制备干粉吸入组合物的方法

制备干粉吸入组合物的方法
【专利摘要】本发明公开了制备包含两种或多种活性成分以及惰性微粒赋形剂的干粉吸入组合物的方法，本发明还公开了调节此类组合物性能的方法。所述方法包括将第一种活性成分和部分第二种活性成分与第一种赋形剂混合以提供第一种预混物，将剩余的部分第二种活性成分与第二种赋形剂混合以提供第二种预混物，最后将第一种和第二种预混物混合到一起，其中两种等级的赋形剂的平均粒径不同。第二种活性成分的FPD水平可以简单地通过改变第一种和第二种赋形剂之间的比例而调节。
【专利说明】
制备干粉吸入组合物的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及用于制备包含两种或多种活性成分和惰性颗粒赋形剂的干粉吸入组 合物的方法以及用于调节此类组合物的性能的方法。
【背景技术】
[0002] 用于治疗呼吸系统疾病(例如哮喘和C0PD)的吸入药物通常配制为干粉，采用干粉 吸入器(DPI)递送。药物被微粉化为例如具有可吸入的气体动力学直径，其通常直径范围在 0.5 - lOwii之间。此类微粉化颗粒有凝聚的趋势，流动性较差。为了提高流动性和计量的准 确度，可吸入大小的细微药物颗粒通常与较粗的赋形剂颗粒混合以形成有序的混合物，其 中微细药物颗粒附着到较粗的赋形剂颗粒上。在进入患者的口腔和咽喉之前，该技术需要 使得药物/赋形剂团聚体破裂，而单个大颗粒和聚集的大、小颗粒有沉积的趋势。粉末的有 效雾化和解聚作用需要克服颗粒上被施加的力（例如颗粒与设备表面之间的力，药物颗粒 与赋形剂颗粒之间的力，或药物颗粒自身之间的力），如此方能获得可吸入大小的药物颗粒 的超细颗粒量(FPD)。已有报道，通过适当地调节赋形剂颗粒的粒度范围可以改善FPD和剂 量均匀性。
[0003] 当吸入粉末包含两种或多种不同的活性成分时，药物与赋形剂之间的相互作用变 得更为复杂。在开发此类组合产品时，通常需要独立地调节每个活性成分的FH)水平。然而， 这通常被证明是非常困难的，因为影响一个活性成分的FPD水平的企图也会影响该组合中 其它活性成分的FH)水平。
[0004] 控制包含两种或多种活性成分的干粉吸入产品的性能的努力最近已有报道。EP 2221048公开了下列方法:首先将各种不同的活性成分与不同的赋形剂(其粒度不同）预混 合，然后在主要混合步骤中将获得的预混物混和在一起以获得最终的组合物。据称该方法 能够使得各种活性成分与一种赋形剂粘附，而不与其它赋形剂粘附。然后，一种活性物质的 FH)通过适当地调节每种赋形剂的粒度而独立地区分于其它活性物质。
[0005] EP 2221048的方法的缺点在于每一个调整步骤(tuning step)均需要具有不同粒 度分布的各种等级的乳糖。除了粒度不同外，商业乳糖等级的其它特性有可能也不尽相同， 可能会出现对FH)的意料之外的影响。因此，需要简化的方法，用于独立地调节吸入干粉组 合产品中各个活性物质的FTO水平。

【发明内容】

[0006] 发明概述
[0007] 已经发现，组合产品中各个活性成分的FH)水平可以被独立调节，无需改变组合物 中使用的赋形剂的等级。这可以通过如下方法实现:提供平均粒度不同的两种等级的赋形 剂，将第一种活性成分和部分第二种活性成分与第一种赋形剂混合以提供第一种预混物， 将剩余部分的第二种活性成分与第二种吸附剂混合以提供第二种预混物，最后将第一种和 第二种预混物混合到一起。第二种活性成分的FPD水平可以通过改变第一种和第二种赋形 剂的分配比例而简单地调节。发现采用较粗的赋形剂的预混合与较低的FPD水平有关。因 此，第二种活性成分的Fro值可以通过改变与较粗赋形剂预混合的第二种活性成分的比例 而调节至需要的水平。同时，第一种活性成分的Fro水平仅受到最低限度的影响。
【附图说明】
[0008] 图la显示了观察到的通过调节预混参数(细乳糖的百分比以及与较粗赋形剂预混 合的昔萘酸沙美特罗的比例)而导致的昔萘酸沙美特罗的细颗粒量(FPD)的变化。
[0009] 图lb显示了观察到的采用各种预混参数(细乳糖的百分比以及与较粗赋形剂预混 合的昔萘酸沙美特罗的比例)而导致的体外丙酸氟替卡松的Fro的变化。
[0010] 发明详述
