复溶方法和复溶装置的制造方法

复溶方法和复溶装置的制造方法
【专利摘要】本发明涉及复溶方法并且涉及适用于复溶多种不同物质的复溶装置。而且，本发明包括治疗方法和涉及复溶装置或设备的使用的方法。一些实施方式适用于复溶少量药物组合物并且使用所述药物组合物用于治疗性功能障碍。
【专利说明】复溶方法和复溶装置
[0001 ] 本申请是申请号为201280033352.6、2014年01月03日进入中国国家阶段、申请日为2012年07月06日、发明名称为“复溶装置”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002]本发明涉及复溶方法并且涉及适用于复溶许多种不同物质的复溶装置。而且，本发明包括治疗方法和涉及复溶装置或设备的使用的方法。
【背景技术】
[0003]复溶药物或其他物质的步骤是制药行业所熟知的。许多药物组合物由于其效力可能发生变化而不能长期保存。为了克服这种保存期限短的问题，这样的药物产品保存为固体成分和液体成分。在使用之前，两种成分必须进行混合。
[0004]而且，尽管防腐剂可有效地对药物组合物中所包含的一些成分发挥防腐作用，但这样的防腐剂可导致与该药物组合物的其他成分(即，活性成分)发生不良反应，从而引起降解和/或变质。在一些情形下，可以利用冷藏对抗药物组合物的降解或变质。然而，冷藏不是总可以实现的，并且冷却的药物组合物的给药会降低药物组合物的有效性，例如溶解性和渗透性。
[0005]虽然许多复溶系统涉及使用粉状固体成分和稀释液成分，但有时也可使用其他形式的物质。因而，复溶系统可采用两种液体，或带有通常为液体的另一成分的半液体成分(例如，糊状物)。
[0006]在任何复溶装置中必须解决几个问题，例如获取合适混合物的问题。因此，对于高可溶产品，例如粉状物和稀释液而言，简单的两种成分的混合就足够。通常在这样的复溶方式中，稀释液和干燥成分保存在装置的单独的隔间内。装置包括旁路以便柱塞上的压力使液体流过该旁路与干燥成分混合。通常，简单摇动混合物足以确保混合物适当地复溶。
[0007]然而，一些药物产品要求更彻底的混合并且不能使用常规的装置。经常遇到的另一个问题是待混合的成分用量少而常规的混合装置不适合。尤其是在成分之一是糊状物形式并且类液体成分必须混入其中的情形下。
[0008]而且，药物组合物的不良施用可抑制药物组合物的有效性。在药物组合物的工效学和递送方面已经取得了一些进展，参见例如美国专利第6，224，573(Yeager等)。然而，在给药之前使一种以上组合物合并在一起的预先施用器不具有实现最优的组合物保存、混合和施用的充分混合机构。因此，仍需要克服药物组合物的保存、混合和给药所存在的所有问题的处理方法和装置。

【发明内容】

[0009]本发明的一个目的在于提供适用于复溶少量药物化合物的复溶系统或装置。
[0010]本发明的另一目的在于提供复溶药物化合物的方法和治疗方法。一些实施方式适用于复溶少量的药物组合物并且使用所述药物组合物治疗性功能障碍。
[0011]根据本发明的一个方面，提供了一种复溶装置，所述复溶装置包括适用于混合第一成分和第二成分的装置，所述装置包括第一外壳和第二外壳、导管、第一柱塞、第二柱塞、第三柱塞、柱塞棒、可移动部件、剪切通道，其中第一外壳和第二外壳可接合在一起，导管具有在第一外壳内形成的内部通道，所述内部通道具有分配端和入口端，第一柱塞安装在靠近分配端的内部通道，第二柱塞安装在靠近入口端的内部通道，第三柱塞安装在第一柱塞和第二柱塞中间的内部通道，第一柱塞和第三柱塞限定出它们之间的第一间室，第二柱塞和第三柱塞限定出它们之间的第二间室，柱塞棒在所述入口端处至少部分地位于内部通道内，可移动部件位于第二外壳内，所述可移动部件接合所述第一柱塞，剪切通道在所述导管的侧壁形成以允许位于第一间室和第二间室的内容物混合。
[0012]根据本发明的另一方面，还提供了用于将第一成分与第二成分混合的装置，所述装置包括第一外壳和第二外壳、导管、第一柱塞、第二柱塞、第三柱塞、柱塞棒、可移动部件，其中第一外壳和第二外壳每一个均具有在其外表面形成的部分螺纹，第一外壳和第二外壳通过螺纹方式接合在一起，导管具有在第一外壳内形成的内部通道，所述内部通道具有分配端和入口端，第一柱塞安装在靠近所述分配端的内部通道，第二柱塞安装在靠近所述入口端的内部通道，第三柱塞安装在第一柱塞和第二柱塞中间的内部通道，第一柱塞和第三柱塞限定出它们之间的第一间室，第二柱塞和第三柱塞限定出它们之间的第二间室，柱塞棒在所述入口端处至少部分地位于内部通道内，可移动部件位于第二外壳，所述可移动部件接合第一柱塞，所述可移动部件具有从其向上延伸的至少一个支柱，所述向上延伸的支柱接合第一外壳以使第一外壳和第二外壳不能从初始的第一位置脱离，布置成:当移动柱塞棒使其开始从第二间室向第一间室转移时，可移动部件上的支柱脱离第一外壳以允许第一外壳和第二外壳可转动。
