用于抑制糖尿病患者的异物反应的方法和系统的制作方法【专利摘要】本发明提供了用于减轻糖尿病患者的异物免疫反应(包括输注部位损耗和/或阻塞)的方法和设备。这样的异物反应与糖尿病患者的下述治疗有关，其中所述治疗要求皮下植入诸如插管或导管之类的异物。在本发明的一些实施方式中，在插管/导管插入的部位向患者给予反应抑制剂，从而促进胰岛素向糖尿病患者的递送并且在一定时间段内缓和部位损耗和/或阻塞。【专利说明】用于抑制糖尿病患者的异物反应的方法和系统[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请根据第120条要求2014年10月13日提交的美国专利申请第14/512,788号的优先权，该美国专利申请的内容通过引用并入本文。本申请还根据美国法典第35篇第119(e)条要求下述的共同未决美国临时专利申请的权益，下述申请通过引用并入本文：[0003]2013年10月22日提交的临时申请第61/894，088号，该申请的发明人包括Chattaraj等、名称为"MethodsandSystemsforInhibitingForeign-bodyResponsesinDiabeticPatients"以及代理人卷号为130.123-US-P1;2014年2月3日提交的临时申请第61/935,010号，该申请的发明人包括Chattaraj等、名称为"MethodsandSystemsforInhibitingForeign-bodyResponsesinDiabeticPatients"以及代理人卷号为130.125-US-P1;以及2014年8月1日提交的临时申请第62/032，101号，该申请的发明人包括Chattaraj等、名称为"MethodsandSystemsforInhibitingForeign-bodyResponsesinDiabeticPatients"以及代理人卷号为130.123-US-P2。
技术领域：
[0004]本发明涉及用于抑制对植入的医疗设备的人体异物反应的方法和系统，更为具体而言，涉及用于抑制或减少糖尿病患者由于植入的插管(包括塑料导管或金属针)式导管而引起的异物反应(例如，减少输注部位损耗/阻塞）。【
背景技术：
】[0005]输注栗是将流体药品以控制的方式栗入患者的设备。输注栗的一种特定类型是胰岛素栗，其用于在治疗患有糖尿病的患者的过程中进行胰岛素给药，该过程也称为持续性皮下胰岛素输注(CSII)疗法。通常，输注栗包括栗(其包括控制器、处理模块以及电池等）、容纳流体药物(例如，胰岛素）的储液器、输注套件(包括皮下插入患者的插管和/或导管以及用于将储液器与所述插管/导管相连接的管道系统）。当插入患者时，输注套件(更为具体而言是所述插入插管)通常保持在输注部位的经皮位置数天以持续递送流体药品。插管和导管提供将药品递送至患者的通道。[0006]与这样的设备关联的一个持续性问题是人体本能地反抗引入体内的异物，例如，植入的插管(包括塑料导管或金属针），（参见，例如，美国专利第5,219,361号）。在人体对异物的各种不同反应中，输注部位的炎症和纤维组织增大显著缩短输注套件可以在单个输注部位保持的持续时间（即，"部位损耗"）。而且，经常发生植入的插管或导管的组织封闭和堵塞（即，"阻塞"），从而妨碍或停止药品输送。因此，要求经常更换输注部位以持续使用输注栗。[0007]患者还可能经受在插入的插管周围疤痕组织增大，导致在插管移走之后皮肤下面有硬块。伤疤组织不会很快愈合，所以常年穿戴胰岛素栗和变换输注部位将导致有活力的输注部位减少。而且，例如，对于糖尿病患者，伤疤组织增大的区域通常具有较低的胰岛素敏感度，这进而可影响基本速率和丸剂量数量。在一些极端的情形下，胰岛素的递送将会对降低血糖水平几乎没效果甚至毫无效果并且要求改变输注部位位置。[0008]患者自身的本能防御系统可阻碍流体药品向患者的组织的控制递送。因此，需要能够抑制人体对诸如所述插入的插管或导管之类的植入的医疗设备的异物反应的方法和系统。【
发明内容】[0009]如上面所指出的，对插入体内的插管(例如，塑料导管或金属针）的异物反应可包括凝血、阻塞、炎症和/或插管/导管的封闭。本文公开的本发明设计为通过使用下述系统和方法解决与所述现象关联的问题，所述系统和方法使用确定为具有抑制插管插入部位的异物反应的能力的药剂，从而抑制所述问题现象。本发明的典型实施方式对于通过插管输注胰岛素从而调节血糖水平的糖尿病患者有用。[0010]本发明的示例性实施方式包括用于在一段时间（例如，至少7天、8天或9天）内在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的各个系统。通常，这些系统包括:药品储液器，容纳胰岛素溶液;插管，适于在单个输注部位皮下插入糖尿病患者的组织；以及流体管道，与所述药品储液器和所述插管可操作性接触，并且适于将胰岛素从所述储液器递送至所述单个输注部位。这样的系统还包括:部位损耗缓和剂，其抑制下述的至少一种:所述单个输注部位处的凝血、所述单个输注部位处的炎症以及所述单个输注部位处的插管的封闭。这些系统在下述方法中是有用的：例如，用于在至少3天或更多天(例如，7天)的时间段内在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的方法。这些系统还在下述方法中是有用的：用于对在至少3天或更多天的时间段内在单个输注部位接收胰岛素的糖尿病患者的异物反应进行抑制的方法。[0011]通常，反应抑制剂可以从包含下述物质的组中进行选择:肝素、葡聚糖、雷帕霉素(西罗莫司）、他克莫司或它们的组合。在本文公开的本发明的一些示例性实施方式中，所述部位损耗缓和剂包括肝素成分。这样的成分可以放置在这些系统内的多个不同位置。例如，在一些实施方式中，肝素(或其他药剂)可以放置在储蓄部内并且适于在胰岛素溶液从药品储液器流向所述单个输注部位时接触胰岛素溶液。在本发明的一些实施方式中，所述储蓄部包括浸渍肝素的海绵、膜或过滤器，肝素在接触时进入胰岛素溶液。在本文公开的一些工作实施方式中，肝素(或其他药剂)置于涂覆插管的成分中。部位损耗缓和剂可以置于多个其他位置，例如，可涂覆在药品储液器内的隔膜上，或者可以置于皮肤药贴内等。[0012]本发明的相关实施方式包括用于在一段时间（例如，至少3天或至少7天）内在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的方法，所述方法包括:使用本文公开的系统在所述单个输注部位输注胰岛素。通常，在这些方法中，向糖尿病患者递送胰岛素的系统包括:药品储液器，包含胰岛素溶液;插管，适于在单个输注部位皮下插入糖尿病患者的组织;流体管道，与药品储液器和插管操作性接触并且适于将胰岛素从药品储液器递送至所述单个输注部位，以及部位损耗缓和剂，抑制下述的至少一种:所述单个输注部位处的凝血，所述单个输注部位处的炎症，在所述单个输注部位处插管的封闭。在本发明的一些实施方式中，反应抑制剂是肝素并且以40U/设备到8000U/设备的量并且0.lU/kg/天到80U/kg/天的剂量进行给药。在本发明的一些实施方式中，反应抑制剂可包括葡聚糖(例如，单独地或者与诸如肝素之类的另外的药剂组合)并且以0.002mg/kg/天到0.4mg/kg/天的量给药。[0013]任选地，所述药剂置于储蓄部内并且适于在胰岛素溶液从所述药品储液器流向所述单个输注部位时接触所述胰岛素溶液和/或置于涂覆插管的成分内并且根据特定的递送曲线给药。在本发明的一些实施方式中，反应抑制剂根据多个递送曲线释放。这样的曲线可包括:例如，立即释放曲线，其中，在所述插管插入之后的〇到6小时向所述患者给予所述反应抑制剂;和/或，延长释放曲线，其中，在所述插管插入后的至少48小时或至少72小时向所述患者给予所述反应抑制剂。在本发明的一些实施方式中，对于立即释放曲线，将反应抑制剂涂覆在插管上，和/或，对于延长释放曲线，将反应抑制剂浸渍涂在覆插管的材料中。[0014]根据下面的具体描述，本发明的其他目的、特征和优势对于本领域技术人员而言将变得清楚。然而，应理解，具体的描述和特定的例子，尽管代表了本发明的一些实施方式，但给出它们仅仅是用于举例说明而不是进行限制。在不脱离本发明精神的情形下，可以在本发明的范围内作出多种变化和修改，并且本发明包括所有这些变化。【附图说明】[0015]图1是用于递送流体药品的输注栗和流体通路所包含的元件的示意图。[0016]图2A是导管端部的一系列组织学评价:显示了炎症反应(评分)和具有组织反应的区域的尺寸。表示插管位置，"F"表示正常的脂肪。炎症导致局部脂肪损耗。图2B是图示糖尿病猪和非糖尿病猪的导管端部处炎症的一系列图表。局部的炎症与部位损耗松相关。图2C是图示插管端部和插管本体处主要炎症细胞的一系列图表(定性）。为了分离主要的炎症诱因，在糖尿病猪上同时放置插管、输注胰岛素(Humalog?)的插管以及输注安慰剂的插管。发现评估的炎症评分的顺序相同：胰岛素2安慰剂2导管。图2D是图示在胰岛素注射端口（i-Port?)的插管端部和插管本体处的主要炎症细胞的一系列图表。为了分离主要炎症贡献因素，在糖尿病猪上放置插管、输注胰岛素的插管以及输注安慰剂的插管。与持续性输注相比，在i-Port?研究中，省略巨细胞。其他细胞类型对插管、输注胰岛素的插管以及输注安慰剂的插管表现出类似的反应。[0017]图3显示包括不具有速率控制膜的骨架系统的药物胶黏贴剂。[0018]图4是根据本发明一种或多种实施方式的示例性插管的示意图。所述插管可包括洞(A)或井部(B)或二者的组合并且可以装载药物或不装载药物。[0019]图5显示涂覆药物的插管。插管材料是FEP。其壁厚为0.003"-0.005"，内径（ID)为1.015"，基部的外径(0D)为0.025"，端部的外径为0.022"。[0020]图6是正常的部位损耗的血糖(BG)与时间的关系图表。基于猪2的葡萄糖读数，输注部位在葡萄糖水平增加之后损失。[0021]图7A至图7D显示根据本发明一种或多种实施方式的插管的图示。图7A是插入患者以向患者的组织直接输注药品的插管的放大的、部分剖视图。图7B是涂覆药物的插管的远端的放大的、部分纵向剖视图。图7C是与图7B类似的视图，但是根据本发明的插管的另一实施方式。图7D是与图7B类似的视图，但是根据本发明的插管的另一实施方式。