一种治疗胆汁病的中药的制作方法
【专利摘要】一种治疗胆汁病的中药，配方按重量比含有如下原料药：茵陈110?120份、枳实40?45份、郁金70?75份、甘草25?30份、木香25?30份、金钱草55?60份、虎杖40?45份、鸡骨草40?45份、龙胆40?45份、醋延胡索55?60份、炒川楝子40?45份、山楂40?45份和柴胡40?45份。本发明的中药是通过提高胆汁酸含量，降低胆固醇、血脂水平，促进胆红素从胆汁中排泄而达溶石之功；又通过增强胆囊收缩功能，降低十二指肠张力，抗菌消炎而达排石之能；同时还能增强胃肠蠕动，提高肾上腺皮质功能，以增强消化和抗病机能。
【专利说明】
一种治疗胆汁病的中药
技术领域
[0001] 本发明涉及一种治疗胆汁病的中药。
【背景技术】
[0002] 胆汁病是现代生活方式相关疾病之一，是胆道系统常见病形成的重要环节及主要 现象。从表现上看包括胆囊炎(慢性）、胆石症、脂肪肝胆固醇型息肉等，起病原因则大多与 生活规律、饮食习惯、食物结构、精神因素等有关，这些不良刺激反复作用于机体并长期得 不到有效的纠正，久而久之导致胆道系统出现功能障碍，使胆汁的成分、物理性状及胆液循 环的动力学过程发生病理性改变(病理性胆汁形成）即为胆汁病。这种病理变化在肝细胞内 表现为代谢障碍，脂肪滴大量沉积，肝外表现为胆汁粘稠夹带胆泥(砂）、流动性差、胆汁淤 积、胆囊及胆管壁毛糙、矿物质结晶沉积，后者又进一步影响胆汁循环，造成胆汁过度浓缩， 长期处在过饱和状态，日久则发生固态变化形成泥沙状和块状结石。当胆道功能紊乱加之 病理性胆汁刺激胆囊内壁会产生吸附现象，胆囊壁会出现胆囊附壁结晶(胆囊附壁结石)或 者胆囊壁稍高回声，不随体位移动(胆固醇型息肉）。
[0003] 目前常用的治疗胆道感染以及结石的药物，如胆康、金胆片、鸡骨草丸、消炎利胆 片等，90%以上是作用于胆囊以及胆道的炎性改变。经临床观察，这类药物的临床效果较 差，只能缓解症状，治愈率底，主要原因是没有针对性。因为经临床研究，目前胆道感染以及 结石症的病因已经发生新的变化，已不在是胆囊体直接的细菌感染，体检证实，70%以上病 人的病因与其生活规律、饮食习惯和食物结构有极为密切的关系，是胆道系统功能障碍导 致代谢紊乱所致的胆汁病理性改变。
【发明内容】
[0004] 基于以上不足之处，本发明提供一种治疗胆汁病的中药，能够使肝内胆管结石和 胆囊内壁附着现象、胆固醇息肉得到明显控制。
[0005] 本发明所采用的技术如下：一种治疗胆汁病的中药，配方按重量比含有如下原料 药:茵陈110-120份、枳实40-45份、郁金70-75份、甘草25-30份、木香25-30份、金钱草55-60 份、虎杖40-45份、鸡骨草40-45份、龙胆40-45份、醋延胡索55-60份、炒川楝子40-45份、山楂 40-45份和柴胡40-45份。
[0006] 根据需要，本发明的中药制剂可制成适于口服用药的制剂，可以是下述的任一剂 型：片剂、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、滴丸、分散片、口腔崩解片、丸剂、散剂和口服液。上述各 种剂型的药物均可以按照中药制剂的常规方法制备。
[0007] 上述治疗胆汁病的中药的用法及用量与药物的剂型及患者的年龄、体重等因素有 关。
[0008] 以上中药制剂的制备方法为：将柴胡、鸡骨草、茵陈、金钱草、甘草和龙胆水提二 次，每次1小时，滤液合并浓缩至相对密度为1.30，温度为60°C的清膏，其余原料药，直接粉 碎成100目细粉，将浸膏与细粉混匀，制粒，干燥。
[0009] 具体服用方法:饭后温水送服，一次2粒，每粒0.5g，一日三次。
[0010] 本发明中所用的原料药的药性如下：
[0011] 方中以茵陈、郁金为群药，其中茵陈，味苦微寒，入肝胆经，善于清热利湿。《本草经 疏》谓其："苦寒能燥湿除热，湿热去则诸症自退矣，除湿散热结之要药也"。《本草述钩元》又 云："茵陈，发陈致新，与他药逐湿热者殊，而渗利为功者，尤难相匹"。郁金味辛苦，性寒能行 气解郁，凉血破瘀，《本草备要》谓其"行气，解郁，泄血，破瘀，凉心热，散肝郁"。《本草汇言》 云："郁金，清气化痰，散瘀血之药也。其性轻扬，能散郁滞，顺逆气，上达颠顶，善行下焦，心 肺肝胃气血火痰郁遏不行者最验。故治胸胃膈痛，两胁胀满，肚腹攻疼"。茵陈与郁金相伍， 一者利湿清热，一者行气活血，使湿热得去，气机调畅，气行血活，湿热得化。
