇〇mL的组合物计。
[0008] 本发明还包括一种用于对出现腹泻的受检者进行治疗的方法,包括受检者口服包 含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的组合物的步骤。
【具体实施方式】
[0009] 如本文所用,"微乳液"是指类脂、水和至少一种表面活性剂的液体混合物。微乳液 的特征在于其澄清、热力学稳定和各向同性的外观。
[0010] 如本文所用,"稳定"是指组合物对肉眼澄清并且基本上不含消旋卡多曲的化学降 解、基本的颜色变化、浊度或油性小珠。在40°C下至少约3个月内,水性组分和/或非水性组 分中不会出现相分离。更优选地,在40°C下至少约6个月内,水性组分和/或非水性组分中不 会出现相分离。在一个实施方案中,在40°C下储存三个月时,基于消旋卡多曲的总重量% 计,消旋卡多曲的总化学降解产物应少于〇. 5重量%,例如少于0.2重量%。在另一个实施方 案中,在40°C下储存六个月后,基于消旋卡多曲的总重量%计,消旋卡多曲的总化学降解产 物应少于0.5重量%,例如少于0.2重量%。通过计算HPLC色谱图中的降解产物峰面积相对 于消旋卡多曲峰的峰面积的峰面积%来确定降解产物的百分比。在一个实施方案中,在40 °C下保存3个月时,基于消旋卡多曲的总%计,消旋卡多曲的总化学降解产物应少于消旋卡 多曲的0.5%,例如少于消0.2%。
[0011] 如本文所用,"自微乳化药物递送体系"(SMEDDS)为油、表面活性剂和有时潜溶剂 的混合物。SMEDDS可用于制剂体系,以改善高度亲脂化合物的口服吸收。当引入到水相中 时,SMEDDS自发地使用温和搅拌乳化以产生细小的水包油乳液。在SMEDDS中的药物以小液 滴尺寸出现并表现出增大的溶解性和渗透性。可配制SMEDDS以供液体形式或固体形式使 用。在以固体形式使用时,固体被包封在胶囊剂或片剂中。由于速度的感知、药物组合物的 视觉外观和便于吞咽,液体填充的或半固体填充的胶囊剂是某些消费者优选的剂型。
[0012] 本发明为包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的微乳液组合物。
[0013] 各种研究已表明消旋卡多曲能够有效减少腹泻的症状。消旋卡多曲优于其他药物 的一个益处在于消旋卡多曲被证明具有较少的副作用,诸如治疗后便秘。
[0014] 消旋卡多曲具有较低的水中溶解度,在室温条件下为约10微克/毫升。在本发明的 组合物中,消旋卡多曲可溶解在微乳液中。
[0015] 消旋卡多曲以每100ml的乳液组合物约0.01重量%至约24.0重量%的量被包含在 微乳液组合物中。优选地,消旋卡多曲为每1 〇〇ml的乳液组合物约0.01重量%至约18.0重 量%,更优选地约0.01重量%至约12.0重量%,并且甚至更优选地每100ml的乳液组合物约 0.01重量%至约10.0重量%。在一个实施方案中,消旋卡多曲为每100ml的乳液组合物约 4.0重量%至约24.0重量%。在另一个实施方案中,消旋卡多曲为每100ml的乳液组合物约 4.0重量%至约18.0重量%。在又一个实施方案中,消旋卡多曲为每100ml的乳液组合物约 4.0重量%至约12.0重量%。在又一个实施方案中,消旋卡多曲为每100ml的乳液组合物约 4.0重量%至约10.0重量%。
[0016] 本发明的微乳液组合物包含至少一种表面活性剂。表面活性剂可为例如非离子表 面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或它们的混合物。
[0017]合适的表面活性剂包括例如具有小于12的亲水性亲脂平衡(HLB)值的水不溶性表 面活性剂和具有大于12的HLB值的水可溶性表面活性剂。具有高HLB和亲水性的表面活性剂 有助于油-水液滴的形成。表面活性剂实质上为两亲性的并且能够溶解或增溶相对高含量 的疏水性药物化合物。