[0022]图8是输注部位和插管周围的活检组织的图示。[0023]图9示出了实验设置中输注套件和传感器布置(按照步骤(a)到(d)的顺序）。[0024]图10是具有雷帕霉素给药胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表。在雷帕霉素持续给药时，输注部位在葡萄糖水平增加之后被恢复。这些结果支持持续释放的药物洗脱设备。[0025]图11是猪IM3的葡萄糖监测结果的图表，其显示在6天内没有发生部位损耗。[0026]图12是猪IM4的葡萄糖监测结果的图表，其显示在6天内没有发生部位损耗。[0027]图13是猪IM1的对照结果的图表，其显示在2天内发生部位损耗。[0028]图14是具有用于递送肝素和胰岛素的双腔室储液器的设备的实施方式的图示。[0029]图15是用于持续性肝素递送的内嵌腔室(A)和内嵌插头(B)的图示。[0030]图16是根据本发明一种或多种实施方式的的肝素储液器(A)和肝素储蓄部(B-D)的图示。[0031]图17是具有肝素给药胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其显示输注部位保持活性长达13天。[0032]图18是具有肝素给药胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其显示输注部位保持活性长达13天。[0033]图19是具有低剂量肝素储蓄部的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其显示输注部位保持活性长达6天。[0034]图20是示例性肝素储蓄部的具体结构。[0035]图21是具有高剂量肝素肝素储蓄部的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其显示输注部位保持活性长达6天。[0036]图22是具有葡聚糖给药胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其显示输注部位保持活性长达6天。[0037]图23是具有雷帕霉素给药胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表。在雷帕霉素持续给药时，输注部位在葡萄糖水平增加之后被恢复。这支持持续释放的药物洗脱设备。[0038]图24是对照的？1〇7打111￥(頂2)的葡萄糖监测结果的图表，显示出在2.5天左右发生部位损耗。[0039]图25是涂覆雷帕霉素的Ployfin?aMl)的葡萄糖监测结果的图表，显示出在第5天发生部位损耗。[0040]图26是涂覆雷帕霉素的Ployfin?aM4)的葡萄糖监测结果的图表，显示出在第6天发生部位损耗。【具体实施方式】[0041]在优选实施方式的描述中，参考作为其一部分的附图，在附图中通过图示示出了本发明可以实施的一种特定实施方式。应理解，可以使用其他实施方式并且在不脱离本发明的范围的条件下可以作出结构变化。除非另外定义，本文使用的全部技术术语、符号和其他技术术语意图具有本发明所属
技术领域：
的技术人员通常理解的含义。在一些情形下，为了清楚和/或便览的目的，在本文中定义具有通常理解含义的术语，本文中包含这样的定义不应理解为表示与本领域通常理解的有显著差别。本文提到的所有出版物通过引用并入本文以披露和描述与引用的所述出版物关联的方法和/或材料。本文引用的出版物是为了引证它们在本申请提交日之前的披露的内容。不应理解为承认本发明的发明人没有权利依靠本发明的在先的优先权日期或在先日期而主张早于所述出版物。而且，实际的出版物日期可能与显示的不同并且需要独立的验证。[0042]本文描述的发明主要设计用于与输注泵一起使用以进行流体药品递送，包括组合的流体泵与储液器以及输注导管。使用植入式泵系统的导管接入端口或另外的形式替代所公开的组合的流体泵与储液器也落入本发明的范围。合适的导管接入端口的例子在下述文献中公开:美国专利第5，137,529号，该专利于1992年8月11日签发给0&￥1(1八.￥&七8〇11，]^4J.Licata，AlfonsHeindl以及EdwardC.Leicht，名称为"InjectionPort"，并且转让给Medtronic-PSMedical，该专利的公开内容通过引用其全部并入本文。另外的植入式泵系统的例子在下述文献中公开：美国专利第4,588,394号，该专利于1986年5月13日签发给RudolfR.Schultz,GaryP·East和AlfonsHeindl，名称为"InfusionReservoirandPumpSystem"；美国专利第4,681，560号，该专利于1987年6月21日签发给RudolfR.Schultz，GaryP.East和AlfonsHeindl，名称为"SubcutaneousInfusionReservoirandPumpSystem"；美国专利第4,761，158号，该专利于1988年8月2日签发给RudolfR.Schultz，GaryP.East和AlfonsHeindl，名称为"SubcutaneousInfusionReservoirandPumpSystem"；美国专利第4，816,016号，该专利于1989年3月28日签发给RudolfR.Schultz，GaryP.East和AlfonsHeindl，名称为"SubcutaneousInfusionReservoirandPumpSystem"；美国专利第4,867,740号，该专利于1989年9月19日签发给GaryP·East，名称为"Multiple-MembraneFlowControlValveandImplantableShuntSystem"；美国专利第5，085，644号，该专利于1992年2月4日签发给DavidA.Watson，MarkJ.Licata，名称为"SterilizableMedicationInfusionDevicewithDoseRechargeRestriction"；以及，美国专利第5,152,753号，该专利于1992年10月6日签发给StephenW.Laguette，GaryP.East，DavidAWatson以及ThomasJ.Carlisle，名称为"MedicationInfusionDevicewithDoseRechargeRestriction"，所述专利全部转让给Medtronic-PSMedical，其公开内容通过引用其全部并入本文。[0043]另外，下述文献中描述的输注泵和系统通过引用其全部并入本文：名称为"Anti-inflammatory-agent-loadedcatheterandmethodforpreventingtissuefibrosis'，的美国专利第6,110,155号；名称为"combinedsensorandinfusionsetusingseparatedsites"的美国专利申请第11/897106号；名称为"AnalyteSensorapparatuseshavingimprovedelectrodeconfigurationsandmethodsformakingandusingthem"的美国专利申请第12/184,046号；以及名称为"Layeredenzymeconpositionsforusewithanalytesensors"的美国专利申请第13/010,640号。[0044]本发明的一些方面和实施方式[0045]糖尿病(DM)是高血糖症的最常见的成因，是当身体具有很少的胰岛素（1型以及一些2型DM)或者不能合理使用胰岛素（2型DM)时发生的血糖高的病症^治疗糖尿病患者的一种方法是使用输注泵，尤其是胰岛素泵。输注泵用于向患者输注药品或药物成分，例如，胰岛素或胰岛素类似物。输注泵通常由患者穿戴，但也可以植入患者。输注泵包括用于通过插管(例如，塑料导管或金属针）的方式将流体药品输送至患者身体的目标位置(即输注部位）的任意合适的设备。[0046]通常，输注泵包括组合的流体泵和储液器以及输注套件，所述输注套件包括插管/导管。在一种实施方式中，如图1所示，输注泵包括用于存储药品的独立的储液器、用于从储液器抽取流体药品并且将其通过输注插管推送至待治疗的患者的组织的栗。合适的电源，例如，电池，用于激励栗。输注栗可以预编程以按照需求或以预定间隔定期持续(例如，基本胰岛素速率)递送规定数量的药品。输注栗还包括输注套件，其包括插入患者的元件，例如插入针和插管(或导管）。插管是用于将流体药品引入目标部位的细管。通常而言，插管的近端通过管系统和连接器连接至储液器和流体栗，位于患者的体外。插管的相反侧的远端经皮或皮下插入患者并且适于靠近意图接收流体药品的组织放置。内腔从插管的近端延伸至远端以引导二者之间的流体流动。输注套件还包括插入针，其与软的插管（导管)组装并且适于刺穿患者的皮肤以进行经皮/皮下插管放置。插入针留在里面作为硬的插管或者其后抽出以就位留下软的插管进行皮下流体输注。[0047]图7A图示了根据本发明一种实施方式的采用插管将流体引导至人体的设备。此处，插管14的远端18收纳在患者组织形成的开口22内并且位于组织28内形成的孔24内。在本实施方式中，多个流体孔32在插管上邻近远端18配设，从而使得诸如胰岛素之类的流体药品可以直接引导至组织的孔24。[0048]如上指出，在人体组织植入异物的固有问题是患者免疫系统对异物的反应。在为了插管放置或药品输注将针插入患者的组织的部位(单个输注部位)产生损伤。导管/插管插入引起表皮、真皮以及皮下脂肪组织的急性炎症反应。另一问题是在插入过程中组织和细胞可能受到损伤。这包括沿针/导管输注路径对细胞和结缔组织的损伤，以及对基膜、细胞外基质和结构蛋白质的损害。受损的淋巴管、小动脉、毛细血管和小静脉还可使血液/流体围绕导管轴累积(例如，结块）。又一问题是可能存在围绕导管形成的生理学废肩，阻塞毛细血管。[0049]输注部位损耗和部位减少部分是由于组织封闭插管而发生的。在这样的情形下，胰岛素吸收进入患者循环系统成为随时间可变化并且不可靠。部位损耗/减少的诱因知之甚少，可能是由于局部组织炎症、凝血、阻塞和/或组织增生。