[0012] 方中以龙胆、金钱草、柴胡、延胡索为臣药，其中龙胆味苦性寒，入肝胆经，能清热 燥湿，《药品化义》云："胆草专泻肝胆之火，主治目痛颈痛，两胁疼痛"。金钱草味苦辛性凉， 入肝胆膀胱经，清热利湿，化石，《中药大词典》载其"治黄疸，水肿、膀胱结石......"。柴胡 味苦性平，入肝胆经，能疏肝解郁清热，《药品化义》云："柴胡，性轻清，主升散，味微苦，主疏 肝......属足少阳胆经药，治往来寒热，疗疟疾，除湿热。"延胡索味辛苦性温，能理气活血 止痛，《本草求真》云："延胡索，不论是血是气，积而不散者，服此力能通达。以其性温，则于 气血能行能畅，味辛则于气能润能散，所以理一身上下诸痛，往往独行功多"。综上四药，龙 胆、金钱草，助君药茵陈清热利湿之力，柴胡、延胡索，助君药郁金理气活血之功。
[0013] 方中以川楝子、鸡骨草、虎杖、山楂、木香、枳实为佐药。其中川楝子味苦性寒，能除 湿热，清肝火，《珍珠囊》谓其"主上下部腹痛，心暴痛"。鸡骨草味甘性凉，能清热解毒，疏肝 散瘀，《岭南草药志》谓其"清郁热，疏肝，和脾，续折伤"。虎杖味苦性平，能利湿，破瘀，《名医 别录》称其"主通利目水，破瘤血癥结"。山楂味甘性温，能化瘀消积，《日用本草》称其"化食 积，行结气，健胃宽膈，消血痞气块"。木香味辛苦性温，能行气止痛，《木草汇言》称其为"治 气之总药，和胃气，通心气，降肺气，疏肝气，快脾气，暖肾气，消积气，温寒气，顺逆气，达表 气，能里气，管统一身上下内外诸气"。独推其功。枳实味苦性微寒能破气消积，《名医别录》 称其"除胸肋痰癖，逐停水，破结实，消胀痛，心下急痞痛"。
[0014] 方中以甘草为使，取其味甘性平，益气中和，保护胃气，以防诸药苦寒伤胃，又能调 和药性。
[0015] 综合全方，共奏清热祛湿，理气化瘀，疏肝利胆之功，主治湿热郁结所致胁肋疼痛， 适用于急，慢性胆囊炎，胆石症等。
[0016] 本发明的有益效果是：
[0017] 药效作用于胆汁，改善胆液内环境，增加胆汁流量，提高化学稳定性，降低化学附 着力，使病理胆汁逐步更新为正常胆汁，促进胆盐和胆固醇比例恢复正常。其双溶(融)作用 是对多发性胆囊结石而言：一方面对结石进行溶解随胆汁循环排到肠道内，另一方面借助 胆囊分泌的粘性物质对化学活动能力降低的小结石(颗粒状)有聚集作用，多枚变单枚，使 结石直径增大，消除了并发症的基本因素，胆汁内有形物质附着力下降，阻断胆囊内壁附着 物(胆固醇型息肉）的增大途径，恢复胆囊的正常功能和结石静态，达到"有胆有石无症状"， 让有功能的胆囊保存下来。
【具体实施方式】
[0018] 下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述：
[0019] 实施例1
[0020] 一种治疗胆汁病的中药，配方按重量比含有如下原料药:茵陈120g、枳实45g、郁金 75g、甘草30g、木香30g、金钱草60g、虎杖45g、鸡骨草45g、龙胆45g、醋延胡索60g、炒川楝子 45g、山楂45g和柴胡45g。
[0021] 中药制剂的制备方法为:将柴胡、鸡骨草、茵陈、金钱草、甘草和龙胆水提二次，每 次1小时，滤液合并浓缩至相对密度为1.30，温度为60°C的清膏，其余原料药，直接粉碎成 100目细粉，将浸膏与细粉混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成粒，即可。
[0022] 实施例2
[0023] 一种治疗胆汁病的中药，配方按重量比含有如下原料药:茵陈110g、枳实40g、郁金 70g、甘草25g、木香25g、金钱草55g、虎杖40g、鸡骨草40g、龙胆40g、醋延胡索55g、炒川楝子 40g、山楂40g和柴胡40g。
[0024]中药制剂的制备方法为:将柴胡、鸡骨草、茵陈、金钱草、甘草和龙胆水提二次，每 次1小时，滤液合并浓缩至相对密度为1.30，温度为60°C的清膏，其余原料药，直接粉碎成 100目细粉，将浸膏与细粉混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成粒，即可。
[0025] 实施例3