[0018] 非限制性示例包括:Tween、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甘油、 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、PEG 300、PEG 400、泊洛沙姆407、丙二醇、磷脂、氢化大豆磷脂酰 胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油酯(DSPG)、L-a_二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、L-a_二肉 豆蔻酰磷脂酰甘油酯(DMPG)、聚乙二醇35蓖麻油(CREMOPHOR EL,CREMOPHOR ELP)、聚乙二 醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚乙二醇60氢化蓖麻油(CREMOPHOR RH 60)、聚山梨 醇酯20(TWEEN 20)、聚山梨醇酯80(TWEEN 80)、d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、 Solutol HS-15、去水山梨醇油酸酯(SPAN 20)、PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(S0FTIGEN 767)、 PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(LABRAS0L)、PEG 300油酸甘油酯(LABRAFIL M-1944CS)、聚乙二 醇35蓖麻油(ET0CAS 35)、辛酸甘油酯(甘油单酯和甘油二酯)(IMWIT0R)、PEG 300亚油酸甘 油酯(LABRAFIL M-2125CS)、聚乙二醇8硬脂酸酯(PEG 400单硬脂酸酯)、聚乙二醇40硬脂酸 酯(PEG 1750单硬脂酸酯)、薄荷油以及它们的组合。
[0019] 另外,合适的表面活性剂包括例如去水山梨糖醇月桂酸酯的聚乙二醇衍生物诸如 聚山梨酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇化的甘油酯等。
[0020] 在一个实施方案中,表面活性剂是聚乙二醇35蓖麻油和辛酸甘油酯(甘油单酯和 甘油二酯)NF的组合。
[0021] 在本发明的组合物中,表面活性剂的总重量百分比为每100ml的微乳液组合物约1 重量%至约95重量%。优选地,表面活性剂为每100ml的微乳液组合物约25重量%至约95重 量%,并且更优选地约30重量%至约90重量%。在一个实施方案中,表面活性剂为每100ml 的微乳液组合物约45重量%至约95重量%。
[0022] 类脂为本发明组合物的另一种基本组分。类脂有助于增溶消旋卡多曲,并且还促 进自乳化过程。合适的类脂包括例如植物油(改性的和/或水解的)、具有不同饱和度的长链 甘油三酯和中链甘油三酯,并且可使用它们的组合。
[0023] 另外,亲脂并且不溶于水的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯乳化剂(脂肪和油) (购自Abitec公司,以商品名CAPMUI/'出售)可用作类脂。例如,蜂蜡、油酸、大豆脂肪酸、 d-α-生育酚(维生素E)、玉米油单-二-三甘油二酯、中链(C8/C10)甘油单酯和甘油二酯、长 链甘油三酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝蔴油、大豆油、氢 化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯、来源于椰子油的辛酸/癸酸甘油三酯、棕榈种子油以 及它们的组合。
[0024] 类脂以每100ml的乳液组合物约0.01重量%至约60重量%的量被包含在组合物 中。优选地,类脂为约0.01重量%至约50重量%。在另一个实施方案中,类脂为每100ml的乳 液组合物约1重量%至约20重量%,更优选地每100ml的乳液组合物约1重量%至约15重 量%,并且甚至更优选地每l〇〇ml的乳液组合物约1重量%至约10重量%。在一个具体实施 方案中,类脂为每l〇〇ml的乳液组合物约1重量%至约2重量%。