而且，尽管用于插管的材料足够柔性以为患者提供舒适感，但是，当患者移动时发生的插管的不可避免的移动导致进一步的组织炎症。因此，植入的导管（即，异物）由于任何插管移动而诱发更为严重的宿主反应。[0050]作为举例说明，外科医生将生物材料植入手术部位(从而产生损伤）。，植入物快速吸收蛋白质层，即生物流体内的固态表面的正常过程。细胞（中性粒细胞，然后巨噬细胞)质问并且攻击"入侵者"，即生物材料。当巨噬细胞发现它们不能消化植入物时，它们融为巨细胞吞噬对象。然而，植入物太大难以完全吞下。因此，巨细胞始发出化学信使(细胞因子）以召集其他细胞以围绕生物材料形成细胞胶囊。结果就是，该胶囊的出现通过阻碍生物材料和组织亲密接触而严重降低生物材料的性能。与异物反应关联的反应(长期、低水平炎症以及巨噬细胞激活)还可抑制人造血管的腔愈合。[0051]本发明的实施方式包括用于减轻糖尿病患者的异物免疫反应的方法和设备，其与治疗需要植入异物的糖尿病患者的治疗关联。在特定的例子中，本发明缓和由插管或导管的短期(例如，1天到8天)皮下插入引起的部位损耗/阻塞。插管通常是皮下输注套件的一部分并且与用于流体药品或药物制剂给药的储液器或输注栗连接。如本文使用，反应抑制(和/或缓和)剂指的是抑制、缓和或减轻患者组织异物反应(例如，插入导管的部位损耗/阻塞)的活性剂。[0052]如下面更为具体的描述，提供了用于抑制或缓和部位损耗/阻塞的各种不同方法。提供了一种机械方法，其改善输注套件的机械设计以减轻对插入部位的损伤。例如，输注的流体通路可以进行变化(侧端口）。在一种或多种实施方式中，插管可修改为具有不同结构配置，并入装载一种或多种反应抑制剂(参见下面涂覆药物的插管部分)的洞和/或井部。还提供了一种材料方法，其将插入插管的表面改性为具有防污染生物材料，例如PEG或固定化肝素(immobilizedheparin)，以缓解异物反应。还提供了一种药物方法，其局部给药/释放反应抑制剂，例如，免疫抑制剂、抗炎剂或其他生物活性分子，以减轻/缓和身体对插入的插管和胰岛素的反应，改善局部胰岛素吸收进入血流，和/或防止胰岛素局部化。为了处理对结缔组织可能造成损害的问题，可以使用诸如雷帕霉素(rapamycin)之类的抗增生剂。为了处理可能的血液/流体累积或结块的问题，可以使用诸如肝素或葡聚糖硫酸酯之类的抗凝血剂。为了除了生理学废肩和阻塞毛细血管的问题，可以使用防污染和抗凝血剂的组合。还可使用用于分解透明质酸的药剂。还可使用的其他反应抑制剂在下面的反应抑制剂部分进行描述。[0053]单个输注部位的胰岛素损耗在糖尿病患者中是常见的并且是血糖变化的潜在原因。这样的部位损耗之后的生理过程是复杂的，并且是不可预测的。基于该原因，不能预测一种特定的药剂会如何影响部位损耗。例如，如在下面的例子中所公开的，胰岛素与抗炎剂肝素和/或葡聚糖和/或雷帕霉素组合的制剂明显抑制部位损耗，从而延长插管插入的持续时间，比对照组表现明显更好。与之对照的是，胰岛素与抗炎剂倍他米松磷酸钠(betamethasonesodiumphosphate，BSP)或地塞米松棕榈酸酯（dexamethasonepalmitate，DXP)联合的制剂实际导致部位损耗发作更早，比对照组表现地明显更差（如下面的例6所讨论的）。[0054]本发明的实施方式包括在一段时间（例如，至少7天、8天或9天）内在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的系统。通常，这样的系统包括含有胰岛素溶液的药品储液器、适于在单个输注部位皮下插入患者组织的插管、以及与药品储液器和插管可操作性接触并且适于将胰岛素从药品储液器递送到单个输注部位的流体管道。这样的系统还包括部位损耗缓和剂，其抑制下述至少一种:单个输注部位处的凝血、单个输注部位处的炎症以及单个输注部位处插管的封闭。这些系统对于例如用于在至少3天或更多天(例如，7天)时间段内在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的方法是有用的。这些系统还对于用于抑制在至少3天或更多天的时间段内在单个输注部位接收胰岛素的糖尿病患者的异物反应的方法有用。[0055]在本文公开的本发明的一些实施方式中，部位损耗缓和剂包括肝素成分。该肝素成分可以放置在这些系统内的一些不同位置。在一些实施方式中，肝素(或其他药剂)放置在储蓄部并且适于在胰岛素溶液从药品储液器流到单个输注部位时接触所述胰岛素溶液。例如，在本发明的一些实施方式中，所述储蓄部包括浸渍有接触时会进入胰岛素溶液的肝素的海绵、膜或过滤器。在本文公开的一些实施方式中，肝素(或其他药剂)置于涂覆插管的成分中。部位损耗缓和剂可以在放置在多个其他部位，例如，可以涂覆在药品储液器内的隔膜上，或者可以放置在皮肤药贴内等。[0056]在本发明的一些实施方式中，肝素是以40单位(U)/设备到8000U/设备的量并且0.lU/kg/天到800.lU/kg/天的剂量向患者给药。任选地，肝素是以0.5U/kg/天和5U/kg/天的量向患者给药。在本发明的一些实施方式中，系统根据特定的递送曲线递送肝素。例如，本发明的实施方式包括设计为按照立即释放曲线递送的系统，其中，大部分肝素在插管插入之后的0到6小时内向患者给药。本发明的其他实施方式包括延长释放曲线，其中，肝素在插管插入之后的至少24或48小时向患者给药。在本发明的一些实施方式中，系统设计为在插管插入之后的最初三天内递送给药的总的肝素的至少50%。[0057]本发明的实施方式还包括葡聚糖硫酸酯成分，例如，适于在胰岛素溶液从药品储液器流向输注的单个部位时接触所述胰岛素溶液的葡聚糖成分。在本发明的典型实施方式中，葡聚糖是以0.002mg/kg/天到0.4mg/kg/天的量向患者给药。在本发明的一些实施方式中，葡聚糖是以0.005mg/kg/天到0.015mg/kg/天的量向患者给药。在本发明的设计为给药肝素和葡聚糖的一些实施方式中，肝素涂覆在插管上并且葡聚糖放置在储蓄部。本发明的实施方式还可包括附加的药剂，例如，雷帕霉素、他克莫司或它们的组合物。在本发明的一些实施方式中，反应抑制剂与药品储液器内的胰岛素组合。[0058]本发明的其他实施方式包括在一段时间内（例如，至少三天或至少七天)在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的方法，所述方法包括:使用本文公开的系统在单个输注部位输注胰岛素。通常，在这些方法中，向糖尿病患者递送胰岛素的系统包括：内含胰岛素溶液的药品储液器、适于在单个输注部位皮下插入糖尿病患者的组织的插管、与所述药品储液器和所述插管操作性接触并且适于将胰岛素从药品储液器递送至单个输注部位的流体管道、以及抑制下述至少一种的部位损耗缓和剂:单个输注部位处的凝血、单个输注部位处的炎症以及单个输注部位处插管的封闭。[0059]在本发明的一些实施方式中，反应抑制剂是肝素。肝素是本领域众所周知的并且本发明实施方式中有用的医药级的肝素可从各种不同的来源容易获取(例如，可从Celsus和Pfizer获取的肝素钠INJ)。本文公开的本发明的实施方式中的肝素钠的来源是FisherBioReagents。在本发明的典型实施方式中，肝素是以40U/ml到8000U/ml或0.lmg/ml到20mg/ml的浓度范围进行给药。在一些实施方式中，肝素是以0.lU/kg/天到80U/kg/天的剂量进行给药。在特定的例子中，肝素是以800U/ml的浓度或8U/kg/天的剂量进行给药。本发明的肝素用作反应抑制剂的实施方式的数据在下面的例子(例如，例7)中进行讨论并且在附图（例如，图11和图12)中进行显示。这些发现从本领域技术角度而言是意想不到的，本领域技术教导肝素在外围的间歇性静脉设备中用于通畅率维护上与氯化钠溶液一样差（参见，例如，Tuten等，ApplNursRes19914(2):63_72)〇[0060]在本发明的一些实施方式中，反应抑制剂包括葡聚糖(例如，单独地或与诸如肝素之类的另外的药剂组合）。典型地，向患者给药的葡聚糖的数量在〇.〇〇2mg/kg/天到0.4mg/kg/天之间。葡聚糖在本领域是众所周知的并且本发明的实施方式中有用的医药级的葡聚糖可从各种不同来源获得(例如，从SinusBiochemistry&ElectrophoresisGmbH可获得的医药级葡聚糖70)。实施方式中葡聚糖的来源是来自Sigma-Aldrich的葡聚糖硫酸钠。本发明的葡聚糖用作反应抑制剂的实施方式的数据在下面的例子(例如，例9)中进行讨论并且在附图中进行显示(例如，图22)。[0061]在本发明的一些实施方式中，反应抑制剂包括雷帕霉素(例如，单独地或与诸如肝素之类的另外的药剂组合）。雷帕霉素是本领域众所周知的并且本发明的实施方式中有用的医药级的雷帕霉素可从各种不同的来源获得(例如，从WyethPharmaceuticalsCompany可获得的雷帕霉素，其中，WyethPharmaceuticalsCompany是PfizerInc的子公司）。在一些实施方式中，反应抑制剂是雷帕霉素并且以〇.〇2yg/天到1.5yg/天的0.5-l〇yg/设备的剂量进行给药（以制剂、一起输注或涂覆的方式给药）。实施方式中雷帕霉素的来源是TSZCHEM。本发明的雷帕霉素用作反应抑制剂的实施方式的数据在下面的例子(例如，例10)中进行讨论。[0062]在本发明的一种或多种实施方式中，反应抑制剂是配设在能够与输注插管的流体管道的一部分接触的储蓄部中。在本发明的一种或多种实施方式中，反应抑制剂配设为涂覆输注套件或储液器的一部分的涂层。在一些实施方式中，反应抑制剂置于将输注套件固定至患者的插管和/或皮肤药贴上和/或置于胰岛素栗的储液器内的药物涂覆的隔膜上。在本发明的一种或多种实施方式中，反应抑制剂配设在储液器中，在储液器中，反应抑制剂存在于注入液中。在一些实施方式中，反应抑制剂在输注至患者之前与药品预先混合。在其他实施方式中，反应抑制剂和药品从两个不同的储液器进行递送，然后在输注时现场混合。[0063]任选地，诸如肝素之类的药剂置于储蓄部内并且适于在胰岛素溶液从药品储液器流入单个输注部位时与胰岛素溶液接触，和/或置于涂覆插管的成分内，并且根据特定的递送曲线进行给药。例如，药品可以根据其中肝素在插入插管之后的〇到6小时内向患者进行给药的立即释放曲线进行给药。作为选择，药剂可以根据其中反应抑制剂在插管插入之后的至少48小时向患者进行给药的延长释放曲线进行给药。