[0026]本发明中药的典型病例：
[0027] 1、胆囊炎、胆囊萎缩典型病例
[0028]患者70岁老年女性，主诉背痛口苦、肝区不适数年近日加重；
[0029]脉沉细无力，舌红苔厚裂纹，肝胆湿热、肝气郁结。
[0030]超声显示：肝脏大小正常，形态规整，包膜光滑，实质回声细腻增强，后方回声衰 减，肝内血管显示不清晰。
[0031] 胆囊:大小为5.67 X 2.15cm，壁厚0.26cm欠光滑，内透声欠佳，于腔内可见多个强 回声光团，最大者直径为1.60cm，
[0032]伴声影，随体位移动。
[0033]超声诊断:脂肪肝、胆囊萎缩、胆囊炎、胆囊多发结石；
[0034]经过三个月的连续治疗自觉症状明显减轻。
[0035] 彩超检查：
[0036] 胆囊:大小为7.04 X 2.30cm(胆囊已恢复正常大小），壁厚0.25cm欠光滑，内透声欠 佳。于腔内可见多个强回声光团，最大1.45X0.74cm，伴声影，随体位移动。
[0037] 病例分析:该患者症状明显，曾就诊于各大医院，普外建议手术切除。通过详细的 问诊及超声检查发现患者由于长期胆囊炎反复发作导致胆囊萎缩（胆囊大小5.67 X 2.15cm)经过连续治疗三个月后，萎缩的胆囊增大到正常范围，证明胆囊属于"假性萎缩"。 胆囊的功能恢复是胆汁病治疗的前提。患者继续按疗程治疗。
[0038] 2、胆囊多发结石通过双溶(融)疗法治疗典型病例：
[0039] 其双溶(融)作用是对多发性胆囊结石而言:一方面对结石进行溶解随胆汁循环排 到肠道内，另一方面借助胆囊分泌的粘性物质对化学活动能力降低的小结石(颗粒状)有聚 集作用，多枚变单枚，使结石直径增大，消除了并发症的基本因素，胆汁内有形物质附着力 下降，阻断胆囊内壁附着物(胆固醇型息肉）的增大途径，恢复胆囊的正常功能和结石静态， 达到"有胆有石无症状"，让有功能的胆囊保存下来。采用本发明的中药制剂，针对胆汁内环 境进行调整和改善，口服配合体位疗法提高胆汁质量，恢复胆囊功能，实现胆石双溶(融）： 细小泥沙结石"溶"回胆汁，随代谢排出；多发小结石"融"成单个，减少并发症，恢复胆囊正 常功能，达到"有胆有石无症状"的效果。胆石症的基本病机为肝胆气滞、湿热蕴结、郁而不 通，以舒肝利胆，消炎溶石、行气止痛为基本治则，符合中医理论，体现了辩证论治的原则。 组方用药准确而精当，疗效显著，且溶石谱广，药性平和，服用安全，无任何毒副作用。
[0040] 患者老年女性，体质虚弱，面色晦暗消瘦。发现胆囊结石多年。外科建议手术治疗， 由于患者体弱手术风险大。患者强烈要求保守治疗。
[0041] 主诉:肝区不适、乏力腹胀、食欲差。
[0042] 超声显示:胆囊:大小为8.06 X 3.61cm，壁厚0.25cm毛糙，内透声欠佳，于腔内可见 多个强回声光团，最大直径1.57cm，后方伴声影，随体位改变移动。
[0043]胆囊炎、胆囊多发结石；
[0044] 双溶(融)疗法一个疗程、三个月后：
[0045] 患者面色红润、体重增加，食欲良好。
[0046] 超声显示：
[0047] 胆囊:大小为8.31X3.77cm，壁厚0.20cm光滑，内透声尚可，于腔内可见多个强回 声光团，最大直径1.44cm，伴声影，随体位移动。
[0048]胆囊多发结石。
[0049] 病例分析:患者自治疗以来能按医嘱用药，调整生活规律、饮食习惯、食物结构。按 时复诊。患者结石多年，初诊时胆囊透声差，胆囊功能差，症状明显。胆囊内皱褶上一块结 石，下方有多快小结石。
[0050] 采用双溶(融)疗法连续治疗三个月后，症状消失、病理性胆汁成分恢复。胆囊内皱 褶上结石变小，其下多个小结石变成一块大结石，避免急性并发症的出现。充分体现了胆汁 病中"有胆有石"的治疗方案。从而保住脏器的完整性。建议继续巩固治疗一个疗程(三个 月）。
[0051 ] 3、胆汁淤积典型病例：
[0052]患者中年男性，主诉肝区不适，曾反复急性发作住院。
[0053] 脉沉弦，舌苔厚腻属肝胆湿热气滞淤阻。
[0054] 超声显不：
[0055] 胆囊大小为10.54X5.35cm，壁厚0.59cm毛糙、呈双边，内透声差，于腔内可见范围 8.35X4.87cm等回声，后方未见明显声影，随体位改变移动缓慢;另于附壁可探及多个强回 声，最大0.70x0.54cm，后方伴声影。