[0025] 希望使组合物中的含水量最小化。组合物中的含水量将主要地由被包含在组合物 中的每种组分的含水量决定。在一个实施方案中,基于组合物的总重量%计,组合物的含水 量小于约3.5重量%。在另一个实施方案中,基于组合物的总重量%计,组合物的含水量小 于约2.5重量%。在又一个实施方案中,基于组合物的总重量%计,组合物的含水量小于约 〇. 5重量%。在又一个实施方案中,基于组合物的总重量%计,组合物的含水量小于约0.2重 量%。
[0026] 可选地,本发明的乳液组合物中可包含多种成分。
[0027] 适用于食品或药学产品的任何着色剂均可在本发明中使用。典型的着色剂包括例 如偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、咕吨类染料、靛青类染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧 化钛、天然染料以及它们的混合物。更具体地,合适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸亮绿 BS、红2G、偶氮玉红、胭脂红4R、苋菜红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄HKFD&C 黄5、ro&C黄6、ro&C红3、ro&C红40、FD&C蓝1、ro&C蓝2、ro&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧 化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素、角黄 素、焦糖、甜菜苷以及它们的混合物。
[0028] 相似地,风味剂可被包含在乳液组合物中。添加到组合物中的风味剂的量依赖于 期望的口感特征。
[0029]该组合物可包含其他成分或组分,诸如:芳香剂;甜味剂,诸如三氯蔗糖、山梨糖 醇、高果糖玉米糖浆、糖等;粘度调节剂,诸如黄原胶;防腐剂诸如苯甲酸钠NF、缓冲剂(诸如 柠檬酸和/或氯化钠);或它们的混合物。
[0030] 本发明的乳液组合物可通过本领域的技术人员已知的任何方法制备,只要能得到 所需组合物即可。
[0031] 合适的方法包括例如在混合罐中合并每种成分,其中该成分可连续地或以任何方 式添加,只要达到预期结果即可。此外,混合操作应当足以将每种成分掺入组合物中。
[0032] 评价乳液的稳定性的主要方法基于分析的降解分析。可通过测定乳化速率、液滴 尺寸分布和浊度测量来估计自乳化的效率。
[0033] 另外,可通过测量乳液的浊度来评估稳定性。该评估有助于确定乳液是否快速地 并在可再现的时间内达到平衡。
[0034] 还通过检查过饱和(沉淀)来评估稳定性。通过将lml的制剂置于具有250ml 0.1N HCL的烧杯中进行测试。如果形成沉淀,则体系是过饱和的。
[0035] 在本发明的一个实施方案中,微乳液组合物作为用于直接口服消耗的包封乳液而 被施用。在另一个实施方案中,微乳液组合物以包含微乳液组合物的口服软明胶胶囊的形 式而被施用。在又一个实施方案中,微乳液组合物以包含微乳液组合物的多个微凝胶珠的 形式而被施用。在又一个实施方案中,微乳液组合物以包含微乳液组合物的硬明胶胶囊的 形式而被施用。当微乳液组合物被包含在硬明胶胶囊中时,硬明胶胶囊可为带状的。在又一 个实施方案中,微乳液组合物以包含微乳液组合物的栓剂或灌肠剂的形式而被施用。
[0036] 可选地,本发明的微乳液组合物包含第二活性成分。在一个实施方案中,第二活性 成分为消化系统健康活性成分。非限制性示例包括例如轻泻剂、抗酸剂、质子栗抑制剂、防 气剂、止吐药、H2阻滞剂、第二止泻剂。
[0037] 在一个实施方案中,第二活性成分掺入到微乳液基质中。在另一个实施方案中,第 二活性成分存在于与微乳液组合物分开的剂型组合物的另一部分中。在又一个实施方案 中,第二活性成分被装入微囊。