[0064]本发明的另一实施方式是促进一段时间内在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的方法。在这样的实施方式中，所述方法包括:在插入部位将插管皮下插入糖尿病患者的组织并且在该插管插入的部位向患者给药反应抑制剂，其中，反应抑制剂抑制患者的组织的异物反应(例如，插管的部位损耗/阻塞）。通过这种方式，所述方法促进一段时间（例如，至少6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天）内向糖尿病患者递送胰岛素。在本发明的示例性实施方式中，提供了减轻糖尿病患者的异物反应的方法，所述方法包括:将涂覆药物的插管皮下插入糖尿病患者的插入部位的组织，其中，所述药物涂覆的插管具有涂覆有反应抑制剂的外表面。药物涂覆插管的外表面可包括洞、井部、凹槽、孔隙、凹痕或它们的组合，反应抑制剂至少容纳在所述洞、井部、凹槽、孔隙、凹痕或它们的组合中的至少一部分。[0065]本发明的相关实施包括抑制在至少3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天的一段时间内在单个输注部位接收胰岛素的糖尿病患者的异物反应的方法。所述方法包括:在所述单个输注部位将部位损耗缓和剂与胰岛素联合给药，其中，所述部位损耗缓和剂抑制下述至少一种:单个输注部位处的凝血、单个输注部位处的炎症以及单个输注部位处插管的封闭；从而抑制糖尿病患者的异物反应。任选地，部位损耗缓和剂是以40U/ml到8000U/ml或者0.lmg/ml到20mg/ml的浓度范围进行给药的肝素。在本发明的一些实施方式中，反应抑制剂置于适于在胰岛素溶液从药品储液器流入单个输注部位时与所述胰岛素溶液接触的储蓄部中。在一些实施方式中，反应抑制剂置于插管上和/或置于将输注套件固定至患者的皮肤药贴（例如，包括基底、反应抑制剂和层压在所述基底上的胶黏剂的皮肤药贴）；和/或置于胰岛素栗的储液器内的药物涂覆隔膜上。例如，皮肤药贴可以。这些方法可包括给予附加的药剂，例如，西罗莫司、他克莫司它们的组合等。[0066]本发明的另一实施方式是一种包括下述步骤的方法:提供输注导管、将设置于聚合材料内的反应抑制剂进行组合、以及将所述成分以当导管与身体组织流体接触时反应抑制剂将从聚合材料中被分离出的方式与导管合并。导管插入糖尿病患者的身体，其中导管的至少一部位邻近身体组织放置，流体药品通过导管导入组织，其中，通过引入反应抑制剂减轻邻近导管的身体组织的异物反应。在本发明的又一实施方式中，如本文所述的药物输注套件在同一胶黏贴上与持续性葡萄糖检测设备进行组合(即，"组合套件(combo-set)"）。反应抑制剂与胰岛素一起向患者给药。通过这种方式，组合套件递送胰岛素并且监测患者的葡萄糖水平持续至少6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天。[0067]在又一方面，提供了减轻糖尿病患者的异物反应的方法，所述方法包括将涂覆药物的隔膜贴应用至胰岛素栗的流体通路。涂覆药物的膜贴位于胰岛素栗的储液器内并且包括反应抑制剂。反应抑制剂释放到通过胰岛素栗的流体通路流动的药品中。还可以在反应抑制剂中包含抗炎剂。抗炎剂可以是雷帕霉素(西罗莫司）、倍他米松磷酸钠、地塞米松磷酸钠、二丙酸倍氯米松、他克莫司或它们的组合。[0068]本发明的实施方式包括促进输注期间在单个输注/插入部位向糖尿病患者递送胰岛素的方法，其中，所述输注期间发生在最初插入导管与传感器组合套件之后的至少5天，例如，促进使用组合套件在单个输注部位的第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天或第12天(或者，第6-12天)的胰岛素递送。在此实施方式中，所述方法包括:将插管和传感器皮下插入糖尿病患者的插入部位的组织，并且在所述插管插入的部位向患者给药反应抑制剂，其中，反应抑制剂抑制患者组织的异物反应，例如，插管的部位损耗/阻塞。通过这种方式，所述方法促进糖尿病患者在第6天和/或第7天和/或第8天和/或第9天和/或第10天和/或第11天和/或第12天的胰岛素递送。[0069]本发明具有很多优势，例如，通过减少部位损耗现象提高了患者的安全性，并且具体而言，减少了糖尿病患者的高血糖事件。由于本发明提供了可以长期使用的输注套件，比目前推荐的2至3天的期限更长，由于减少了插入和再次插入插管的频率因此还提升了患者的舒适度和便利性。在一些实施方式中，本发明在持续性皮下胰岛素输注(CSII)疗法中允许胰岛素超过6天有效。在具体的例子中，本发明减少胰岛素扩散路径的凝血、稳定胰岛素免于聚合和/或改善血管阻塞。[0070]下面各部分讨论其他方面和实施方式。[0071]反应抑制剂涂层[0072]在本发明的一种或多种其他实施方式中，反应抑制剂配设成位于输注套件或储液器的一部分上的涂层。反应抑制剂可以特别制剂为缓慢释放（即，预先给药）。在一种实施方式中，所述方法和设备包括应用涂覆反应抑制剂的皮肤药贴。在又一实施方式中，所述方法和设备包括应用涂覆反应抑制剂的插管或导管。在一些实施方式中，反应抑制剂置于插管和/或将输注套件固定至患者的皮肤药贴和/或输注栗的储液器内的涂覆药物的膜。在又一实施方式中，所述方法和设备包括应用涂覆反应抑制剂的隔膜或浸有反应抑制剂的输注套件。用于减少糖尿病患者的异物免疫反应的方法和设备可包括所述实施方式的各种不同组合中的一种或多种(例如，除了涂覆反应抑制剂的插管之外，还有涂覆反应抑制剂的皮肤药贴)。[0073]皮肤药贴[0074]在本发明的一个方面，用于减少糖尿病患者的部位损耗/阻塞和/或凝血的方法和设备包括:应用涂覆反应抑制剂的皮肤药贴。尽管反应抑制剂可以通过（不限于）软膏、凝胶、霜、粉或滴剂进行给药，优选地，反应抑制剂的局部给药是通过皮肤药贴。根据皮肤类型，皮肤药贴的优势在于含药的胶黏贴剂可以放置在皮肤上数天。然后药物可以持续地渗过皮肤以减少皮下输注部位的异物反应。含药的皮肤胶黏贴剂还可以封装并且单独售卖，从而为输注栗用户提供各种不同的选择。[0075]皮肤药贴包括用于缓和异物反应的反应抑制剂并且应用在靠近异物皮下插入的部位。在一种或多种实施方式中，皮肤药贴包括层积有胶黏剂的底层和意图用于靠近皮下输注套件的输注部位的局部真皮吸收的反应抑制剂。皮肤药贴可以与输注套件分离或者作为输注套件的一部分。当输注套件插入患者，通常持续数天，皮肤药贴是在靠近插管输注部位给予局部剂量的反应抑制剂。这减少了发生在皮下递送流体药品（例如，胰岛素或胰岛素类似物)期间的异物反应，例如，部位损耗和/或阻塞。[0076]在其他实施方式中，本发明可以在同一胶黏贴剂上与持续性葡萄糖监测设备组合(即，"组合套件"）。目前，在本
技术领域：
中，葡萄糖传感器具有6天的寿命，而输注套件通常推荐的寿命仅2到3天。本文公开的本发明的使用能够使两种设备在同一药贴上穿戴相同的时间，从而降低产品使用成本。在一些实施方式中，组合套件中的持续性葡萄糖监测操作延长超过3天，在具体的例子中，4天、5天或6天。在其他例子中，组合套件的葡萄糖监测性能大于或等于6天。[0077]通过皮肤药贴可以同时给药多于一种反应抑制剂，例如，抗炎制剂和抗凝血剂。抗炎剂可以是留体、非留体抗炎药物或抗增生药物。例如，下面的表5示出了可以与胶黏剂混合并且渗透以实现抗炎效果的留醇类、免疫抑制药物、cox抑制剂、非留体抗炎药物(NSAIDS)以及抗增生剂。具体而言，抗炎剂可以雷帕霉素（西罗莫司）、他克莫司或它们的组合。在特定的实施方式中，抗炎剂不是倍他米松(例如，倍他米松磷酸钠、地塞米松磷酸钠、倍他米松二丙酸盐或类似物）。[0078]涂覆药物的插管[0079]在本发明的另一方面，用于减轻糖尿病患者的部位损耗和/或阻塞的方法和设备包括应用涂覆/装载反应抑制剂的插管。涂覆药物的插管的至少一部分涂覆有反应抑制剂。在一种或多种实施方式中，反应抑制剂涂覆或装载在插管的外表面。在一种或多种其他实施方式中，反应抑制剂涂覆或装载在插管的内表面或内腔。涂覆反应抑制剂的插管将反应抑制剂直接提供给组织以对抗输注部位的自然的异物反应。在一种实施方式中，反应抑制剂直接递送进入患者的内部组织环境以实现抗凝血效果和/或防止皮下插入插管的封闭。[0080]可以同时给药多于一种反应抑制剂，例如，抗炎剂和抗凝血剂。下面的图5示出了可以在涂层中混合以实现抗炎效果的留醇类、免疫抑制药物、cox抑制剂、非留体抗炎药物(NSAIDS)以及抗增生剂。具体而言，抗炎剂可以是雷帕霉素（西罗莫司）、他克莫司或它们的组合。在具体的实施方式中，抗炎剂不是倍他米松（例如，倍他米松磷酸钠、地塞米松磷酸钠、倍他米松二丙酸盐或类似物）。[0081]在其他实施方式中，反应抑制剂涂层可仅包括反应抑制剂或可包括反应抑制剂与另外材料的组合，例如，聚合物、金属、金属合金、陶瓷、玻璃或它们的组合。涂层可以构建为多层或涂成多层。多个层可以具有不同的材料或成分、材料或成分的比例不同或者每层中具有不同的材料或成分或材料或成分的比例不同。[0082]图7B图示了本发明的一种实施方式，其中插管的远端18的表面26具有反应抑制剂的涂层27。作为示例性实施方式，硅基插管浸入溶液中放入有反应抑制剂的硅胶黏剂。组合液体涂覆插管的表面26,当其固化时，通过聚合物/反应抑制剂封闭远端的至少一部分。通过这种结构，反应抑制剂在插管与体液接触时从插管分离出来并且发挥作用以对抗部位损耗和/或阻塞。作为浸渍插管的远端的替代是使用蒸发的组合溶液喷涂插管的远端。[0083]图7C描绘了本发明的可选实施方式。在此实施方式中，反应抑制剂通过在形成插管之前将反应抑制剂直接混合和组合到插管聚合物恪体中来置于整个插管本体。例如，反应抑制剂可以组合到诸如硅橡胶或尿烷之类的材料中。例如，组合后的材料随后按惯例通过挤压、传递成型或铸造进行处理以形成管状结构。由所述处理形成的插管30具有在整个插管本体分散有反应抑制剂的好处。反应抑制剂从插管缓慢分离或扩散进入患者的组织，从而防止或对抗插管30周围和内部的部位损耗和/或阻塞。[0084]图7D描绘了本发明的另一实施方式。在此实施方式中，反应抑制剂薄层42与插管14的外表面26共价键合。该表面制备为分子层面接收反应抑制剂。表面26上的反应抑制剂分子和聚合物分子之间可能需要键合剂。