[0056]超声诊断为胆囊炎、胆汁淤积、胆囊泥沙样结石并胆囊附壁结石 [0057]临床诊断:胆汁病三期(胆囊胆汁淤积、泥沙样结石）
[0058] 治疗一个月后
[0059] 胆囊:胆囊大小为8.05X4.41cm，壁厚0.40cm毛糙，呈双边，内透声差，于腔内可见 范围5.10X4.02cm等回声聚集区，随体位移动缓慢;另于附壁可探及多个强回声，
[0060] 最大直径0.67cm，后方伴声影，不随体位改变移动。
[0061] CBD内径未见异常扩张回声。
[0062] 诊断:胆囊炎并胆囊泥沙样结石并胆囊附壁多发结石
[0063] 病例分析：患者中年男性，中等身高，体重微胖，平时嗜好油腻食物，偶尔饮酒，很 少运动。曾多次于夜晚急性发作就诊。普外建议手术切除胆囊。经我院会诊建议保守治疗一 段时间。患者长期慢性炎症及反复急性发作，造成胆囊壁增厚出现双边影，明显胆汁淤积、 胆囊增大、胆囊内胆泥生成(形成时间短，危险性大，随饮食、体位变化，随时可能堵塞胆管 引起急性发作），附壁上还有已经成块粘附住的结石(形成时间很久）。经过系统治疗加饮食 注意，一个月后复诊，发现增大的胆囊减小，胆囊壁变薄，部分胆泥随着新胆汁更新已经代 谢出去。患者继续疗程治疗。
[0064] 4、肝内胆管结石典型病例：
[0065]患者中年男性，半年前体检时发现肝内胆管结石，主诉症状不明显。
[0066]超声显示:肝脏大小正常，形态饱满，包膜光滑，实质回声均匀，右叶可探及一大小 约0.41x0.4cm强回声，后方伴声影，内管道纹理显示欠清晰，肝内胆管未扩张。
[0067] 胆囊大小7 ? 28*2 ? 11壁厚0 ? 27，内透声欠佳。
[0068]超声诊断:肝内胆管结石、胆囊炎 [0069]临床诊断:胆汁病三期(肝内胆管结石）
[0070] 连续治疗三个月后
[0071]超声显示:肝脏大小正常、形态规整、包膜光滑、内管道纹理清晰、肝内胆管未见扩 张。
[0072] 胆囊大小7 ? 70 X 2 ? 69cm，壁厚0 ? 2cm光滑，内透声良好；
[0073]超声诊断:肝胆胰脾未见异常。
[0074]病例分析:患者自治疗以来能按医嘱用药，调整生活规律、饮食习惯、食物结构。按 时复诊。这是一个典型的胆汁病一一肝内胆管结石的病例。肝内胆管结石一经形成，是很难 消失的。具体分析，此患者结石形成时间短暂。及时就诊，在胆汁病结石初期就通过调整胆 汁成分，促进胆汁分泌，恢复胆道功能，使尚未致密的结石溶解，胆囊壁恢复光滑，透声改 善，病理性胆汁恢复正常。避免胆道结石再生问题。
[0075] 5、胆固醇型息肉的典型病例：
[0076]患者女性28岁，嗜好肉类油腻、麻辣食物、经常熬夜。一个月前发现胆囊息肉，就诊 于普外建议手术切除胆囊。患者要求保守治疗。
[0077]主诉:肝区不适伴口苦多年。
[0078]脉沉弦，舌苔厚腻。
[0079] 超声显示：
[0080]肝脏:形态规整，右斜径13.0cm，表面平滑，实质回声细腻、增强，分布不均匀。肝内 管道纹理清晰，走行未见异常回声显示。
[0081 ] 胆囊:大小为5.48X2.06cm，壁厚0.33cm，欠光滑，内透声良好。于腔内探及一稍强 回声区，大小为0.64cm，不随体位移动。
[0082]超声诊断:轻度脂肪肝、胆囊炎、胆囊息肉。
[0083]临床初步诊断:胆汁病三期(胆固醇型息肉观察治疗期）
[0084]连续治疗九个月后(三个疗程）、患者主诉症状消失。
[0085] 超声显不：
[0086]肝脏:肝脏大小正常，形态规整，包膜光滑，内管道纹理清晰，肝内胆管未扩张。 [0087] 胆囊:大小为6 ? 03 X 2 ? 25cm，壁厚0 ? 18cm光滑，内透声尚可，于附壁可见一略高回 声突起，大小为0.54X0.34cm〇 [0088]超声诊断:胆囊附壁隆起样改变。
[0089] 病例分析:患者青年女性，自治疗以来能按医嘱用药，调整生活规律、饮食习惯、食 物结构。按时复诊。按胆固醇息肉的诊断标准初步确诊后，配合三个月的实验性治疗，发现 息肉没有增大，加强了胆固醇息肉诊断的可靠性。继续治疗六个月，胆道功能恢复:胆囊由 小变大，胆囊壁由厚变薄。病理性胆汁饱和度降低:脂肪肝消失，胆汁透声佳。胆固醇型息肉 不长或缩小。息肉是分类型的鉴别，有效的避免了不必要的脏器切除。
[0090] 实施例4