[0038] 合适的抗气剂包括但不限于二甲基硅油。
[0039] 合适的另外的止泻药剂包括但不限于洛派丁胺。
[0040] 在一个实施方案中,本发明的微乳液组合物包含约8.0重量%至约10.0重量%的 消旋卡多曲、总计约88重量%至约91重量%的表面活性剂以及约1重量%至约2重量%的类 月旨,其中每项重量%均基于l〇〇mL的组合物计。
[00411在另一个实施方案中,本发明的微乳液组合物包含约0.01重量%至约24.0重量% 的消旋卡多曲、总计约1重量%至约9 5重量%的表面活性剂以及约0.01重量%至约6 0重 量%的类脂,其中每项重量%均基于l00mL的组合物计。
[0042] 在又一个实施方案中,本发明的微乳液组合物包含约3.0重量%至约7.0重量%的 消旋卡多曲、总计约40重量%至约53重量%的表面活性剂以及约40重量%至约53重量%的 类脂,其中每项重量%均基于l〇〇mL的组合物计。
[0043] 本发明的微乳液组合物可在任何合适的递送体系中递送。例如,在一个实施方案 中,微乳液组合物经口服递送。在另一个实施方案中,微乳液组合物以软外壳剂型递送。在 又一个实施方案中,微乳液组合物以硬外壳剂型递送。在又一个实施方案中,片剂剂型用于 递送微乳液组合物。
[0044] 此外,使用Horiba SZ-100纳米粒度分析仪通过在90度散射角下的动态光散射 (DLS)来测量本发明的组合物的液滴尺寸。在测量期间样品被放在25°C的温度控制室中。测 量即将开始之前,在lOmM NaCl溶液中利用标称lOOnm聚苯乙烯胶乳(PSL)尺寸标准来检查 仪器性能。这些测量的计数率的范围为每秒100万至300万次计数。每次测量持续一分钟。所 得的数据采用累积量技术进行分析。
[0045]同样,通过粒度分析仪(PSS)处的具有90度散射角的动态光散射(DLS)来在Nicomp 380纳米粒度分析仪上测量液滴尺寸。所有测量均在23°C下进行。在仪器预热之后,利用 NIST可溯源标准物(即聚苯乙烯胶乳)检查仪器的精确度是有挑战性的。在持续15分钟的样 品测量期间,散射强度确定在150kHz-500kHz。所得数据使用累积量技术进行分析。
[0046] 本发明还包括一种对出现腹泻的受检者进行治疗的方法,其包括受检者口服包含 消旋卡多曲、至少一种表面活性剂和类脂的组合物的步骤。
[0047] 以下提供的示例进一步说明了本发明的组合物和方法。应当理解,本发明并不局 限于所描述的实施方案。
[0048] 实施例1
[0049] 浓缩的消旋卡多曲类脂组合物:用于液体填充的明胶胶囊中
[0050] 表1:基于消旋卡多曲类脂的组合物占组合物的百分比:甘油三酯型1
[0051]
[0052] 1:可以ETOCASkMUSP/NFAPJP从CRODA Healthcare商购获得
[0053] 2:可以丨MWIT()RK 988USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
[0054] 3:可以 MIGLYOLK 810N(辛酸/癸酸甘油三酯;70 : 30/C8 : C10)USP/NF、EP、JP从 CRHMER商购获得
[0055] 表2:基于消旋卡多曲类脂的组合物占组合物的百分比:甘油三酯型2
[0056]
[0057] 1:可以ETOCAS":)>邪3?/陬4?、开从0^^拖&1让。3代商购获得
[0058] 2:可以丨MWrTORK988USP/NF、EP、JP 从 CREMER 商购获得
[0059] 3:可以\彳丨〔'丄丫()1」<8121^(辛酸/癸酸甘油三酯 ;60:40/^8:(:10)1^?/呖4?、开从 CRHMER商购获得
[0060] 利用表1和表2中的材料,采取下列混合步骤来形成微乳液。共制备了包括3个比率 的6个混合物,其中每个混合物利用MIGLY0L 810N(表1)和MIGLY0L 812N(表2)来制备。