[0011] 在一个方面，本发明提供了制备包含微粉化形式的第一种和第二种活性成分的干 粉吸入组合物的方法，该方法包括下列步骤：
[0012] (a)将第一种活性成分和部分第二种活性成分与第一种微粒赋形剂混合以提供第 一种预混物；
[0013] (b)将剩余部分的第二种活性成分与第二种微粒赋形剂混合以提供第二种预混 物;和
[0014] (c)将第一种和第二种预混物混合到一起；
[0015] 其中第一种微粒赋形剂和第二种微粒赋形剂的平均粒径不同，如此则细微粒赋形 剂的VMD(体积平均粒径)小于较粗微粒赋形剂VMD的90%。
[0016] 术语"约"是指与指定数值有5 %的偏差。
[0017] 本文中使用的术语"较细微粒赋形剂"是指选自具有最低VMD值的第一种和第二种 微粒赋形剂的赋形剂。
[0018] 本文中使用的术语"较粗微粒赋形剂"是指选自具有最高VMD值的第一种和第二种 微粒赋形剂的赋形剂。
[0019]术语"微粉化开$式"是指粒径低于约1〇_，例如粒径范围在〇. 5 - lOym之间，特另|J是 在1 - 6ym之间。
[0020 ] 微粒材料的粒径，例如体积平均粒径（VMD)，可以通过激光衍射仪（例如Ma 1 v e r n Instruments Ltd,UK)采用干分散方法和Fraunhofer近似法确定。
[0021]另一方面，本发明提供了制备包含微粉化形式的第一种和第二种活性成分的干粉 吸入组合物的方法，该方法包括下列步骤：
[0022] (a)将第一种活性成分和部分第二种活性成分与VMD范围在约30至约70wii的第一 种微粒赋形剂混合以提供第一种预混物；
[0023] (b)将剩余部分的第二种活性成分与VMD范围在约80至约150M1的第二种微粒赋形 剂混合以提供第二种预混物；
[0024] (c)将第一种和第二种预混物以及任选的另外的(additional)第一种或第二种微 粒赋形剂混和到一起;和
[0025] (d)任选将获得的混合物与另外的第一种或第二种微粒赋形剂混合。
[0026] 第一种和第二种活性成分(它们在本文中应当理解为是不同的）通常可以是任何 两种活性成分，其适合于作为一种组合以干粉的形式吸入给药。具体地讲，所述活性成分可 以选自那些用于治疗呼吸系统疾病(例如哮喘和coro)的成分。本方法也可以用于制备包含 两种以上不同活性成分的干粉吸入组合物，例如制备三种活性成分的组合。
[0027] 根据本发明的一个实施方案，第一种和第二种活性成分可以选自抗炎留体类药物 和支气管扩张药物。抗炎留体类药物的示例包括但不限于布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、 环索奈德、氟替卡松、莫米松及其药学上可接受的盐。支气管扩张药物的示例包括但不限于 福莫特罗（formoterol)、沙美特罗、阿地溴铵(aclidinium)、福莫特罗（arformoterol)、卡 莫特罗、非诺特罗、格隆铵、茚达特罗、异丙托铵、奥达特罗、沙丁胺醇、噻托溴铵、芜地溴铵 (umeclidinium)、维兰特罗及其药学上可接受的盐。
[0028] 根据本发明的一个具体的实施方案，第一种活性成分为抗炎留体，第二种活性成 分为支气管扩张药物。根据本发明的另一个具体的实施方案，第一种活性成分为支气管扩 张药物，第二种活性成分为抗炎留体。根据本发明的另一个具体的实施方案，第一种活性成 分为布地奈德或其可药用的盐，第二种活性成分为福莫特罗或其可药用的盐。根据本发明 的另一个具体的实施方案，第一种活性成分为氟替卡松或其可药用的盐，第二种活性成分 为沙美特罗或其可药用的盐。
[0029] 所述活性成分应当是微粉化形式，即粒径小于约lOwn，例如粒径范围为约0.5至约 10M1，特别是范围为约1至约6wii，例如能够沉积在肺中的目标区域。可以采用常规方法(例 如研磨）以提供微粉化形式的活性成分。
[0030] 干粉吸入组合物中活性成分的量可以取决于例如活性成分以及使用的干粉吸入 器的类型。通常，干粉吸入组合物中活性成分的量的范围为组合物重量百分比的0.02 - 30%，通常为0.05 -10%，更通常为0.1 - 5%。