[0091] 长期毒性试验 [0092] 1.试验目的：
[0093]观察连续给予受试药品一个月后，由于蓄积作用而对是试验动物机体产生的毒性 反应和严重程度，提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性。确定无毒性反应剂量，为拟定 人用剂量提供参考。
[0094] 2 ?试验材料：
[0095] 2.1 ?受试药品：
[0096]按照实施例1-2配方制备得到的中药。规格:0.25g/粒(相当于0.46g生药/粒）。用 法与用量：口服，2.25g/60kg/d(相当于/0.069g生药/kg/d)。
[0097] 2.2?试验动物：
[0098] Wistar大白鼠，6~8周龄，体重：100 ± 5g，雌雄各半，由黑龙江中医药大学动物室 提供，动物合格证号：医动字第09-2-2号，饲养条件:安静、清洁、干燥、通风，室温:21 ± 2°C， 湿度:40±5%。饲料来源：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所。
[0099] 试验前观察1周，采血作血液学指标(1^(：、册、18(：、0(：、8?(：、(：1'等）和血液生化学指 标(ALT、AST、BUN、Crea等)检测，选择指标在正常值范围内的WiStar大白鼠，作为受试动物。
[0100] 3 ?试验方法：
[0101] 3.1.动物分组及剂量：
[0102] 选择合格的大白鼠80只，随机分为四组，每组20只，雌雄各10只。试验过程中设低、 中、高剂量组和空白对照组，低剂量:2.08g/kg(相当于3.38g生药/kg，相当于临床拟用剂量 的10倍），中剂量组:4.16g/kg(相当于7.65g生药/kg，相当于临床拟用剂量的20倍），高剂量 组:8.32g/kg (相当于15.31 g生药/kg，相当于临床拟用剂量的40倍），空白对照组:0.9 %的 生理盐水。
[0103] 3.2?给药方法及途径：
[0104]各剂量组所给受试药品的配制，取20粒，用6ml生理盐水溶解，制成0.832g/ml的溶 液，分别用生理盐水稀释成0.208g/ml、0.416g/ml、0.832g/ml的溶液，给药途径:灌胃给药。 空白对照组给以同容积的生理盐水，给药途径一致。每周连续给药7天，每天给药时间基本 相同（上午8:30-10:30)，并按每周体重变化调整给药量，按等容量不等浓度配制药物。给药 时限为2个月，为临床拟定疗程的4倍。
[0105] 3.3?观察项目及指标：
[0106] 3.3.1. -般观察:主要观察动物的活动，精神状态，毛色、尿、便、食量及体重变化 情况等。
[0107] 3.3.2.血液学指标:冊(：、1^(：、册、8?(：、5、1及(：1'等。
[0108] 3 ? 3 ? 3 ?血液生化学指标:Cr ea、BUN、GLU、TP、ALB、T-BIL、AST、ALT、ALP、T-CH0等。
[0109] 3.3.4.尸检及病理组织学检查：
[0110]系统尸检:在试验动物的解剖过程中，全面细致观察动物的主要脏器及腺体的形 态、颜色变化。
[0111] 脏器称重和脏器系数计算:解剖过程中，摘取出动物的肝、心、脾、肺、肾、肾上腺、 性腺等主要脏器及腺体，称重，计算脏器系数。
[0112] 脏器系数=脏器重量/体重*100%
[0113] 病理组织学检查:摘取动物的肝、心、脾、肺、肾、肾上腺、回肠、结肠、脑、睾丸、卵巢 等器官或腺体，取样，制成病理切片，镜检。
[0114] 3.3.5.可逆性观察:最后一次给药后24h，每组处死半数动物，检查各项指标，余下 动物停药，继续观察二周，观察毒性反应的可逆程度及可能出现的迟缓性毒性反应。在此期 间，观察项目与给药期间的观察项目相同，检测项目指标及方法与给药期间一致。
[0115] 4 ?试验结果：
[0116] 于末次给药后的24小时，每组处死半数动物，检查上述各项指标，结果如下：
[0117] 4.1. 一般观察项目：各组动物的活动正常，无恶心、呕吐现象，二便正常。各剂量组 动物体重增长与空白对照组比较，无显著差异。体重及食量变化见表1。
[0118] 4.2.血液学指标:各组均与空白对照组比较，各项指标均无显著性差异，结果见表 2.