使用该结构，反应抑制剂存储在插管的外表面上并且可以分离出来以对抗部位损耗和/或阻塞。[0085]在其他实施方式中，插管的结构可包括，但不限于，位于其表面上的洞、凹槽、孔隙、凹痕或它们的组合，反应抑制剂部分地或完全地容纳在所述洞、凹槽、孔隙、凹痕或它们的组合中的至少一部分。在一种或多种实施方式中，本发明提供修改成具有并入用于装载一种或多种反应抑制剂的洞和/或井部的不同结构配置的插管(参见图5和下面的表1)。表1举例说明了包括洞和/或井部的组合的插管的六种不同配置。还可使用其他数量和组合的洞和井部。[0086]表1[0087][0088]并入插管结构的洞和/或井部使得在涂覆和装载一种或多种反应抑制剂以控制释放或立即释放方面具有灵活性。通过在一次插入中同时引入一种或多种反应抑制剂，防止了对皮下组织插入反应的异物反应的发展。此外，反应抑制剂还可以进一步浸入插管以控制释放反应抑制剂。[0089]在本发明的另一方面，插管结构减少了由于插入对组织的刺穿创伤。插管的微结构，特别是表面处的微结构，是影响宿主反应的重要参数。现有技术中存在的插管结构可导致密集压缩、有序的纤维囊，而本文公开的改良的插管(其并入有洞和/或井部)导致密集度降低，更为开放，以及无序的纤维囊，其可减少插入部位组织损伤的程度。[0090]另外，插管中并入洞或端口增加了输注部位的数量。这降低了每个输注部位上流体药品（例如，胰岛素）给药的压力，从而使得组织损伤较少。洞和井部还增强了插管的锚固，所以防止了患者移动时插管的移动。插管移动的减少使对患者的损伤、血栓和感染降低。[0091]在一种或多种实施方式中，反应抑制剂是通过涂覆反应抑制剂或反应抑制剂和抗炎剂的插管进行递送，然后进一步地与胰岛素一起输送。在另外的示例性实施方式中，反应抑制剂持续地与胰岛素一起向患者输送。在另外的示例性实施方式中，患者预先服用反应抑制剂，然后持续输注胰岛素。[0092]反应抑制剂储蓄部[0093]在本发明的一种或多种实施方式中，反应抑制剂配设在与输注栗的流体通路的一部分连接的储蓄部中。内嵌的反应抑制剂储蓄部或预填充的药筒用于持续性反应抑制剂递送。内嵌的反应抑制剂储蓄部可以是以内嵌的反应抑制剂腔室或插头(参见，例如，如图15A和图15B所示的内嵌的肝素腔室或插头）。[0094]反应抑制剂储液器[0095]在本发明的一种或多种其他实施方式中，反应抑制剂配设在储液器中，在该储液器中，反应抑制剂存在于注入液中。在一些实施方式中，反应抑制剂在输入患者之前与药品预混合。在其他实施方式中，反应抑制剂沿着药品给药的流体通路现场混合。输注栗可具有双腔储液器，一个储液器用于药品，另一个用于反应抑制剂(参见，例如，如图14所示的肝素的使用）。还可存在注射导管或插管上的双线。在一些实施方式中，反应抑制剂与胰岛素一起输注。反应抑制剂和胰岛素从两个不同的储液器递送，然后输注后现场混合。[0096]涂覆药物的隔膜和浸渍药物的输注套件[0097]在本发明的另一方面，用于减少糖尿病患者的部位损耗和/或阻塞的方法和设备包括应用涂覆反应抑制剂的膜贴或浸渍反应抑制剂的输注套件(参见图1)。涂覆反应抑制剂的膜贴和浸渍反应抑制剂的输注套件减少由于外物(例如，输注套件的插管或导管)的皮下插入导致的部位损耗和/或阻塞。[0098]本发明的实施方式包括输注套件和具有活性药剂成分的贴栗基板，所述药剂成分例如抗菌剂、糖皮质激素和意图通过输注栗的远端立即释放或延时释放的定时释放制剂。在一种实施方式中，输注栗包括用于两种药物(例如，胰岛素和肝素）的双输注的双储液器。在另一实施方式中，管系统和/或插管嵌有(浸渍)或涂覆反应抑制剂以减少部位损耗和/或阻塞。下面的表6示出了可以与流体药品（例如，胰岛素制剂)混合(例如，预混合或分别进行递送后在输注部位混合）以实现进一步的抗炎效果的留醇类、免疫抑制药物、cox抑制剂、非甾体抗炎药物(NSAIDS)以及抗增生剂。[0099]在其他实施方式中，涂覆反应抑制剂的隔膜(例如，硅胶隔膜)浸渍定时释放反应抑制剂和位于储液器或输注套件流体通路通道内。由于涂覆反应抑制剂的隔膜放置在输注栗的流体通道内，从而在给药时将反应抑制剂添加到流体药品（例如，胰岛素）中。将反应抑制剂与药品一起递送减少了输注部位的凝血并且减少了由于与数天皮下治疗药物输注而导致的部位损耗和/或阻塞和输注套件穿戴延长以及基板递送治疗流体有关的风险。[0100]反应抑制剂[0101]在本发明的一个方面中，反应抑制剂是抗凝血剂。其包括肝素和衍生物，例如，低分子量肝素（例如，依诺肝素钠（Lovenox?)，达肝素钠（Fragmin?)，磺达肝癸钠(Arixtra?)，以及艾卓肝素（由Sanofi-Aventis?正在研发，皮下注射）。磺达肝癸钠是在键合至抗凝血酶的肝素中包含5种单糖(戊多糖）的合成糖。它具有比低分子量肝素更小的分子量。其他抗凝血剂包括香豆素(维他命K拮抗剂），例如，华法林、苊香豆醇、苯丙香豆素、裂盒蕈色素和苯茚二酮。华法林(Coumadin?)是通常用于US和UK的药剂。苊香豆醇和苯丙香豆素在US和UK之外使用较多。抗凝血剂还包括直接因子Xa抑制剂（药片），例如，利伐沙班(Xarelto?)，艾吡沙班(Eliquis?)，依杜沙班（（INN，代码DU_176b，商标名称为Lixiana?);直接凝血酶抑制剂，例如，二价药物(例如，水蛭素、重组水蛭素以及比伐卢定）以及一价药物(例如，阿加曲班和达比加群(Pradaxa?))。它们通常用于治疗具有肝素诱导性血小板减少症的血栓症的治疗。抗凝血剂还包括抗凝血酶蛋白质(从人血浆中提纯或重组生成）。[0102]在本发明的一种或多种实施方式中，反应抑制剂是肝素。肝素是糖类的糖胺聚糖族的一员并且包括可变的硫酸二糖重复单元，例如，β-D-葡萄糖醛酸-2-脱氧-2-乙酰氨基-α-D-吡喃葡萄糖基，β-D-葡萄糖醛酸-2-脱氧-2-氨磺酰基-α-D-吡喃葡萄糖基，α-L-艾杜糖醛酸-2-脱氧-2-氨磺酰基-a-D-吡喃葡萄糖基，2-0-磺基-a-L-艾杜糖醛酸-2-脱氧-2-氨磺酰基-a-D-吡喃葡萄糖基，a-L-艾杜糖醛酸-2-脱氧-2-氨磺酰基-a-D-吡喃葡萄糖基-6-0-硫酸盐或者2-0-磺基-a-L-艾杜糖醛酸-2-脱氧-2-氨磺酰基-a-D-吡喃葡萄糖基-6-0-硫酸盐。尽管它是主要用于抗凝血的药品，但它在身体中的生理作用仍是不明确的，因为血液的抗凝血主要通过从内皮细胞中获得的硫酸乙酰肝素蛋白多糖实现。[0103]令人惊奇的是，已经发现肝素有助于稳定溶液中的胰岛素，以及促进胰岛素吸收和有效降低体内的葡萄糖。这有效地降低了由于胰岛素累积/聚合或杂物堆积引起的局部炎症反应。在各种不同实施方式中，本文描述的输注套件可使用至少6天。在其他实施方式中，可使用的期间为至少6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天。在一种实施方式中，肝素在向糖尿病患者给药或输注胰岛素制剂之前和/或期间直接添加到胰岛素制剂。优选地，添加到胰岛素制剂的肝素的浓度范围是40U/ml到8000U/ml或0.lmg/ml到20mg/ml。在特定的例子中，800U/ml的肝素与胰岛素一起持续地输注以防止部位损耗持续至少6天。优选地，肝素剂量为〇.lU/kg/天到80U/kg/天。在特定的例子中，肝素的剂量为8U/kg/天。显然，这显著少于其他疗法处理中使用的肝素剂量，其通常为150U/kg/天到400U/kg/天。[0104]在本发明的另一方面中，反应抑制剂是抗血小板剂。这包括不可逆的环氧酶抑制剂、阿司匹林、三氟醋铆酸（Disgren?)、二磷酸腺苷（ADP)受体抑制剂、氯吡格雷(Plavix?)，普拉格雷(Effient?)，替格瑞洛(Brilinta?)，噻氯匹啶（Ticlid?)，西洛地唑磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑(Pletal)?，糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(仅静脉注射使用），阿昔单抗(ReoPro?)，±矣替非巴肽（Integrilin?)，欣维宁(Aggrastat?)，腺苷再摄取抑制剂，潘生丁（Persantine?)，血栓素抑制剂、血栓素合成酶抑制剂和血栓素受体拮抗剂(Terutroban?)〇[0105]对于阿司匹林，为了防止血小板聚集在一起和形成血栓，通常由卫生保健专业人员推荐阿司匹林每日剂量。尽管市场上不断涌现出新的血液稀释药品，但阿司匹林仍然是通常使用的预防工具。华法林(Coumadin?)是用于稀释血液的最广为人知的药品之一。它是抗凝血剂，在一些情形下还用于防止心脏疾病。Pradaxa?是较新的药品，其主要用于具有心房颤动的人。它面向防止血栓和中风。Elequis?基本降低血栓和中风的风险。Elequis?是相对较新的药物，其被认为是对于Coumadin?具有的副作用的竞争者。Xarelto?对于髋关节置换和膝关节置换的接受者特别有用。Xarelto?是血液稀释药品中的新来者并且已经被证明用于DVT和肺栓塞。氯吡格雷(Plavix?)通过防止血液中的血小板凝血起效。它特别适合具有一定医学病症和心脏病症的人。还用于对抗已有过心脏病发作或中风的人的血栓形成的预防工具。像阿司匹林一样，Prasugrel?是抗血小板药品。在已经使用血管成形术治疗的人中，Prasugrel?可以与阿司匹林组合使用以防止形成血栓。Brilinta?通常在心脏病发作之后开出并且可以与阿司匹林一起使用。它已经被证明在减少已有心脏病发作的人心脏病复发的概率并且该药品被认为持续使用还减少心脏病复发的风险。Cilostazol?用于改善血液向腿部的流动并且有助于减少间歇性跛行的症状。像本文描述的一些其他血液稀释药品一样，Cilostazol?是抗血小板药品，其防止血液中的血小板聚集在一起。Aggrenox?基本上是处方的超级阿司匹林。它是两种药品（阿司匹林和双嘧达莫）的组合。在已具有血栓的人中，Aggrenox?药品。[0106]另外，下面的表5列出了各种不同的抗炎剂和药物，根据本发明的一种或多种实施方式，其可以与反应抑制剂组合使用。