[0031]根据本发明的一个实施方案，干粉吸入组合物中使用的赋形剂为单-或二糖，特别 是乳糖或甘露醇，例如a乳糖单水合物。一般来讲，赋形剂的粒径优选能够使其在空气流中 被夹带，但不能深度进入肺中。然而，所述赋形剂中可以存在少部分可吸入大小的颗粒(〈10 Mi)，如此则赋形剂的细颗粒有助于获得较高的FPD值。所述组合物中使用的赋形剂（如乳 糖）的VMD适宜的范围为例如约3 0至约15 Oym。具有期望VMD的赋形剂可以获自商业途径，或 者可以采用本领域已知的方法例如通过将已知粒径的赋形剂粉末混合到一起或者通过过 筛获得。
[0032] 在本发明方法中，可以采用平均粒径不同的两种微粒赋形剂，如此则较细微粒赋 形剂的VMD小于较粗微粒赋形剂VMD的90 %。根据本发明的一个实施方案，较细微粒赋形剂 的VMD小于较粗微粒赋形剂VMD的85%。根据本发明的另一个实施方案，较细微粒赋形剂的 VMD的范围为约3 0至约7 0M，例如约3 5至约6 5m，较粗微粒赋形剂的VMD的范围为约8 0至约 150iim，例如约90 至约 120iim。
[0033] 干粉吸入组合物中较细微粒赋形剂与较粗微粒赋形剂的重量比可以在较宽的范 围内变化，但是通常范围在0.2 - 5之间，更通常为0.25 - 3,例如0.5 -1.5。
[0034] 优选，第一种和第二种微粒赋形剂均为乳糖。
[0035] 在混合过程的第一步骤中，将全部第一种活性成分和部分第二种活性成分与第一 种微粒赋形剂(例如较细微粒赋形剂)混合以提供第一种预混物。在该步骤中，可以使用第 一种赋形剂的全部或者仅一部分。如果在该步骤中仅使用一部分第一种赋形剂，则其比例 通常为组合物中使用总量的5 - 80%，例如10 - 75%。然后其余的第一种微粒赋形剂可以用 于随后的混合步骤。将第一种预混物的成分在适当的混合设备中混合，例如低剪切粉末混 合机或高剪切粉末混合机。混合速度和混合时间可以在较宽的范围内变化，这取决于使用 的混合设备，但是通常选自例如能够产生均匀粉末组合物的范围。混合速度可以是例如在 10 - 50rpm的范围内，例如20 - 40rpm。混合时间可以是例如在1 一60min的范围内，例如3 - 15min〇
[0036] 第二种预混物可以通过将剩余部分的第二种活性成分与第二种微粒赋形剂(例如 较粗微粒赋形剂)混合而制备，以提供第二种预混物。在该步骤中，可以使用第二种赋形剂 的全部或者仅一部分。如果在该步骤中仅使用一部分第二种赋形剂，则其比例通常为组合 物中使用总量的1 一 50%，例如1 一 30%。然后其余第二种微粒赋形剂可以用于最终的混合 步骤。可以采用上述相同的混合条件。
[0037] 下一步，将第一种和第二种预混物适当地过筛，然后混合到一起。如果在制备第一 种预混物中仅使用了一部分第一种赋形剂，则将其余的第一种赋形剂(例如其余的较细微 粒赋形剂)在该步骤中与第一种和第二种预混物一起混合以获得含有第一种和第二种活性 成分的混合物。然后优选将该混合物过筛。可以采用上述相同的混合条件。
[0038] 如果在制备第二种预混物中仅使用了一部分第二种赋形剂，则现在可以将其余的 第二种赋形剂(例如其余的较粗微粒赋形剂)与前面获得的含有第一种和第二种活性成分 的混合物一起混合，例如获得最终的干粉吸入组合物。可以采用上述相同的混合条件。最终 的组合物可以填充到适当的干粉吸入器中。
[0039] 如果需要，在上述混合步骤中或其它混合步骤中可以向上述组合物中加入其它赋 形剂或活性成分。
[0040] 在包含活性成分组合的干粉吸入组合物的研发中，通常需要调节一种活性成分的 细颗粒量(FPD)(fine particle dose)而不影响其它活性成分。根据本发明方法，组合物的 第二种活性成分的FH)可以通过简单地改变与第一种微粒赋形剂混合的第二种活性成分的 比例而调节。已经发现，与较粗赋形剂预混合的活性成分与较低的FH)水平有关。因此，在第 一种微粒赋形剂为较细微粒赋形剂的情况下，第二种活性成分的Fro可以通过提高与第一 种微粒赋形剂混合的第二种活性成分的比例而提高。相反，第二种活性成分的Fro可以通过 降低与第一种微粒赋形剂混合的第二种活性成分的比例而降低。
[0041] 通过下列实施例进一步阐明本发明。
[0042] 实施例1.