[0013]根据本发明的又一方面，提供了一种填充复溶装置的方法，包括下述步骤:提供第一外壳和第二外壳、导管、可移动部件，其中第一外壳和第二外壳接合在一起，导管具有在第一外壳上形成的内部通道，所述内部通道具有分配端和入口端，可移动部件安装在第二外壳上;将第一柱塞放置在可移动部件上，所述柱塞密封所述内部通道的分配端;将第一材料插入第一柱塞上的内部通道;将第二柱塞从入口端插入内部通道以密封在第一柱塞和第二柱塞之间形成的第一间室内的第一物质；将第二物质放置于第二柱塞的顶部;插入第三柱塞以密封第二柱塞和第三柱塞之间的第二物质;并且邻近第三柱塞放置柱塞棒。
[0014]在一种实施方式中，如上所述的装置包括第一外壳和第二外壳。第一外壳和第二外壳可接合在一起以便它们可以保持在组合位置一段时间，这将在下文中讨论。第一外壳和第二外壳是可释放的。
[0015]在外壳之一中，所述外壳提供了其中具有中空通道的导管。中空通道具有安装于其中的三个柱塞以用于容纳待复溶的成分。在一种实施方式中，提供了第一柱塞，第一柱塞位于靠近导管的出口端或分配端处，这将在下文中更为详细的讨论。第二柱塞安装于更靠近导管的入口端的内部通道。然而，第二柱塞不位于端部，而是通常靠近导管的中间。
[0016]安装在通道中的第三柱塞在第一柱塞和第二柱塞之间。第一柱塞和第三柱塞限定出用于容纳第一成分的第一间室，而第二柱塞和第三柱塞限定出位于二者之间的用于容纳第二成分的第二间室。通常，第二间室会容纳粘性较小的成分。剪切通道在导管的侧壁上形成，同样，其原因将在下文中讨论。剪切通道最初至少部分地被第三柱塞覆盖，以保持上述成分相隔开。
[0017]柱塞棒用于对第二柱塞施加压力或推动第二柱塞。这导致第三柱塞的移动从而可进入剪切通道。随后，第二间室中的成分将穿过剪切通道以与第一间室中的成分混合。
[0018]在一种实施方式中，本发明提供设置为向第一柱塞施加压力或偏压的弹簧部件。因而，在成分从第二间室向第一间室转移后，获得混合物或掺和物(admixture)。随后，随着柱塞棒上压力的释放，弹簧将会使第一柱塞向后移动以再次迫使混合物或掺和物通过剪切通道。这可重复数次以确保由所述至少两种成分形成的组合物被适当地混合。显然，人们可以利用使用者的手指代替弹簧。
[0019]为了有助于适当混合，剪切通道尺寸设计为提供相当小的横截面面积以便获得明显剪切。通常，剪切通道具有小于Imm的直径。在可选的实施方式中，剪切通道的直径大于1mm，小于1mm、0.5mm或0.3mm。在其他实施方式中，剪切通道不具有固定的直径;而是，剪切通道是成锥形的。
[0020]如上指出，本装置特别合适少量的混合。在一些例子中，成分的总体积为0.1cc至
0.2cc。在可选的实施方式中，总体积大于1cc，小于1cc、5cc、Icc或0.5cc。
[0021]在一种实施方式中，安装在第二外壳中的可移动部件与第一柱塞相连。为此，可移动部件在一些实施方式中具有类似小棒的元件，该元件带有放大的端部。所述放大的端部进入所述柱塞以使该柱塞随可移动部件来回移动。
[0022]柱塞棒放置成首先接触第二柱塞。因而，所述柱塞的一部分安装在通道内，而另外一部分延伸至外壳的开放端从而形成用于通过使用者的拇指或手指向柱塞棒施加压力的头部O
[0023]为了防止柱塞棒的意外移动，所述头部通过外壳内壁上的突出部保持在位置上。所述突出部足以保持柱塞棒在位置上直至足够的压力施加至所述头部。
[0024]一旦初始压力施加至柱塞棒，它将开始向下移动第二柱塞并且向第二间室内的成分施加压力。这进而使第三柱塞充分移动以进入剪切通道。液体将随后与第一间室中的成分混合。当释放柱塞棒时，弹簧将向可移动部件施加足够的压力，所述可移动部件进而使第一柱塞向后移动并且迫使混合物再次穿过剪切通道。在一些实施方式中，重复这些步骤。可以采用使用者的手指的手动方式取代使用弹簧移动可移动部件。
