富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法

富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯的片剂及其制备方法。该制剂包含基于重量比为35～50份的富马酸替诺福韦二吡呋酯，30～60份的填充剂，2～10份的崩解剂，3～8份的粘合剂，0.1～2份的润滑剂。本发明的实验结果表明，湿法制粒，流化床干燥颗粒能够很好地解决富马酸替诺福韦二吡呋酯的片剂生产过程中存在的颗粒流动性差的问题，其制备方法具有工艺过程短，稳定性好，生产过程中污染小的特点，适合大生产应用。
【专利说明】
富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯片 剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯（I)的片剂及其制备方法， 富马酸替诺福韦二吡呋酯的结构式如下：
[0004] 富马酸替诺福韦二P比咲酯（I)是美国Gilead sciences公司研制的核苷酸逆转录 酶抑制剂(nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NtRTIs)，美国FDA于2001 年 批准其上市，用于治疗艾滋病(HIV感染），2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感 染）。富马酸替诺福韦酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是 对HIV合并HBV感染患者具有较好的临床应用前景。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的 前药，由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，所以要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋 酯，后者具有水溶性，可被迅速吸收并在体内代谢降解成替诺福韦，发挥抗病毒作用。
[0005] 中国专利ZL 98807435.4中描述了富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的一种处方及其 制备方法。该处方用量为：富马酸替诺福韦二吡呋酯75mg，一水乳糖123.6mg，预胶化淀粉 llmg，交联羧甲基纤维素钠8.8mg，硬脂酸镁2.2mg。该制备工艺中颗粒内物料为富马酸替诺 福韦二吡呋酯，一水乳糖，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠。该工艺首先进行湿法制粒制 备湿颗粒，湿颗粒用流化床烘干，烘干后的颗粒先与颗粒外辅料交联羧甲基纤维素钠混合， 混合均匀后再次与硬脂酸镁混合，最后再进行压片。由于该工艺用到两次混合，操作工序复 杂，车间能耗大，生产周期长，不利于大生产应用。富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药对高温、 高湿、高温和高湿环境均不是很稳定，在制剂加工过程中也不是很稳定，容易降解，生成替 诺福韦单吡呋酯，二聚体，混合二聚体等杂质。在药物的生产过程中原料药的质量和药物制 剂的工艺是决定药品质量的两个重要环节，为了提高富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的产品 质量，本发明对制剂的辅料组成和制备工艺进行了研究，在不采用特殊辅料及设备的基础 上，提高了富马酸替诺福韦二吡呋酯片的存储稳定性和溶出特性。

【发明内容】

[0006] 本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，原料药为富马酸替诺福韦二吡 呋酯，辅料为填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂。该口服固体片剂由下述重量份的物质制成：
[0007] 35~50份富马酸替诺福韦二吡呋酯，30~60份的填充剂，2~10份的崩解剂，3~8 份的粘合剂，〇. 1~2份的润滑剂组成，，颗粒采用湿法制粒，流化床干燥颗粒，干燥颗粒水分 控制不大于2.0%。
[0008] 其中：
[0009] 所述的填充剂为:一水乳糖和微晶纤维素两种辅料，两者各自所占重量份均大于 零；
[0010]崩解剂为:交联羧甲基纤维素钠；
[0011]粘合剂为:预胶化淀粉；
[0012]润滑剂为:硬脂酸镁。
[0013] -种辅料在同一片剂中可能起到多种作用，并不用填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑 剂限定其在片剂中的单一作用。
[0014] 本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯口服固体片剂，该片剂优选是由下述 重量份的物质制成：
[0015] 富马酸替诺福韦二吡呋酯 38~48份
[0016] -水乳糖 28~38份
[0017] 微晶纤维素 8~15份
[0018]交联羧甲基纤维素钠 4~8份
[0019] 预胶化淀粉 4~7份
[0020] 硬脂酸镁 0.5~1.5份。