[0043] 根据表1制备用于吸入的干粉制剂。
[0044] 表1.用于吸入的干粉制剂
[0046]将0.855g微粉化富马酸福莫特罗二水合物、60.9g微粉化布地奈德和287g乳糖A在 摇摆式粉末混合机中混合，随后将混合物过筛，将其与剩余的乳糖A(575g)在摇摆式粉末混 合机中混合，制备第一种预混物。将0.855g微粉化富马酸福莫特罗二水合物和192g乳糖B在 摇摆式粉末混合机中混合，随后将混合物过筛，将其与192g乳糖B在摇摆式粉末混合机中混 合，制备第二种预混物。将两种预混物通过过筛混合，然后与其余的乳糖B(191g)在摇摆式 粉末混合机中混合，获得最终的制剂。每个步骤的混合时间为5min，转速为35rpm。
[0047] 实施例2.(参比实施例）
[0048]根据实施例1制备用于吸入的干粉制剂，但是将所有的富马酸福莫特罗二水合物 掺入第二种预混物(采用乳糖B)中。
[0049] 实施例3.(参比实施例）
[0050]根据实施例1制备用于吸入的干粉制剂，但是将所有的富马酸福莫特罗二水合物 掺入第一种预混物(采用乳糖A)中。
[0051 ] 实施例4.
[0052]将实施例1、2和3的制剂填充到Easy ha丨er@粉末吸入装置中，采用本领域众所周 知的方法体外测定活性成分(富马酸福莫特罗二水合物和布地奈德)的FPD值。结果如表2所 不。
[0053]表2.实施例1 一 3的制剂的细颗粒量(Fro)
[0055]可以看出，富马酸福莫特罗二水合物的FPD可以通过将部分富马酸福莫特罗二水 合物与乳糖B(较粗乳糖)混合而调节，而布地奈德的FH)最最低限度地受到影响。FH)的变化 依赖于与乳糖b(较粗乳糖)混合的福莫特罗的比例。
[0056] 实施例5.
[0057]根据表3制备用于吸入的干粉制剂。
[0058]表3.用于吸入的干粉制剂
[0060] 通过将0.95g微粉化昔萘酸沙美特罗、13.0g微粉化丙酸氟替卡松和107.3g乳糖A 在摇摆式粉末混合机中混合，制备第一种预混物。通过将〇.95g微粉化昔萘酸沙美特罗和 7.3g乳糖B在摇摆式粉末混合机中混合，制备第二种预混物。将两种预混物通过过筛混合， 然后将其与38.2g乳糖A在摇摆式粉末混合机中混合。将获得的混合物过筛，最后与332.3g 乳糖B在摇摆式粉末混合机中混合，获得最终的制剂。每个步骤的混合时间为5min，转速为 35rpm〇
[0061] 实施例6.第二种预混物中沙美特罗/乳糖比例对细颗粒量(Fro)的影响
[0062] 研究了第二种预混物中沙美特罗/乳糖B的比例的改变对最终的沙美特罗/氟替卡 松制剂的细颗粒量(Fro)的影响。根据前面实施例的方法制备一系列沙美特罗/氟替卡松制 剂，但是第二种预混物中使用的沙美特罗的比例以及制剂中使用的乳糖a的比例(相对于全 部乳糖的比例)有所改变。将制剂填充到Easyhaler%粉末吸入装置中，采用本领域众所周 知的方法体外测定活性成分的Fro值。将结果拟合为数学模型，其能够证明所述变量对活性 成分Fro的影响。观察到的昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的Fro的变化分别如图la和lb所 示。在该图中，在第一种预混物中与乳糖A(较细乳糖)混合的昔萘酸沙美特罗（sx)的比例 (相对于全部的％)如X-轴所示。组合物中使用的乳糖A的比例（相对于全部乳糖的％)如y-轴所示。获得的昔萘酸沙美特罗的FPD值如图la所示，区间范围为约4yg/剂量至约lOiig/剂 量。获得的丙酸氟替卡松的FH)值同样如图lb所示。
[0063]该图证明，所述组合物中每个活性成分的FPD值（如框中所示）可以通过提高组合 物中乳糖A(较细乳糖）的比例而提高。例如，通过将乳糖A(较细乳糖）的比例由0 %提高至 30%，可以将沙美特罗的？?0由约4辟/剂量提高至约10辟/剂量（图1&)。同时，氟替卡松的 FH)由约60yg/剂量提高至约100yg/剂量(图lb)。