[0025]在一种实施方式中，第三柱塞的初始移动将引起第一外壳和第二外壳的脱离，从而当期望这样脱离时允许这些外壳脱离。这样的步骤提供了下述优势:用户在没有经过至少一次混合操作的情形下不能接触到所述成分。
[0026]本发明还包括复溶方法和使用复溶的组合物(例如药物组合物)的治疗方法。尽管一些实施方式中用于复溶和治疗的组合物是适用于治疗性功能障碍的药物组合物，但本文公开的方法适用于其它组合物，例如化妆品、食品和疫苗。
【附图说明】
[0027]以上对本发明进行了概括性描述，以下将结合附图举例说明其实施方式，其中:
[0028]图1为根据本发明一种实施方式的复溶装置的透视图；
[0029]图2为其侧视图；
[0030]图3为其俯视图；
[0031]图4为复溶装置的分解图；
[0032]图5为复溶装置的下部的横截面视图；
[0033]图6为与图4类似的横截面视图，但旋转了90度；
[0034]图7为复溶装置的上部的横截面视图；
[0035]图8为形成复溶装置的两个外壳的横截面图和分解图；
[0036]图9为图示组合后的复溶装置的横截面视图；
[0037]图10为与图8类似的图示复溶组成步骤的启动的横截面视图；
[0038]图11至图14为图示复溶装置的功能的横截面视图；
[0039]图15和图16为图不用于施用内容物的两个外壳的分离的横截面视图；
[0040]图17为显不可选的实施方式的外壳之一的横截面视图。
【具体实施方式】
[0041 ] 释义
[0042]除非另有说明，包括说明书和权利要求在内的本申请所使用的下面的术语具有下面给出的定义。除非上下文中另有明确说明，在说明书和所附权利要求中使用的单数形式(“a”、“an”和“the” )均包括复数指代物。
[0043]术语“给药”是指将药物组合物给予受试者的动作。
[0044]术语“化合物”、“组合物”、“组分”和“成分”有时候可以互换使用以指代一种或一种以上化学成分。
[0045]“疾病”是指任何疾病、病症、症状或迹象。
[0046]本文所使用的术语“药物”或“药物活性剂”是指化合物或组合物，当所述化合物或组合物给药于机体/受试者(人或动物)时，所述化合物或组合物通过局部和/或全身作用诱导期望的药物效应和/或生理效应。
[0047]“有效量”是指当给药于受试者用于治疗疾病时足以有效治疗疾病或病症的化合物的量。所述“有效量”将取决于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、给药的途径和形式、主治医生或兽医从业人员的判断和其他因素。
[0048]如本文所使用的“赋形剂”是指从与制剂的其他成分可相容并且对于待给药制剂的受试者无害的角度而言可接受的组分或成分。
[0049]术语“即将”通常是指在施用组合物或期望的下一步骤之前小于2小时;然而，此术语不限于此时间范围，因为药物组合物的化学特性或期望状态在进行下一步骤之前可能要求大于2小时的时间范围。
[0050]术语“紧接后”通常是指在期望的下一个步骤之前在施用组合物之后小于2小时，此术语不限于此时间范围，因为药物组合物的化学特性或期望的状态在进行下一个步骤之前可能要求大于2小时的时间范围。
[0051 ] “任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情形可以发生，但不是必须发生，并且所述描述包括事件或情形发生的情形和不发生的情形。
[0052]术语“促渗剂”是指增强皮肤对药物的渗透性的化学化合物。
[0053]“药物组合物”是指通常是安全的、无毒的组合物，既非生物学上不理想的，也非其他不理想的，并且所述组合物包括对兽用以及人类药用均可行的组合物。
[0054]“药学上可接受的”是指在制备药物组合物中有用的，所述药物组合物通常是安全的、无毒的组合物，既非生物学上不理想的，也非其他不理想的，并且所述组合物包括对兽用以及人类药用均可行的组合物。该术语“药学上可接受的”还可包括药学上可接受的组合物的药学上可接受的盐类。
[0055]“受试者”是指哺乳动物和非哺乳动物并且此术语不指示特定年龄或性别。
[0056]如本文使用的术语“药理效应”包括实现预期治疗目的的由受试者产生的效应。
[0057]“经皮”施用或药物递送是指药物通过穿入并且经过皮肤和/或皮下组织并进入血流的递送。
[0058]疾病的“治疗”包括预防疾病、抑制疾病和/或缓解疾病影响。
[0059]本文公开的方法和设备可用于许多不同组合物的混合和/或施用，包括疫苗、药剂、药物组合物、化妆品、和食物产品。尽管一些实施方式包括用于药物组合物的施用和方法，但本领域技术人员会理解本发明公开的内容在其他领域的可用性。