[0021]本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯口服固体片剂，更具体的在于该片剂 是由下述重量份的物质制成：
[0022]富马酸替诺福韦二吡呋酯 43.2份
[0023] -水乳糖 33.3份
[0024] 微晶纤维素 11.6份
[0025]交联羧甲基纤维素钠总量 6.0份
[0026]其中（1)颗粒内交联羧甲基纤维素钠2.0份 [0027] (2)颗粒外交联羧甲基纤维素钠 4.0份
[0028] 预胶化淀粉 4.9份
[0029] 硬脂酸镁 1.0份。
[0030] 在富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中加入微晶纤维素可以改善压制片的性质。微晶 纤维素具有潮解性，其含湿量一般很低，其在相对湿度为60 %时，平衡吸湿量是自身重量的 6%，因此用其制成的片剂既不易吸潮，又能在水中或胃中迅速崩解。
[0031] 本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，该片剂可以进一步用胃溶型薄 膜包衣预混剂水溶液，如上海卡乐康包衣技术有限公司的含有靛蓝铝色淀2、羟丙基甲纤维 2910、乳糖、二氧化钛、三乙酸甘油酯的胃溶型薄膜包衣预混剂水溶液制制备成包衣片，在 高温和高湿度条件下，富马酸替诺福韦二吡呋酯片稳定性较差，该薄膜包衣可以有效地保 护片芯，提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的稳定性。胃溶型包衣膜在胃液的作用下破裂，富马 酸替诺福韦二吡呋酯被迅速吸收，然后在体内被降解，磷酸化成二磷酸替诺福韦，发挥抗病 毒作用。
[0032] 本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯口服固体片剂制备方法，其特征在于 颗粒内部分采用湿法制粒，流化床干燥颗粒，按照如下的步骤进行：
[0033] (1)制粒:将富马酸替诺福韦二吡呋酯，一水乳糖，微晶纤维素，颗粒内交联羧甲基 纤维素钠，预胶化淀粉混合均匀，加入水作为润湿剂，在制粒机中搅拌均匀形成湿颗粒；
[0034] (2)干燥:采用流化床底喷工艺干燥湿颗粒，湿颗粒放入流化床内，开启流化床，控 制进风温度在40_80°C之间，调节风量使物料处于流化状态，并用孔径为1.00mm筛网中途整 粒，之后继续用流化床干燥至颗粒水分不大于2.0% ;
[0035] (3)整粒:水分不大于2.0%的颗粒用孔径为1.00mm筛网再次整粒；
[0036] (4)混合:干燥好的颗粒与颗粒外辅料交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合均匀；
[0037] (5)压片:混合后的颗粒进行压素片。
[0038]素片可进一步包衣：
[0039] (6)包衣:素片用上海卡乐康包衣技术有限公司的含有靛蓝铝色淀2,羟丙基甲纤 维素2910，乳糖，二氧化钛，三乙酸甘油酯的胃溶型薄膜包衣预混剂水溶液进行包衣。
[0040] 其中润湿剂水的用量为总片重的35%~45%。
[0041 ]其中颗粒水分测定使用水分快速测定仪。
[0042]本品片剂的溶出度检查：参照中国药典2015版进行，采用桨法，温度为37 °C，以 0. lmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液 l〇ml，滤过，精密量取续滤液lml，置20ml量瓶中，加0. lmol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作 为供试品溶液。另取富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品适量，精密称定，加〇. lmol/L盐酸溶液 溶解并定量稀释制成每lml中约含16yg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法，在260nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。实验表明：几种处 方工艺制备得到的制剂溶出曲线与按照专利ZL 98807435.4中描述的富马酸替诺福韦二吡 呋酯处方及工艺制备的片剂溶出曲线相似。
[0043]本发明公开的富马酸替诺福韦二吡呋酯片固体制剂与现有技术专利ZL 98807435.4相比所具有的优点在于：片芯辅料加入微晶纤维素，与颗粒外辅料混合一次进 行，操作工序少，生产过程中污染小。流化床干燥湿颗粒，效率高，操作简单，颗粒流动性好。 整个工艺过程稳定性好，长期储存过程中有关物质，晶型等不发生变化，稳定性好。同时溶 出曲线对比研究显示，用本发明的处方及工艺制备得到的自制制剂与按照专利ZL 98807435.4中描述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方及工艺制备的片剂都可以在15min内 溶出度达到85%以上，溶出曲线相似。
【附图说明】：
[0044]图1为实施例1(批号01150301)累积释放度溶出曲线与按照专利ZL 98807435.4中 描述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方及工艺制备的片剂(批号13VR066D)溶出曲线对比 结果。