然而，该名单不是穷尽的并且抗炎剂的其他例子包括甾醇和非留醇(NSAID)抗炎剂，例如，但不限于，氯倍他索、阿氯芬酸，二丙酸阿氯米松，丙缩阿尔孕酮，α淀粉酶，安西法尔，安西非特，氨芬酸钠，氨普立糖，阿那白滞素，阿尼罗酸，阿尼扎芬，阿扎丙宗，巴柳氮二钠，苄达酸，苯恶洛芬，盐酸苄达明，菠萝蛋白酶，溴哌莫，布地奈德，卡洛芬，环洛芬，辛喷他宗，克利洛芬，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他松，氯吡酸，丙酸氯硫卡松，可托多松，地夫可特，羟泼尼缩松，去羟米松，糠酸莫米松，可的松，醋酸可的松，氢化可的松，强的松，醋酸强的松，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，醋酸双氟拉松，二氟米酮钠，二氟尼柳，二氟泼尼酯，地弗他酮，二甲亚砜，羟西缩松，恩甲羟松，恩莫单抗，依诺利康钠，依匹唑，依托度酸，依托芬那酯，联苯乙酸，非那莫，芬布芬，芬氯酸，苯克洛酸，芬度柳，奋匹帕隆，芬替酸，夫拉扎酮，氟扎可特，氟芬那酸，氟鲁咪唑，醋酸氟尼缩松，氟尼辛，氟胺烟酸葡胺，福可定丁酯，氟米龙醋酸酯，氟喹宗，氟联苯丙酸，氟瑞托芬，氟替卡松丙酸酯，呋喃洛芬，呋罗布芬，哈西奈德，乌倍他索丙酸盐，醋酸溴氟孕烷，异丁芬酸，布洛芬，布洛芬铝，布洛芬吡啶甲醇，伊洛达普，吲哚美辛，吲哚美辛钠，吲哚洛芬，吲哚克索，吲四唑，醋酸异氟泼尼龙，伊索克酸，伊索昔康，酪洛芬，洛非咪唑盐酸盐，氯诺昔康，氯替泼诺，甲氯芬那酸钠，甲氯芬那酸，甲氯松二丁酯，甲灭酸，氨水杨酸，美西拉宗，磺庚甲泼尼龙，momiflumate，纳布美通，甲氧萘丙酸，甲氧萘丙酸钠，萘普索，尼马宗，奥沙拉秦钠，奥古蛋白，奥帕诺辛，奥沙普秦，羟基保泰松，瑞尼托林盐酸盐，戌聚糖聚硫酸钠，甘油保泰松钠，吡非尼酮，吡罗昔康，吡罗昔康肉桂酸盐，吡罗昔康乙醇胺，吡洛芬，泼那扎特，普立非酮，普罗度酸，普罗喹宗，普罗沙唑，普罗沙唑柠檬酸，利美索龙，氯马扎利，柳胆来司，沙那西定，双水杨酸酯，血根氯铵，司克拉宗，丝美辛，舒多昔康，苏灵大，舒洛芬，他美辛，他尼氟酯，他洛柳酯，特丁非隆，替尼达普，替尼达普钠，替诺昔康，替昔康，苄叉异喹酮，四氢甲吲胺，硫平酸，氢可的松三甲基乙酸盐，甲苯酰吡啶乙酸，托美丁钠，三氯奈德，三氟氨酯，齐多美辛，佐美酸钠，他克莫司和吡美莫司。[0107]另外，留醇抗炎药物的例子包括，但不限于，21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松，阿尔孕酮、安西奈德，布地奈德，氯泼尼松，氯倍他索，氯倍他松，氯可托龙，氯泼尼醇，皮质甾酮，可的松，可的伐唑，地夫可特，羟泼尼缩松，去羟米松，双氟拉松，二氟可龙，二氟泼尼酯，甘草次酸，氟扎可特，氟二氯松，氟尼缩松，肤轻松醋酸酯，氟轻松醋酸酯，福可定丁酯，氟可龙，氟甲龙，醋酸氟培龙，醋酸氟泼尼定，氟泼尼龙，氟氢缩松，氟替卡松丙酸酯，福莫可他，哈西奈德，卤倍他索丙酸酯，卤米松，醋酸溴氟孕烷，氢可他酯，氢化可的松，氯替泼诺，马泼尼酮，甲羟松，甲泼尼松，甲基强的松龙，糠酸莫米他松，泼尼卡酯，氢化波尼松，氢化波尼松25-二乙氨基-醋酸盐，氢化波尼松钠磷酸盐，强的松，泼尼松龙戊酸酯，泼尼立定，利美索龙，替可的松，去炎松，曲安奈德，苯曲安奈德，己曲安奈德，它们的衍生物和它们的组合中的任意一种。[0108]而且，非留醇抗炎药物的例子包括，但不限于，cox-ι和C0X非特定抑制剂(例如，水杨酸衍生物，阿司匹林，水杨酸钠，三水杨酸碱镁，双水杨酯，二氟尼酸，柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪;对氨基酚衍生物，例如，醋氨酚;吲哚和茚乙酸酸，例如，吲哚美辛和苏灵大;杂芳基乙酸，例如，甲苯酰吡啶乙酸，双氯芬酸和酮咯酸;芳基丙酸，例如，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，酪洛芬，非诺洛芬和奥沙普嗪），以及选择性C0X-2抑制剂(例如，诸如罗非考昔之类的二芳基取代呋喃酮；诸如依托度酸之类的吲哚乙酸类以及诸如尼美舒利之类的sulfonanilides)，以及它们的组合。[0109]另外，其他自然产生或合成的药物、药剂、分子(例如，透明质酸酶）以及蛋白质可以包含在反应抑制剂中以缓和异物反应和/或有助于促进身体吸收药品。[0110]实施例[0111]实施例1:使用动物模型理解部位损耗机制[0112]部位减少的原因被了解的较少并且可归因于局部炎症或组织增生。通过基于时间的穿刺活检研究理解所述原因考虑到输注套件的研发，输注套件可以延长超过3天，因此改善患者的舒适度和遵医行为。使用显示放置经皮胰岛素栗之后的2-10天的部位损耗的糖尿病动物模型，对持续性皮下胰岛素输注(CSII)反应的局部组织可以通过现场皮肤活检进行研究。[0113]图1是用于糖尿病管理的示例性医疗设备的图示，其包括胰岛素栗的流体通路示意图。图示的输注套件包括聚乙烯(PE)、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)和聚氯乙烯(PVC)的三层管。导管材料可是以Teflon?或不锈钢。[0114]持续性皮下胰岛素输注(CSII)是用于糖尿病护理的有效方法。局部部位反应/部位损耗(在大约3天)是临床经常遇到的，但被了解的很少。部位损耗的临床表现是患者处于CSII时血糖增加。现有的理论包括胰岛素吸收变化、炎症和脂肪萎缩(脂肪局部损失）。例如，如果投入改善输注套件以延长部位使用的努力是可行的或必需的，则对部位损耗现象更好的理解可在制定业务决策中提供指导。[0115]使用糖尿病猪模型研究胰岛素输注部位损耗的目的是建立在持续性皮下胰岛素输注(CSII)中重现部位损耗的现象所必需的方法和动物模型。已经建立的用于评价健康的猪和糖尿病的猪的输注部位的方法，包括设备放置和动物管理、葡萄糖监测、胰岛素监测、药物(代谢)动力学、部位收集以及病理评价。评价健康猪和糖尿病猪对植入的功能设备的宿主反应。被认为影响部位损耗的参数直到观察到部位损耗之前是变化的。[0116]表2实验计划[0117][0118]影响胰岛素pK/pD特性的因素包括炎症、感染、免疫反应、大量伤口愈合、患者年龄、使用的胰岛素类型、插入的部位、导管端部所在的伤疤组织的层以及其他一些因素。[0119]本研究使用6头尤卡坦猪;2头正常，4头有糖尿病，如表3所示。[0122]实验结果显示赖脯胰岛素（lispro)可有效降低正常和糖尿病的尤卡坦猪的血糖水平。赖脯胰岛素（例如，EliLillyandCompany?销售为Humalog?)是速效胰岛素类似物。输注套件能够插入糖尿病猪皮肤下面的适当位置并且充当仅有的递送胰岛素管理葡萄糖水平的手段。间质传感器用于监测猪的葡萄糖水平。在通过较靠近输注部位或较远离输注部位的传感器或者通过血糖仪检测的葡萄糖值没有显著差异。发现萄葡萄糖降低的程度在猪与猪之间，甚至是同一只猪的部位与部位之间是变化的。[0123]部位损耗使用延长的高血糖水平(大于350mg/dl)以及通过提高胰岛素基本/丸剂量速率控制无效的标准进行评价。观察到的部位损耗是根据猪不同而不同，有时是根据部位不同而不同。部位损耗在两只猪（#341423和#341424)中大约3天。另外两只猪(#341425和#341426)如果设置合适的部位，在7天中没有部位损耗。大体而言，观察到部位损耗的猪对Humalog?剂量反应较低。组织学上，主要的组织反应是炎症，输注较长时间，纤维化。与正常猪相比，糖尿病猪的炎症分值更高，其围绕导管端部具有较大的炎症区域。数据显示炎症和对Humalog?的反应度之间可能相关。[0124]表4所执行的部位损耗研究[0125][0126]图2A是导管端部处的一系列组织学评价:显示了炎症反应(评分)和具有组织反应的区域的尺寸。表示导管位置，"F"表示正常的脂肪。炎症导致局部脂肪损耗。图2B是图示糖尿病猪和非糖尿病猪的导管端部处炎症的一系列图表。局部的炎症与部位损耗松相关。[0127]图2C是图示在导管端部和导管本体处的主要炎症细胞的一系列图表(定性）。为了分离主要炎症诱因，在糖尿病猪上同时放置导管、输注胰岛素(Humalog?)的导管以及输注安慰剂的导管。发现评估的炎症评分的顺序相同：胰岛素2安慰剂2导管。在此实验中，组织分析显示对输注的主要组织反应是炎症。[0128]图2D是图示在胰岛素注射端口（i-Port?)的导管端部和导管本体处的主要炎症细胞的一系列图表。为了分离主要炎症诱因，在糖尿病猪上放置导管、输注胰岛素的导管以及输注安慰剂的导管。与持续性输注相比，在i-P〇rt?研究中，省略巨细胞。其他细胞类型对导管、输注胰岛素的导管以及输注安慰剂的导管表现出类似的反应。如病理学家观察到的，猪可对Humalog?具有过敏症，而这样的反应会对所看见的炎症(过敏症影响炎症的程度不明确，但其可能是主要驱动因素之一)有贡献。[0129]总之，在一些糖尿病猪(使用i-Port?和CSII)中已经观察到大约3天的部位损耗，与人的状况类似。局部的组织炎症在糖尿病猪中趋向于比正常的猪严重。炎症评分较高(大于或等于3)或长时间低炎症评分，围绕导管端部的脂肪被纤维取代。发现胰岛素(Humalog?)与增加局部炎症有关。与导管和安慰剂相比，它是局部组织纤维化的主要诱因(部位损耗的可能因素）。[0130]通过使用CSII保持血糖水平超过3天，确定导致炎症的可能的部位损耗机制。CSII导管插入引起表皮、真皮和皮下脂肪组织内的急性炎症反应。胰岛素吸收进入循环系统随着时间变得可变并且不可靠。沿着针/导管输注的通路的细胞和结缔组织可能受损。插入还可能损伤基膜、细胞外基质和结构蛋白、淋巴管、小动脉、毛细血管和小静脉，使得血液围绕导管的轴聚集。结果就是，围绕CSII导管形成一层生理学废肩，阻塞毛细血管。[0131]实施例2:药物胶黏贴剂[0132]表5显示了可以与胶黏剂混合和/或渗透以实现抗炎效果的留醇类、免疫抑制药物、cox抑制剂、非留体抗炎药物(NSAIDS)以及抗增生剂的例子。[0133]表5[0134][0135]如图3中的例子所示，皮肤药贴是可以放置在皮肤上数天的含药的胶黏贴剂，具体天数取决于皮肤类型。药品可以渗透皮肤以减少皮下注射部位的炎症。含药的皮肤胶黏贴可以封装和单独售卖，从而为输注套件用户提供各种不同的选择。[0136]实施例3:涂覆药物的插管[0137]皮下输注套件通常包括插入针，其与软管组装并且适于刺穿患者的皮肤以用于经皮插管放置。