[0119] 4.4血液生化学指标：各给药组均与空白对照组比较，各项指标均无显著差异，结 果见表3。
[0120] 表1.长毒试验中大鼠体重及食量变化(X土SD n = 20)
[0122]表2.对大鼠长毒试验中血液学指标的影响(X±SD n = 10)
[0124]表3?对大鼠长毒试验各项生化指标的影响(X±SD n = 10)
[0126] 4.5.尸检及组织病理学检查
[0127] 系统尸检：在解剖过程中，试验动物各主要脏器及腺体的形态、颜色均无明显改 变，各脏器系数见表4.
[0128] 表4.长期毒性试验首批处死动物的各脏器系数(X土SD n = 10)
[0130] 组织病理学检查:取对照组和高、中、低剂量组的20只动物的主要脏器及腺体进行 病理组织学检查，镜检，均为见变性、坏死、炎症等与药物毒性有关的病变或损伤。
[0131] 各试验组剩余动物，停药后第二周末采血检测血液学及血液生化学指标，项目同 前，解剖观察各试验动物的主要脏器及腺体，称重计算脏器系数(见表5)，并做组织病理学 检查。恢复观察试验结果如下：
[0132] 2周内，各组试验动物体重和食量无显著差异（见表1)，血液学及血液生化学指标 与对照组比较无显著差异，见表6、表7,各组试验动物的主要脏器及腺体亦未见明显损伤。
[0133] 表5.长期毒性实验中恢复期大鼠的脏器系数(X土SD n = 10)
[0135]表6.对大鼠长期毒性实验中（恢复期)血液学指标的影响(X土SD n = 10)
[0137]表7.对大鼠长期毒性试验(恢复期）中血液生化学各项指标的影响(X土SD n = 10)
[0139] 5.试验结论：
[0140]进行了Wistar大白鼠的长期毒性试验，试验过程中，各组动物的体重、食量均无显 著差异，血液学指标及血液生化学指标与对照组比较亦无显著差异，尸检及组织病理学检 查，各组动物的主要脏器及腺体亦无明显损伤。停药2周后的情况相似。以上试验结果说明， 在上述剂量下，连续给药2个月是安全的，且停药2周后，未出现迟缓性毒性反应。
[0141] 实施例5
[0142] 急性毒性试验
[0143] 用20只昆明种小白鼠进行了急性毒性试验。一日三次灌胃给药，观察一周。未见异 常反应。其最大耐受量为37.5g颗粒/kg，相当于推荐临床人日治疗量的1000倍。
[0144] 1 ?试验目的
[0145] 为了研究本发明中药的急性毒性反应，进行最大耐受量试验。
[0146] 2 ?试验材料
[0147] 2.1.受试药品：按照实施例1-2配方制备得到的中药。
[0148] 规格:0.25g/粒(相当于0.46g生药/粒），用法用量：口服，2.25g颗粒/70kg/d
[0149] (相当于/0.059g生药/kg/d)。
[0150] 2.2.试验动物：昆明种小白鼠，6~8周龄，体重：20 ± 2g，雌雄各半，由黑龙江中医 药大学动物室提供，动物合格证号：医动字第09-2-2号，饲养条件:安静、清洁、干燥、通风， 室温:21±2°C，湿度:40±5%。饲料来源：中国农业科学院哈尔滨兽医研究所。
[0151] 3?试验内容
[0152] 3.1.受试药品溶液的配制：
[0153] 取3粒受试药品（0.25g/粒）用注射用水定容为1.51111，浓度为0.58/1111。相当于 〇.31g生药量/ml。
[0154] 3.2.最大耐受量试验：
[0155] 取20 ± 2g昆明种小白鼠20只，雌雄各半，以0.5g/ml的浓度，按小鼠灌胃给药最大 给药容积〇. 5ml/20g/次，剂量为：12.5g颗粒/kg/次(相当于23g生药/kg小鼠/次），一日灌服 三次，观察一周。详实记录动物的毒性反应情况及死亡数，若出现死亡及时尸检。
[0156] 4 ?试验结果
[0157] 4.1.毒性反应:灌服后，动物出现静伏、少动等反应，15~20min后恢复正常，尿、大 便正常，泌尿、生殖系统正常，毛色光洁完整，瞳孔正常，眼睛未见分泌物，一周后未出现死 亡。动物在观察期间的体重及食量变化见表8。