[0061] 步骤1:在合适的容器中,将聚乙二醇35蓖麻油(ETOCASi;'35)、辛酸甘油酯( IMWITOR? 988)和中链甘油三酯(MIGLYOLK) 810N&812N)以下列重量比制备成三个单 独的混合物:88:10:2(比率1)、58:40:2(比率2)和30:68:2(比率3)。
[0062] 步骤2:利用涡旋搅拌器来混合来自步骤1的混合物。
[0063] 步骤3:利用涡旋搅拌器来将消旋卡多曲缓慢地加入到来自步骤2的混合物中并且 混合5分钟。
[0064]步骤4:将来自步骤3的混合物放置在实验室摇动器中并且混合36小时直至形成澄 清溶液。
[0065] 消旋卡多曲类脂制剂的稳定性
[0066]当在40°C下密封的瓶中保存40.1周时,针对消旋卡多曲降解来检测实施方案1中 制备的制剂的化学稳定性,并示于表3中。
[0067] 表3:基于类脂的制剂的稳定性数据:
[0068] 制剂1、制剂3、制剂5 [0069]
[0070] 制剂2、制剂4、制剂6
[0071]
[0072] 在制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5、制剂6中不含杂质A、塞奥芬或杂质E
[0073] ND:未检出
[0074] 制剂:
[0075] 1.88%超精制Etocas 35、10%Imwitor 988、2%Miglyol 810N(比率 1)
[0076] 2.88%超精制Etocas 35、10%Imwitor 988、2%Miglyol 812N(比率 1)
[0077] 3.58%超精制Etocas 35、40%Imwitor 988、2%Miglyol 810N(比率2)
[0078] 4·58%超精制Etocas35、40%Imwitor 988、2%Miglyol812N(比率2)
[0079] 5.30%超精制Etocas 35、68%Imwitor 988、2%Miglyol 810N(比率3)
[0080] 6.30%超精制Etocas 35、68%Imwitor 988、2%Miglyol 812N(比率3)
[0081 ] ND-未检出
[0082] 成分:
[0083] A.超精制Etocas 35(NF,EP,JP):
[0084] 由CR0DA Health Care制造
[0085] 聚乙二醇35蓖麻油
[0086] HLB 值 14
[0087] B.Imwitor 988:中链偏甘油酯
[0088] 由 CREMER 制造
[0089]辛酸甘油酯(甘油单酯和甘油二酯)
[0090] 熔点约25Γ
[0091] HLB值4
[0092] C.Imwitor 742:中链偏甘油酯
[0093] 由 CREMER 制造 [0094]辛酸/癸酸甘油酯
[0095] 熔点约25Γ
[0096] HLB值3-4
[0097] D.Miglyol:中链甘油三酯(MCT油,分级椰子油)
[0098]由 CREMER 制造 [0099]辛酸(C8)/癸酸(C10)甘油三酯 [0100] 810N-70:30C8/C10 共混物
[0101] 812N-60:40C8/C10 共混物
[0102] 基于各种制剂的密度的转化率:
[0103] 制剂 1/制剂2:1.042g/ml
[0104] 制剂 3/制剂4:1.028g/ml
[0105] 制剂 5/制剂6:1.016g/ml
[0106] 含水量(%重量/重量):

[0110] 实施例2
[0111] 浓缩的消旋卡多曲类脂组合物:用于液体填充的明胶胶囊中
[0112] 表4:
[0113]
[0114] 丨:可以丨MW丨T0R 7421<1^?/陬』卩、开从0^^1?商购获得
[0115] 2:可以!V1 丨GLYOL/ Η 丨()N(辛酸/癸酸甘油三酯;70 : 30/C8 : CIO)USP/NF、EP、JP从 CRHMER商购获得
[0116] 3:可以^1丨(儿丫(儿1;812叫辛酸/癸酸甘油三酯 ;60:40/^8:(:10)1^?/呖4?、开从 CRHMER商购获得
[0117] ^5:
[0118]
[0119] 1:可以 BWIT0R9888USP/NF、EP、JP 从 CREMER 商购获得