插入针之后抽出以就地留下插管以进行皮下流体输注。尽管用于插管的材料通常足够柔性以为患者提供舒适度，但当患者移动时发生的插管移动导致炎症。在插入针用于插管放置的位置，产生损伤。植入的插管，异物，引起剧烈的宿主反应，同时由于任何插管移动发生更重的炎症。这样的情况对于硬插管而言更糟糕，这可能是硬导管输注套件具有2天的推荐使用寿命的原因。[0138]本发明提供了用于减少凝血、炎症、减少/抑制伤疤组织形成和/或提高胰岛素通过阻塞的毛细血管(允许胰岛素扩散的毛细血管）的渗透性的方法/机制。具体而言，提供了一种新颖的插管设计，其缓和异物免疫反应，例如，部位损耗和阻塞。输注插管可以与输注套件组合使用，以用于将物质递送至对象的内部组织环境。在一种实施例中，使用六种不同的结构改良输注插管以并入用于装载一种或多种药剂的洞和井部(参见表1)。插管可包括洞(A)或井部(B)或两者的组合。图4是可以装载或可以不装载药物的插管的样品结构的示意图。[0139]所述插管设计具有各种不同的优势。这些插管设计(并入了洞和井部)允许提供者获取在一次插入中同时涂覆和装载控制释放和/或立即释放的反应抑制的灵活性从而防止皮下组织中对插入的异物反应的发展。这些插管设计还可减少插入的冲击。插管的微结构，特别是表面上的微结构，是影响宿主反应的重要参数。现有的插管可导致密集压缩、有序的纤维囊，而改良的插管(并入了洞和井部)可产生密度较低、更为开放和无序的纤维囊，其可减少插入部位损伤的程度。而且，插管设计通过增加洞或端口的数量增加了输注部位，从而减低了每个部位的压力，减少了损伤。而且，所述设计增加了锚固，所以它防止了插管移动，移动减少使得损伤和血栓、感染降低。此外，可以将一种或多种反应抑制剂浸入这些插管设计以控制释放反应抑制剂。[0140]在一些实施方式中，反应抑制剂还涂覆在插管内腔或装载在插管的井部以抑制或减少由于皮下插管放置引起的免疫反应。表5示出了可以混合在涂层中以实现抗炎效果的甾醇类、免疫抑制药物、cox抑制剂、非留体抗炎药物(NSAIDS)以及抗增生剂。在另外的实施方式中，反应抑制剂提供抗凝血效果。附加的药剂，例如，留醇类、免疫抑制药物、cox抑制剂、非留体抗炎药物(NSAIDS)以及抗增生剂，可以涂覆在内腔或装载到插管的井部以实现进一步的皮下插管放置的免疫反应抑制/减少效果。图5显示了药物涂覆插管的例子。在此示例性实施方式中，插管材料是FEP。其壁厚为0.003"-0.005"，内径（ID)为1.015"，基部的外径(0D)为0.025"，端部的外径为0.022"。[0141]实施例4:储液器和输注管设计[0142]本发明的一种或多种实施方式包括具有用于两种药物(胰岛素和反应抑制剂）的双输注的双储液器。在单独的设计中，输注管是嵌有(浸渍)反应抑制剂以减少部位损耗和/或阻塞。[0143]药物制剂(与胰岛素和输注套件组合)是延长输注套件穿戴的重要方面。下面的表6示出了可以与流体药品（例如，胰岛素制剂)混合(预混合或单独递送在输注部位混合）以实现进一步的抗炎效果的留醇类、免疫抑制药物、cox抑制剂、非留体抗炎药物(NSAIDS)以及抗增生剂的例子。[0144]表6[0146]实施例5:使用猪模型的延长穿戴输注套件研究[0147]本研究的目的包括使用糖尿病猪模型重现在先研究中观察到的部位损耗现象。另外，对用于减少部位损耗和延长输注套件穿戴的各种不同输注套件结构进行评价。而且，使用反应抑制剂和/或输注栗缓和部位损耗以增加3天穿戴的可靠性并且延长输注套件穿戴超过3天。[0148]通过浸渍药物的输注套件(更为具体而言，在插管处），通过持续洗脱或药物储蓄部，实现了异物反应的减少。所提供的插管设计通过使用反应抑制剂减低了部位损耗和/或阻塞。表7显示了本研究使用的各种不同输注配置的例子。[0149]表7-当前执行的部位损耗研究设计[0153][0154]BSP=倍他米松磷酸钠;DXP=地塞米松磷酸酯[0155]雷帕霉素，也称为西罗莫司，具有有效的免疫抑制和抗增生特性。[0156]对于Sof-Set?输注套件，在Sinclair使用糖尿病猪模型重现了部位损耗现象。与聚合插管输注套件/Sof-Set?输注套件(可从Medtronic?获得)相比，具有不锈钢针的90°Polyfin?输注套件显示出部位损耗较快(小于或等于3天）。而且，在所有的猪中观察到红斑和/或水肿。对与Humanlog?-起给药的三种药物(BSP、DXP和雷帕霉素)进行了评价。雷帕霉素显示了改善的迹象，通过大约6天之后恢复显示。[0157]实施例6:关于部位损耗的输注套件设计和药物的效果[0158]本发明提供了延长穿戴的输注套件，其通过提高当前标签使用到3天的可靠性和提高穿戴时间到6天改善了主要疗法的临床疗效。持续性皮下胰岛素输注(CSII)是用于糖尿病护理的有效方法。局部部位反应/部位损耗(在大约3天)在临床上经常遇到，但被了解的很少。部位损耗的原因被了解的很少，可能是由于局部凝血、阻塞、炎症或伤疤组织形成。研发出糖尿病猪模型来通过基于时间的穿刺活检研究了解所述原因。研究结果显示对插管插入和胰岛素递送的局部免疫反应可能在部位损耗中发挥重要的作用。图6是糖尿病猪模型中部位损耗的例子，其显示输注部位在葡萄糖水平增加之后损失。[0159]本研究的目的包括:使用糖尿病猪模型再现在先研究中观察到的部位损耗现象；使用所建立的糖尿病猪模型评价各种不同的输注套件设计对输注部位损耗的效果;并且测试部位损耗是否可以通过直接栗送免疫抑制/抗炎药物和/或通过药物涂层改良输注套件得到缓和。表8显示了关于随机分配穿戴一个输注套件的4头糖尿病猪的各种信息。[0160]表8-研究设计[0161][0162]本研究设计为每个套件(麻醉下插入）穿戴持续1周，除非套件故障/去除。通过血糖仪和Enlite?传感器监测葡萄糖。确定部位损耗的标准为血糖大于350mg/dl和胰岛素剂量校正之后不能降低。在活检期间，栗移走，但插管保持在现场。检查部位皮肤水肿/红斑(水肿/红斑）（参见图8)。图9显示本实验设置中的输注套件和传感器放置。[0163]下面的表9显示对于由Sof-Set?递送的各种不同的免疫抑制/抗炎制剂的初始结果。意想不到的是，不是所有的免疫抑制/抗炎制剂都对部位损耗发生之前的延长穿戴时间具有积极效果。具有BSP或DXP的胰岛素(Humalog?)制剂实际导致部位损耗的发作更早，表现比对照组更差。然而，具有雷帕霉素的胰岛素(Humalog?)制剂明显地延长穿戴的持续时间达到5天，意想不到地比对照组表现得好。[0164]表9-不同制剂的初始结果[0165][0166][0167]*后来通过使用之后分析溶液发现雷帕霉素被降解。[0168]下面的表10显示了关于通过Sof-Set?递送的各种不同雷帕霉素给药方案的进一步研究的结果。显然，不是所有的雷帕霉素给药策略都产生部位损耗延迟发生的结果。表10中的制剂3、4和5等于或好于对照组。没有在任何制剂中观察到水肿/红斑。[0169]表10-初步结果:使用Sof-Set?给药雷帕霉素[0170][0171][0172]图6是正常Sof-Set?部位损耗的血糖(BG)与时间的关系图表。输注部位在葡萄糖水平提升之后损耗。图10是具有雷帕霉素给药的胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表。输注部位在葡萄糖水平提升之后恢复，同时继续给药雷帕霉素。这些结果支持持续释放的药物洗脱设备。[0173]在本研究中重复了糖尿病猪模型中Sof-Set?/聚合插管输注套件在大约3天的部位损耗观察。与Teflon?插管相比，不锈钢插管(Polyfin?)在稍短的时间内具有部位损耗。药物对糖尿病猪模型中胰岛素输注部位损耗具有较大的影响。不管直接与胰岛素一起输注还是涂覆在插管上，免疫抑制/抗炎药物雷帕霉素显示出部位损耗缓和。[0174]实施例7:胰岛素/肝素输注套件对部位损耗的影响[0175]本研究的目的包括：当肝素与胰岛素一起在持续输注中使用时检查部位损耗缓和。U100胰岛素Humalog添加4mg/dl肝素钠（从Fisher?购买，193U/mg)并且过滤。实际的肝素浓度为3.55mg/ml或685U/ml。猪3和猪4(分别为IM3和IM4)的给药方案如下面的表11所示。基于頂3和頂4的葡萄糖监测结果（图11和图12分别示出），6天内没有发生部位损耗。猪1(頂1)的对照组结果显示2天内出现部位损耗(图13)。[0176]表11Humalog给药方案[0178]实施例8:将肝素用于延长穿戴的输注套件[0179]研发出肝素/胰岛素一起输注的系统以延长输注套件穿戴。通过延长穿戴，输注的部位可用于更长时间段的胰岛素吸收以降低血糖水平。一起输注的肝素具有各种不同的功能，包括：1)缓和对插入插管/针和输注胰岛素的免疫反应;2)稳定胰岛素和防止局部胰岛素聚合;以及3)提高胰岛素吸收进入血液循环。[0180]在一种或多种实施方式中，肝素充当活性反应抑制剂。在一种实施方式中，提供肝素储液器，其中，肝素预填充胰岛素作为储液器和重装瓶(例如，如图16A所示）。这可以预混合(其中，肝素和胰岛素在先混合)或现场混合(其中，肝素和胰岛素从两个不同的储液器递送）。通过Sof-Set?输注套件使用预填充肝素/胰岛素的原始测试不产生部位损耗大于13天，其中肝素给药100-800U/ml胰岛素(U100)。没观察到局部毒性。图6是正常的Sof-Set?部位损耗的血糖(BG)与时间的关系图表。图17和图18是具有肝素给药的胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其中，均显示输注部位保持活性高达13天。[0181]在另外的实施方式中，嵌入的肝素储蓄部配设用于持续性肝素递送，其可连接到特定的元件(例如，储液器或输注套件的每个部分）。储蓄部可以各种不同的方式连接至栗送流体通路的各个部分。连接部分可以是过滤器、插头、海绵等。图16B至图16D提供了储蓄部的各种不同例子。根据本发明的一个方面，图20提供了肝素储蓄部的具体结构。滤膜的功能是提供用于肝素/基质装载的结构支撑和提供除去胰岛素制剂中的颗粒物(细菌或聚集体)的过滤器。基质的功能是在输注的胰岛素溶液中控制肝素释放。具有100-400U/设备的初始肝素储蓄部展现出在将糖尿病猪模型中的输注套件穿戴从大约3天(对照)延长到6天的功效。下面的表12显示本示例性实验中尝试的各种不同肝素给药。