[0158] 表8. -周内动物体重及食量变化表(X土SD n = 20)
[0160] 4.2 ?最大耐受量的计算：
[0161 ] MTD = 0 ? 5g/ml*0 ? 5ml/20g*3/d = 0 ? 75g/20g/d = 37 ? 5g/kg/d(相当于 69g 生药/kg/ d)
[0162] 相当于推荐临床日治疗量的倍数=MTD/推荐临床日治疗量=37.5g/kg/(2.25g/ 60kg) = 1000倍。
[0163] 5 ?试验结论
[0164] 急性毒性试验中，试验动物未见明显毒性反应。其昆明种小白鼠灌胃给药的最大 耐受量(MTD)为37.5g/kg(相当于69g生药/kg)。相当于推荐临床日治疗量1000倍。
[0165] 实施例6
[0166] 临床实验研究
[0167] 目前，肝胆结石发病率呈上升趋势，而有效药物贫乏单一。西药溶石药仅限于对抗 溶解胆固醇类结石，而胆色素类结石及钙类结石尚无直接对抗药。中药迄今无新进展，经药 效学实验证明，本发明对胆固醇、胆色素钙类结石均有较好的防石和溶石作用，现将临床观 察结果报告如下：
[0168] 1、资料与方法
[0169] 1.1一般资料
[0170] 共选取缓解期的胆石症患者400例，均来自2005年6月-2007年6月本院门诊患者。 多数伴有右胁胀痛、隐痛、刺痛、口苦、恶心厌油、大便干或便溏、食少腹胀、头晕、无力等。随 机分为两组:本发明的中药胶囊与熊去氧胆酸片组(对照组）。治疗组200例，男62例，女138 例，平均42(18-65)岁；病程平均8(0.5-32)年;胆囊结石166例，胆总管结石14例，肝内胆管 结石20例，胆囊胆总管混合结石12例，胆囊、肝内混合结石10例，胆囊、肝内、胆内管混合结 石14例；多发结石162例，单发结石38例；结石最大直径5.3cm，最小直径泥沙样。对照组200 例，男66例，女134例，平均45(16-65)岁；病程平均(0.25-36)年;胆囊结石156例，胆总管结 石26例，肝内胆管结石18例，胆囊胆总管混合结石16例，胆囊、肝内混合结石18例，胆囊、肝 内、胆总管混合结石6例；多发结石158例，单发结石42例；结石最大直径4.8cm，最小直径泥 沙样。两组在性别、年龄、病程、结石大小、结石部位等方面均衡性一致，具有可比性(p> 0.05)〇
[0171] 病例选择标准:依据中华人民共和国卫生部发布的《中药治疗急性胆囊炎、胆石症 的临床研究指导原则》（1987)所制定的胆石症诊断标准和中医辩证属脾胃虚弱、肝肾不足、 兼夹气滞、血瘀、痰浊、湿热的患者纳入观察病例。排除标准:①经检查证实胆石伴有急性胆 囊炎和坏疽性胆囊炎，急性梗阻性化脓性胆管炎、胆囊穿孔性腹膜炎者;②妊娠或哺乳期妇 女，对本药过敏者;③合并有心、肝、肾、造血系统等严重原发病及精神病患者。
[0172] 1.2治疗方法
[0173]每粒0.4g，3餐后温开水送报3粒。对照组口服熊去氧胆酸片（中外合资镇江吉贝尔 药业有限公司生产）。每晚临睡前服500mg。观察期间停用一切治疗胆石症的中西药物。3个 月为1个疗程，连续2个疗程后评定疗效。
[0174] 1.3观察方法
[0175] 治疗前后观察临床症状，如右胁胀痛、隐痛、刺痛、口苦、恶心、厌油、大便干或便 溏、食少腹胀、头晕无力等。按症状的轻重程度分为轻中重三度，分别记1、3、5分。影像学检 查(B超或彩超、CT、MRI、PTC、ETCP、胆道静脉或口服摄影，必须有其中两种检查方法，前后一 致）、实验室检查，一个疗程1次，同步检测，填写观察记录表。
[0176] 1.4随访临床治愈、有效、好转的患者在本科定期随访，复查影像学检查。
[0177] 1.5疗效判定标准