[0045]图2为实施例2(批号01150302)累积释放度溶出曲线与按照专利ZL 98807435.4中 描述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方及工艺制备的片剂(批号13VR066D)溶出曲线对比 结果。
[0046]图3为实施例3(批号01150303)累积释放度溶出曲线与按照专利ZL 98807435.4中 描述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方及工艺制备的片剂(批号13VR066D)溶出曲线对比 结果。
【具体实施方式】
[0047]本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发 明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制：
[0048] 实施例1:
[0049] 富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂(湿法制粒工艺）
[0050] 处方：
[0052]工艺：
[0053]将富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素钠13.6g，一水乳糖231.2g， 微晶纤维素80.8g，预胶化淀粉34g放入制粒机，原料药和辅料搅拌3分钟。
[0054] 制粒:加入润湿剂纯化水265g，制粒2分钟得到湿颗粒。
[0055] 干燥:流化床干燥进风口温度40 °C~80 °C，用孔径为1.00mm筛网中途整粒，整粒后 继续用流化床干燥至水分< 2.0%，最后用孔径为1.00mm筛网整粒，收颗粒659g。
[0056]混合:所得干燥好的颗粒与外加辅料26.4g交联羧甲基纤维素钠和6.6g硬脂酸镁 混合均匀。
[0057]压片:压素片。
[0058]包衣：用上海卡乐康包衣技术有限公司的含有靛蓝铝色淀2,羟丙基甲纤维素 2910,乳糖，二氧化钛，三乙酸甘油酯的胃溶型薄膜包衣预混剂水溶液包素片，即得富马酸 替诺福韦二啦咲酯片。
[0059]图1为实施例1(批号01150301)累积释放度溶出曲线与按照专利ZL 98807435.4中 描述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方及工艺制备的片剂(批号13VR066D)溶出曲线对比 结果。
[0060] 实施例2:
[0061 ]富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂(湿法制粒工艺）
[0062]处方：
[0064]工艺：
[0065]将富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素钠13.5g，一水乳糖218.0g， 微晶纤维素75g，预胶化淀粉50g放入制粒机，原料药和辅料搅拌3分钟。
[0066] 制粒:加入润湿剂纯化水250g，制粒5分钟得到湿颗粒。
[0067] 干燥:流化床干燥进风口温度40 °C~80 °C，用孔径为1.00mm筛网中途整粒，整粒后 继续用流化床干燥至水分< 2.0%，最后用孔径为1.00mm筛网整粒，收颗粒589g。
[0068]混合:所得干燥好的颗粒与外加辅料11.8g交联羧甲基纤维素钠和8.8g硬脂酸镁 混合均匀。
[0069]压片：压素片。
[0070]包衣：用上海卡乐康包衣技术有限公司的含有靛蓝铝色淀2,羟丙基甲纤维素 2910,乳糖，二氧化钛，三乙酸甘油酯的胃溶型薄膜包衣预混剂水溶液包素片，即得富马酸 替诺福韦二啦咲酯片。
[0071]图2为实施例2(批号01150302)累积释放度溶出曲线与按照专利ZL 98807435.4中 描述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方及工艺制备的片剂(批号13VR066D)溶出曲线对比 结果。
[0072] 实施例3:
[0073] 富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂(湿法制粒工艺）
[0074] 处方：
[0076]工艺：
[0077]将富马酸替诺福韦二吡呋酯300g，交联羧甲基纤维素钠13.6g，一水乳糖226.44g， 微晶纤维素75.48g，预胶化淀粉44.06g放入制粒机，原料药和辅料搅拌3分钟。
[0078] 制粒:加入润湿剂纯化水283g，制粒3分钟得到湿颗粒。
[0079] 干燥:流化床干燥进风口温度40 °C~80 °C，用孔径为1.00mm筛网中途整粒，整粒后 继续用流化床干燥至水分< 2.0%，最后用孔径为1.00mm筛网整粒，收颗粒556g。
[0080] 混合:所得干燥好的颗粒与外加辅料11. lg交联羧甲基纤维素钠和5.6g硬脂酸镁 混合均匀。
[0081] 压片:压素片。
[0082] 包衣：用上海卡乐康包衣技术有限公司的含有靛蓝铝色淀2,羟丙基甲纤维素 2910,乳糖，二氧化钛，三乙酸甘油酯的胃溶型薄膜包衣预混剂水溶液包素片，即得富马酸 替诺福韦二啦咲酯片。
[0083]图3为实施例3(批号01150303)累积释放度溶出曲线与按照专利ZL 98807435.4中 描述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方及工艺制备的片剂(批号13VR066D)溶出曲线对比 结果。