[0120] 2:可以\1丨〔儿丫01/81(^(辛酸/癸酸甘油三酯;70:30/^8 :(:10)1^?/呖4?、开从 CRHMER商购获得
[0121] 3:可以 ΜΙ0ΠΥ〇1?812Ν(辛酸/癸酸甘油三酯;60 :40/C8 : CIO)USP/NF、EP、JP从 CRHMER商购获得
[0122] 测试方法:
[0123] 样品制备:(在乙腈中)
[0124] 1.移取lml消旋卡多曲类脂溶液至100ml容量瓶(V.F.)中
[0125] 2.利用乙腈稀释至某体积。如有必要,加入约20ml二甲基乙酰胺。
[0?26] 3.如有必要,利用乙腈来将样品溶液进一步稀释至约0. lmg/mL。
[0127] 样品分析
[0128] 在类似于下文建议的条件下,将参比标样(0.1mg/mL消旋卡多曲的乙腈溶液)和样 品注入到合适的HPLC系统上。可修改参数以优化色谱。
[0129] 使用样品溶液的消旋卡多曲的峰面积与标准溶液的消旋卡多曲的峰面积的比较 来确定对消旋卡多曲的测定。通过相对于消旋卡多曲色谱峰的%峰面积来确定降解产物含 量。
[0130] 色谱分离条件(欧洲药典消旋卡多曲方法):
[0134] 流动相A:磷酸盐缓冲剂,pH2.5(缓冲剂制备:将lg磷酸二氢钾溶解于水中,利用磷 酸来将pH调节至2.5,利用水稀释至1000ml)
[0135] 流动相B :100 %乙腈
[0136] 实施例3
[0137] 消旋卡多曲类脂组合物:液滴尺寸
[0138] 步墨
[0139] 通过在90度散射角下的动态光散射(DLS)来在Horiba SZ-100纳米粒度分析仪上 测量液滴尺寸。在测量时样品被放在25°C的温度控制室中。测量即将开始之前,在10mM NaCl溶液中利用标称100nm聚苯乙烯胶乳(PSL)尺寸标准来检查仪器性能。这些测量的计数 率的范围为每秒100万至300万次计数。每次测量持续一分钟。所得数据使用累积量技术进 行分析。
[0140] 基于类脂的制剂的溶解度和液滴尺寸 [0141] **制剂1、制剂3、制剂5
[0143] **制剂2、制剂4、制剂6
[0146] *利用Horiba SZ-100纳米粒度分析仪通过动态光散射(DLS)所测得,三次测量的 平均值(n = 3)
[0147] 1 一般步骤:将0.08g的每种制剂和15mL的0.1N HC1合并,并涡旋混合
[0148] 2基于1.042g/mL的密度所计算的
[0149] 3基于1.028g/mL的密度所计算的
[0150] 4基于1.016g/mL的密度所计算的
[0151] 5消旋卡多曲的浓度为约0.53mg/mL
[0152] 6消旋卡多曲的浓度为约0.55mg/mL
[0153] 7消旋卡多曲的浓度为约0.44mg/mL
[0154] 8消旋卡多曲的浓度为约0.60mg/mL
[0155] 9消旋卡多曲的浓度为约0.43mg/mL
[0156] 10消旋卡多曲的浓度为约0.46mg/mL
[0157] **制剂参见实施例1
[0158] 同样,通过粒度分析仪(PSS)处的具有90度散射角的动态光散射(DLS)来在Nicomp 380纳米粒度分析仪上测量液滴尺寸。所有测量均在23°C下进行。在仪器预热之后,利用 NIST可溯源标准物(即聚苯乙烯胶乳)检查仪器的精确度是有挑战性的。在持续15分钟的样 品测量期间,散射强度确定在150kHz-500kHz。所得数据使用累积量技术进行分析。
[0159] **制剂1、制剂3、制剂5
[0161] **制剂2、制剂4、制剂6
[0164] *利用Nicomp 380纳米粒度分析仪通过动态光散射(DLS)所测得。
[0165] 1 一般步骤:对于制剂1和3,合并0.2mL的制剂和4.8mL的0.1N HC1,并混匀;对于 制剂2和4,合并0. lmL的制剂和4.9mL的0.1 N HC1,并混匀;对于制剂5和6,合并0. lmL的制剂 和4.9mL的0.1 N HC1,混匀,然后将2.5mL的稀释液加入到2.5mL的0.1 N HC1中。
[0166] 2基于1.042g/mL的密度所计算的