[0178] 1.5.1胆石症溶石疗效判定标准依据中华人民共和国卫生部发布的《中药治疗急 性胆囊炎、胆石症的临床研究指导原则》中所制定的胆石症溶石疗效判定标准而定;临床治 愈:症状、体征消失，影像学检查(B超或彩超、0\1?1、？!'(：411^、胆道静脉或口服摄影，必须 有其中两种检查方法)结石消失。显效:症状、体征明显减轻，影像学检查结石有明显减少在 1/2以上，或结石变小在1/2以上者。有效:症状、体征有减轻，影像学检查结石较治疗前减少 或变小者。无效:症状、体征有减轻或仍存在，影像学检查结石无改变者。
[0179] 1.5.2中医证候疗效判定标准根据积分法判定中医证候疗效(尼莫地平法）：疗效 指数(n)=(疗前积分-疗后积分)/疗前积分X 100%。
[0180]胆石症中医证候疗效标准：临床治愈:症状、体征疗效指数大于等于90%，影像学 检查、实验室检查等正常。显效:症状、体征疗效指数大于等于75%，影像学检查明显改善， 实验室检查等基本正常。无效:症状、体征疗效指数小于50%，影像学检查及实验室检查无 改善者。
[0181] 1.6统计学方法计数资料用x2检验。
[0182] 2 结果
[0183] 2.2两组总疗效比较本发明胶囊对胆石症的临床治愈率、显效率、总有效率高于对 照组，经Ridit分析，差异有显著性(p<0.05或p<0.01)。结果分表9。
[0184] 表9两组总疗效比较【例数（100%)】
[0186] 注：与对照组比较*p<〇 ? 05，林p<0 ? 01
[0187] 2.2两组疗效与胆石部位的关系比较见表10。
[0188] 表10胆石部位与疗效关系【例数(100%)】
[0190]注:两组比较:临床治愈率及总有效率差异有高度显著性(p<0.01)
[0191] 2.3两组药物不良反应及并发症观察治疗组11例出现轻度腹泻，本发明胶囊减至 每次2粒后消失，其它无不良反应;对照组6例出现轻度腹泻。
[0192] 2.4两组复发率比较3月后随访，治疗组复发者10例，复发率为13.9%;对照组复发 者16例，复发率为61.5% ;治疗组复发率和对照组比较，差异有高度显著性(p<0.01)。
[0193] 3 讨论
[0194] 本发明以中医理论为指导并充分借鉴现在医学影像最新研究成果，同时结合研制 者多年的临床实践精心研制而成。胆石症的基本病机为肝胆气滞、湿热蕴结、郁而不通，以 舒肝利胆，消炎溶石、行气止痛为基本治则，符合中医理论，体现了辩证论治的原则。组方用 药准确而精当，疗效显著，且溶石谱广，药性平和，服用安全，无任何毒副作用。
[0195] 据初步分析，该药是通过提高胆汁酸含量，降低胆固醇、血脂水平，促进胆红素从 胆汁中排泄而达溶石之功;又通过增强胆囊收缩功能，降低十二指肠张力，抗菌消炎而达排 石之能；同时还能增强胃肠蠕动，提高肾上腺皮质功能，以增强消化和抗病机能。经临床观 察，并与同类中西药比较，对慢性胆囊炎和胆石症，均疗效显著。用药过程中尚未发现胆绞 痛及因胆石嵌顿而需行外科手术者和其它不良反应。
【主权项】
1. 一种治疗胆汁病的中药，其特征在于，配方按重量比含有如下原料药:茵陈110-120 份、枳实40-45份、郁金70-75份、甘草25-30份、木香25-30份、金钱草55-60份、虎杖40-45份、 鸡骨草40-45份、龙胆40-45份、醋延胡索55-60份、炒川楝子40-45份、山楂40-45份和柴胡 40-45份。2. 根据权利要求1所述的一种治疗胆汁病的中药，其中药剂型选自下述任意一种：片 剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂和□服液。3. 根据权利要求1所述的一种治疗胆汁病的中药的制备方法，其特征在于，制备方法如 下，将柴胡、鸡骨草、茵陈、金钱草、甘草和龙胆水提二次，每次1小时，滤液合并浓缩至相对 密度为1.30,温度为60°C的清膏，其余原料药，直接粉碎成100目细粉，将浸膏与细粉混匀， 制粒，干燥。
【文档编号】A61P1/16GK105853940SQ201610451626
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】高凤岩
【申请人】高凤岩