[0084]实施例4:稳定性试验
[0085]参照中国专利ZL 98807435.4中的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂制备方法制备片 剂一批（批号：13￥1?0660)和本发明自制制剂（实施例1:批号01150301;实施例2 :批号 01150302;实施例3:批号01150303)包衣片采用同样的内包装，在温度60°C，湿度75%RH考 察了 10天，结果显示自制片剂比参照中国专利ZL 98807435.4中的富马酸替诺福韦二吡呋 酯片剂制备方法制备片剂稳定性好，杂质增长速度慢，杂质总量少，存储稳定性优于参照中 国专利ZL 98807435.4中的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂制备方法制备的片剂。
[0086] 稳定性考察实验条件:温度60°C，湿度75%RH，考察时间：10天。结果见下表：
[0089]杂质D:替诺福韦单酯 [0090]杂质F:0_异丙基替诺福韦单酯 [0091] 杂质S:混合二聚体
[0092] 杂质H:二聚体
[0093] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其特征在于该片剂由下述重量份的 物质制成： 35~50份的富马酸替诺福韦二吡呋酯，30~60份的填充剂，2~10份的崩解剂，3~8份 的粘合剂，〇 . 1~2份的润滑剂，颗粒采用湿法制粒，流化床干燥颗粒，干燥颗粒水分控制不 大于2.0%; 所述的填充剂选自：一水乳糖或微晶纤维素中的一种或两种； 崩解剂为:交联羧甲基纤维素钠； 粘合剂为:预胶化淀粉； 润滑剂为:硬脂酸镁。2. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其特征在于所述的填充剂为 一水乳糖和微晶纤维素两种辅料，两者各自所占重量份数均大于零。3. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其特征在于所述的崩解剂为 交联羧甲基纤维素钠。4. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其特征在于所述的粘合剂为 预胶化淀粉。5. 根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，其特征在于所述的润滑剂为 硬脂酸镁。6. 根据权利要求1-5之一所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯口服固体片剂，其特征在于 该片剂是由下述重量份的物质制成： 富马酸替诺福韦二吡呋酯38~48份 一水乳糖 28~38份 微晶纤维素 8~15份 交联羧甲基纤维素钠 4~8份 预胶化淀粉 4~7份 硬脂酸镁 0.5~1.5份。7. 根据权利要求1-5之一所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯口服固体片剂，其特征在于 该片剂由下述重量份的物质制成： 富马酸替诺福韦二吡呋酯 43.2份 一水乳糖 33.3份 微晶纤维素 11.6份 交联羧甲基纤维素钠总量 6.0份 其中（1)颗粒内交联羧甲基纤维素钠2.0份 (2)颗粒外交联羧甲基纤维素钠 4.0份 预胶化淀粉 4.9份 硬脂酸镁 1.0份。8. 权利要求1-7之一的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于颗粒内 部分采用湿法制粒，流化床干燥颗粒，按照如下的步骤进行： (1)制粒:将富马酸替诺福韦二吡呋酯，一水乳糖，微晶纤维素，颗粒内交联羧甲基纤维 素钠，预胶化淀粉混合均匀，加入水作为润湿剂，在制粒机中搅拌均匀形成湿颗粒； (2) 干燥:采用流化床底喷工艺干燥湿颗粒，湿颗粒放入流化床内，开启流化床，控制进 风温度在40-80°C之间，调节风量使物料处于流化状态，并用孔径为1.00mm筛网中途整粒， 之后继续用流化床干燥至颗粒水分不大于2.0% ; (3) 整粒:水分不大于2.0 %的颗粒用孔径为1.00mm筛网再次整粒； (4) 混合:干燥好的颗粒与颗粒外辅料交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁混合均匀； (5) 压片:混合后的颗粒进行压素片。9. 根据权利要求8所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于润湿 剂水的用量为总片重的35 %~45 %。10. 根据权利要求8或9所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于 该片剂为胃溶型薄膜包衣片，在压素片之后，素片用胃溶型薄膜包衣预混剂水溶液进行包 衣。
【文档编号】A61K31/675GK105853380SQ201610279294
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月29日
【发明人】黄小光, 朱少璇, 王健松, 肖颖, 陈溪, 廖维, 陈金瑞, 陈红英
【申请人】广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