在一些实施方式中，肝素给药是每个设备50U-2000U，每天1U-2000U。还可使用具有不同释放曲线的较高剂量。图19是具有低剂量肝素储蓄部的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其显示输注部位保持活性长达6天。图21是具有高剂量肝素储蓄部的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其显示输注部位保持活性长达6天。[0182]表12-尝试肝素给药[0183][0184]在一个或多个其他实施方式中，还研发涂覆在插入插管/针上的固化肝素(表面改良）以通过缓和对插入插管/针的组织免疫反应来延长输注套件穿戴。在一种实施方式中，肝素固化为抗污染涂层。优选地耐用涂层可以喷涂、浸涂或化学交联在插管/针上或输注套件或储液器的任意部分。在一些实施方式中，肝素涂层改善延长穿戴超过6天。[0185]实施例9:将葡聚糖用于延长穿戴的输注套件[0186]研发出葡聚糖/胰岛素共同输注的系统以延长输注套件穿戴。使用延长的穿戴，输注的部位可用于胰岛素吸收以降低血糖水平的时间段加长。共同输注的葡聚糖具有各种不同的功能：1)稳定胰岛素并且防止局部胰岛素聚合;2)通过抗血栓提高胰岛素吸收进入血液循环；以及3)通过与脂蛋白、酶和细胞相互作用帮助胰岛素作用。[0187]在一种或多种实施方式中，葡聚糖充当反应抑制剂。在一种实施方式中，提供葡聚糖储液器，其中葡聚糖预填充胰岛素作为储液器和重装瓶。在另外的实施方式中，嵌入的葡聚糖储蓄部配设用于持续性葡聚糖递送，其可以连接至特定的元件(例如，储液器或输注套件的每个部分）。储蓄部可以各种不同的形式连接至栗/输注套件的流体通路的各个不同部分。连接部分可以是过滤器、插头、海绵等。不同释放曲线可以与葡聚糖储蓄部一起使用。图16B至图16D提供了储蓄部的各种不同例子。[0188]示例性的实验显示葡聚糖在延长糖尿病猪模型中的输注套件穿戴上有效。图22是具有葡聚糖给药的胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表，其显示输注部位保持活性长达6天。[0189]实施例10:将雷帕霉素用于延长穿戴的输注套件[0190]研发出用于插入插管或针的雷帕霉素洗脱涂层以延长输注套件的穿戴。该涂层还可以用于涂覆输注套件的内层以延长输注套件穿戴。涂层通过下述延长输注套件穿戴：1)缓和对插入插管/针和输注胰岛素的组织免疫反应;2)降低炎症;3)减少/抑制伤疤组织形成;和/或4)防止输注插管端部阻塞诱发的免疫反应。使用延长的穿戴，输注部位可用于胰岛素吸收以降低血糖水平的时间段加长。[0191]在一种或多种实施方式中，插管/针上的涂层，通常为聚合物，保持并且通过接触转移洗脱(释放)药物到皮下组织。涂层(可为耐用的）可以喷涂或浸涂。涂层中可具有1到3层或更多层。在一种例子中，具有用于粘附的基层、用于保持药物的主层以及使药物的释放放慢并且延长其效果的顶部涂层。在其他实施方式中，药物可以装载在输注套件管的内侧。[0192]示例性实验，其中，通过在0.5_10yg/插管范围内装载雷帕霉素，表现出在糖尿病猪模型中延长输注套件穿戴的功效。在一种实施方式中，Sof-Set?/聚合插管输注套件(特氟龙插管)输注套件均匀涂覆剂量为2_5yg/插管的雷帕霉素。使用糖尿病猪模型的示例测试发现雷帕霉素在使用Sof-Set?输注套件的胰岛素中表现突出，使得多于6天没有部位损耗，其中，对猪的雷帕霉素剂量为大约〇.6yg/天。较高的雷帕霉素剂量(大于1.5yg/天)显示局部毒性。图23是具有雷帕霉素给药胰岛素的Sof-Set?的血糖(BG)与时间的关系图表。在雷帕霉素持续给药时，在葡萄糖水平提高之后，输注部位被恢复。这支持持续释放的药物洗脱设备。涂覆雷帕霉素的Ployfin?输注套件(不锈钢插管）（在~lyg/插管)显示对糖尿病猪模型中的输注套件穿戴从2-3天(对照组，图24)延长到5-6天(涂覆的，图25和图26)有效。图24显示输注部位在葡萄糖水平增加之后损失。图25和图26显示输注部位分别保持活性达到5天和6天。与胰岛素-雷帕霉素液体制剂中使用的剂量匹配的涂层改善延长穿戴6天以上。结论[0193]在此总结本发明的优选实施方式的描述。已经为了图示和说明的目的，给出了本发明的一种或多种实施方式的上述描述。所述描述并不意图穷尽或将本发明限定为披露的具体形式。在上述教导下，可以有多种修改和变形，所附的权利要求的范围应理解为如现有技术所允许的那样宽泛。【主权项】1.一种用于在一段时间内在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的系统，所述系统包括：药品储液器，含有胰岛素溶液；插管，适于在所述单个输注部位皮下插入所述糖尿病患者的组织；流体管道，与所述药品储液器和所述插管操作性接触并且适于将胰岛素从所述药品储液器递送至所述单个输注部位；部位损耗缓和剂，抑制下述中的至少一种:所述单个输注部位处的凝血、所述单个输注部位处的炎症、以及在所述单个输注部位处插管的封闭。2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述部位损耗缓和剂包含肝素成分：(a)所述肝素置于储蓄部内并且适于在胰岛素溶液从所述药品储液器流向所述单个输注部位时与所述胰岛素溶液接触;和/或(b)所述肝素与胰岛素预先混合或现场混合;和/或(c)所述肝素涂覆于所述插管。3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述储蓄部包括包含肝素的膜和/或过滤器和/或海绵和/或聚合材料和/或金属。4.根据权利要求2所述的系统，其中，以0.1U/kg/天到80U/kg/天的量向所述患者给予所述肝素。5.根据权利要求2所述的系统，其中，所述系统根据至少一种递送曲线递送肝素，所述至少一种递送曲线包括：(a)立即释放曲线，其中，所述肝素在所述插管插入之后的0到6小时向所述患者给药；以及(b)延长释放曲线，其中，所述反应抑制剂在所述插管插入之后的至少48小时向所述患者给药。6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述系统还包括适于接触所述胰岛素溶液的葡聚糖。7.根据权利要求6所述的系统，其中，以0.0005mg/kg/天到0.4mg/kg/天的浓度向所述患者给予所述葡聚糖。8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述时间段为至少4天、5天、6天、7天、8天或9天。9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述部位损耗缓和剂：(a)涂覆在包括插管的流体通路；(b)涂覆在所述药品储液器内的隔膜和/或内表面;或者(c)置于皮肤药贴内；和/或(d)涂覆在所述插管的内部或外部或内部和外部。10.-种用于缓和在至少3天的时间段内在单个输注部位接收胰岛素的糖尿病患者的异物反应的方法，所述方法包括：在所述单个输注部位将部位损耗缓和剂与所述胰岛素联合给药，其中，所述部位损耗缓和剂缓和下述至少一种:所述单个输注部位处的凝血，所述单个输注部位处的炎症，所述单个输注部位处的抗增生和所述插管的封闭，从而抑制糖尿病患者的异物反应。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述时间段为至少4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天。12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述部位损耗缓和剂是以40U/ml到8000U/ml或者0·lmg/ml到20mg/ml的浓度范围给药的肝素。13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述反应抑制剂在胰岛素递送之前与胰岛素组合。14.根据权利要求10所述的方法，其中，所述反应抑制剂：置于储蓄部内，所述储蓄部适于在胰岛素溶液从药品储液器流向所述单个输注部位时接触胰岛素溶液；置于所述插管上；置于将输注套件固定至所述患者的皮肤药贴;和/或置于胰岛素栗的储液器内的涂覆药物的隔膜和/或内表面。15.根据权利要求10所述的方法，还包括给药葡聚糖、西罗莫司、他克莫司或它们的组合。16.-种用于在至少4天的时间段内在单个输注部位向糖尿病患者递送胰岛素的方法，所述方法包括使用下述系统在所述单个输注部位输注胰岛素，所述系统包括：药品储液器，含有胰岛素溶液；插管，适于在单个输注部位皮下插入糖尿病患者的组织；流体管道，与所述药品储液器和所述插管操作性接触并且适于将胰岛素从所述药品储液器递送至所述单个输注部位；部位损耗缓和剂，抑制下述的至少一种:所述单个输注部位处的凝血、所述单个输注部位处的炎症、所述单个输注部位处的增生和所述插管的封闭；从而将胰岛素递送至所述糖尿病患者。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述反应抑制剂是肝素并且以40U/ml到8000U/ml的量和0.lU/kg/天到80U/kg/天的剂量进行给药。18.根据权利要求16所述的方法，还包括以0.0005mg/kg/天到0.4mg/kg/天的量给予葡聚糖。19.根据权利要求16所述的方法，其中，所述肝素置于储蓄部内并且适于在胰岛素溶液从所述药品储液器流向所述单个输注部位时接触所述胰岛素溶液。20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述肝素根据下述中的至少一种递送曲线进行给药：(a)立即释放曲线，其中，所述肝素在所述插管插入之后的0到6小时向所述患者给药；或者(b)延长释放曲线，其中，所述反应抑制剂在所述插管插入的至少48小时向所述患者给药。【文档编号】A61M5/158GK105848693SQ201480069755【公开日】2016年8月10日【申请日】2014年10月22日【发明人】萨尔纳斯·沙塔尔杰,根·H·丹格,钟希,普纳姆·S·古拉蒂,兰斯·P·霍夫曼,张广平【申请人】美敦力迷你迈德公司