[0167] 3基于1.028g/mL的密度所计算的
[0168] 4基于1.016g/mL的密度所计算的
[0169] 5消旋卡多曲的浓度为约3.84mg/mL
[0170] 6消旋卡多曲的浓度为约3.72mg/mL
[0171] 7消旋卡多曲的浓度为约0.83mg/mL
[0172] 8消旋卡多曲的浓度为约1.89mg/mL
[0173] 9消旋卡多曲的浓度为约1.80mg/mL
[0174] 10消旋卡多曲的浓度为约0.83mg/mL
[0175] **制剂参见实施例1
[0176] 虽然上文已结合本发明的具体实施方案描述了本发明,但明显的是,在不脱离本 文所公开的发明构思的条件下,可作出多种变化、修改和变型。因此,本文旨在涵盖属于所 附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。本文引用的所有专利申 请、专利以及其它出版物均全文以引用方式并入。
【主权项】
1. 一种组合物,包含: 消旋卡多曲;至少一种表面活性剂,其中所述表面活性剂选自聚乙二醇35蓖麻油、辛酸 甘油酯(甘油单酯和甘油二酯)以及它们的组合;和类脂,其中所述类脂是中链甘油三酯。2. 根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物为自乳化体系。3. 根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物在40°C下稳定约40周。4. 根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种表面活性剂以每100mL的所述乳液 组合物的总计约1重量%至约95重量%的量存在。5. 根据权利要求1所述的组合物,其中所述类脂以每100mL的所述乳液组合物的约0.01 重量%至约60重量%的量存在。6. 根据权利要求1所述的组合物,还包含选自由以下各项组成的组的可选成分:防腐 剂、甜味剂、粘度调节剂、着色剂、芳香剂、风味剂以及它们的混合物。7. 根据权利要求1所述的组合物,还包含选自由以下各项组成的组的可选成分:柠檬 酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖、风味剂以及它们的混合物。8. -种包含根据权利要求1所述的组合物的剂型,其中所述剂型为软壳剂型、硬壳剂型 或片剂剂型。9. 根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物具有基于所述组合物的总重量计的 小于约3.5重量%的总含水量。10. 根据权利要求1所述的组合物,还包含为消化健康活性成分的第二活性成分。11. 一种组合物,包括: 约0.01重量%至约24.0重量%的消旋卡多曲; 总计约1重量%至约95重量%的表面活性剂;和 约0.01重量%至约60重量%的类脂; 其中各个重量%基于100mL的组合物计。12. -种包含根据权利要求15所述的组合物的剂型,其中所述剂型为软壳剂型、硬壳剂 型或片剂剂型。13. 根据权利要求15所述的组合物,其中所述组合物在40°C下稳定约40周。14. 一种组合物,包括: 约3.0重量%至约7.0重量%的消旋卡多曲; 总计约40重量%至约53重量%的表面活性剂;和 约40重量%至约53重量%的类脂; 其中各个重量%基于100mL的组合物计。15. -种包含根据权利要求18所述的组合物的剂型,其中所述剂型为软壳剂型、硬壳剂 型或片剂剂型。16. -种用于对出现腹泻的受检者进行治疗的方法,包括所述受检者口服根据权利要 求1所述的组合物的步骤。
【文档编号】A61K9/48GK105848643SQ201480070543
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年12月22日
【发明人】D-Y·李
【申请人】强生消费者公司
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