[0064]另一方面，当组合物的部分沙美特罗与乳糖B(较粗乳糖)混合时，沙美特罗的FPD 值有所降低。该降低依赖于沙美特罗与乳糖B(较粗乳糖)混合的比例。例如，当组合物中乳 糖A与乳糖B的比例设定为10:90(即乳糖A的比例为10%)时，通过将与乳糖B(较粗乳糖)混 合的部分沙美特罗的比例由〇 %提高至100 %时，则沙美特罗的FPD可以由约7.2yg/剂量线 性降低至约5.5yg/剂量。这相当于沙美特罗的FPD降低了 24%。重要的是，与此同时，氟替卡 松的FPD降低了仅5% (由约74yg/剂量降低至约70yg/剂量）。所以，将组合中的部分第二种 活性成分与第二种乳糖等级（与第一种乳糖等级的粒径不同）混合可以提供调节第二种活 性成分的FH)的方法，同时仅最低限度地影响组合物中第一种活性成分的FPD。
【主权项】
1. 制备包含微粉化形式的第一种和第二种活性成分的干粉吸入组合物的方法，该方法 包括下列步骤： (a) 将第一种活性成分和部分第二种活性成分与第一种微粒赋形剂混合以提供第一种 预混物； (b) 将剩余部分的第二种活性成分与第二种微粒赋形剂混合以提供第二种预混物;和 (c) 将第一种和第二种预混物混合到一起； 其中第一种微粒赋形剂和第二种微粒赋形剂平均粒径不同，如此则较细微粒赋形剂的 VMD(体积平均粒径)小于较粗微粒赋形剂VMD的90%。2. 权利要求1的方法，其中所述较细微粒赋形剂的VMD小于较粗微粒赋形剂VMD的85 %。3. 权利要求1或2的方法，其中所述较细微粒赋形剂的VMD在约30至约70μπι的范围内，较 粗微粒赋形剂的VMD在约80至约150μπι的范围内。4. 制备包含微粉化形式的第一种和第二种活性成分的干粉吸入组合物的方法，该方法 包括下列步骤： (a) 将第一种活性成分和部分第二种活性成分与VMD范围在约30至约70μπι的第一种微 粒赋形剂混合，获得第一种预混物； (b) 将剩余部分的第二种活性成分与VMD范围在约80至约150μπι的第二种微粒赋形剂， 获得第二种预混物； (c) 将第一种和第二种预混物以及任选的另外的第一种或第二种微粒赋形剂混和到一 起;和 (d) 任选将获得的混合物与另外的第一种或第二种微粒赋形剂混合。5. 权利要求1 一4中任一项的方法，其中所述第一种和第二种微粒赋形剂为乳糖。6. 权利要求1 一5中任一项的方法，其中所述第一种和第二种活性成分选自抗炎留体类 药物和支气管扩张药物。7. 权利要求1 一 6中任一项的方法，其中所述第一种活性成分为抗炎留体药物，第二种 活性成分为支气管扩张药物。8. 权利要求1 一 6中任一项的方法，其中所述第一种活性成分为支气管扩张药物，第二 种活性成分为抗炎留体药物。9. 权利要求1 一 8中任一项的方法，其中所述抗炎留体药物为布地奈德、氟替卡松、倍氯 米松或其可药用的盐。10. 权利要求1 一9中任一项的方法，其中所述支气管扩张药物为福莫特罗、沙美特罗或 其可药用的盐。11. 权利要求7的方法，其中所述第一种活性成分为布地奈德或其可药用的盐，第二种 活性成分为福莫特罗或其可药用的盐。12. 权利要求7的方法，其中所述第一种活性成分为氟替卡松或其可药用的盐，第二种 活性成分为沙美特罗或其可药用的盐。13. 权利要求7的方法，其中所述第一种活性成分为倍氯米松或其可药用的盐，第二种 活性成分为福莫特罗或其可药用的盐。
【文档编号】A61K31/58GK105873575SQ201480065585
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月5日
【发明人】T·马蒂拉, A·海波宁, J·海加莱宁
【申请人】奥赖恩公司