[0060]参考更为具体的附图和其中的参考文字，对总体标注为附图标记10的复溶装置进行举例说明。
[0061]参考图1，复溶装置10的实施方式包括总体标注为附图标记12的第一外壳和总体标注为附图标记14的第二外壳。第一外壳12包括壁16，壁16具有位于离其顶部第一距离处的第一突出部18和在离其顶部第二距离处的第二突出部20。在图示的实施方式中，提供了两个这样的突出部18和20;人们会理解在可选的实施方式中，使用一个或一个以上突出部。
[0062]在第一外壳12的窄端22，提供了一对螺纹24，26，其原因在下文中将变得明显。窄端22还限定位于螺纹24、26中间的第一凹口 53和第二凹口 55。
[0063]导管28位于第一外壳12的内部并且包括延伸穿过其内部的通道30。剪切凹口32配设在导管28的内壁。
[0064]总体标注为附图标记34的环形部件安装在第一外壳12的窄端22。
[0065]在第二外壳14的壁35上，提供了充当螺纹用于与螺纹24、26接合的一组突块36。端盖38覆盖第二外壳14的较大端并且通过粘合剂或焊接等固定于其上。端盖38包括对中结构
40 ο
[0066]可移动部件42安装于第二外壳14的内部。从附图可以看出，可移动部件42提供有具有放大部分45的中央支柱44。可移动部件42具有在其中形成以容纳弹簧48的弹簧凹口46 ο在另一端，弹簧48围绕对中结构40安装。可移动部件42还具有导向挡边47。导向挡边47设计为与在第二外壳14的内壁57内形成的通道51相配合。可移动部件42还具有从其向上延伸的第一支柱43和第二支柱49。在初始位置，支柱43，49分别与凹口 53和55配合，这随后会阻止外壳12、14相对于彼此的相对旋转。因而，第一外壳和第二外壳在可移动部件42移出位置之前不会轻易地旋开。
[0067]复溶装置10包括位于导管28的分配端附近的第一柱塞50。第二柱塞52位于后面靠近导管28的入口端，第三柱塞54位于第一柱塞50和第二柱塞52之间。应指出，第一柱塞50具有凹口 56以容纳可移动部件42的中央支柱44。
[0068]第三柱塞54具有带有凹面结构的侧壁80。第一端壁82相对平坦或呈平面而端壁84略呈圆锥配置。第一柱塞50具有其中带有多个凹面凹口的侧壁86并且端壁88(其面向第三柱塞54)具有圆锥配置。类似地，第二柱塞52还具有在其中形成的一对凹面凹口和略呈圆锥配置的端壁92。
[0069]总体标注为附图标记58的柱塞棒位于导管28内。柱塞棒58包括邻接第二柱塞52的杆部60和填充第一外壳12的开口端的头部62。头部62具有设计为容纳或接合第一突出部18的至少一个孔64。在一些实施方式中，装置包括两个凹口或两个以上凹口。杆部60还具有充当柱塞棒58移动的导向物并且接合至导管28内形成的插槽的挡边66。
[0070]第一柱塞和第三柱塞限定出它们之间的第一间室74，第二柱塞和第三柱塞限定出它们之间的第二间室76。
[0071 ]在第一间室74内，提供了第一成分70。在一种实施方式中，第一成分70以粉状、糊状或其他流体的形式。第二间室76包含第二成分72，第二成分通常会是粘性较小的材料，例如液体。因此，间室74和76 二者均密封以免遭任何污染。
[0072]如图9所示，柱塞棒58上的压力使第二柱塞52和第三柱塞54移动。第三柱塞54将前进至剪切凹口 32与允许形成混合物78的第一间室74和第二间室76对齐的位置。柱塞棒58的初始移动使可移动部件42移出阻挡外壳12、14旋转的位置。在压力移除后，如图11所示，弹簧48将对可移动部件42施加压力，这进而驱使第二柱塞52如附图所示向后或向上。混合物78随后将回流进入第二间室76。施加持续的往复移动以便穿过剪切凹口 32的持续通道保证充分混合组合物78。弹簧48由于突出部20而不会使可移动部件42返回至原始位置。
[0073]在重复上述步骤达期望的次数之后，分离第一外壳12和第二外壳14并且暴露混合物78以供使用。
[0074]在图16的实施方式中，提供了不同类型的剪切通道122。如所指出，剪切通道122在限定出导管28的壁内形成。因而，第三柱塞54邻接该壁并且尺寸为在剪切通道122中提供入口 125和出口 127。当混合流逆转时，混合物从出口 127进入，从入口 125退出。
[0075]除了上面描述的实施方式，还可考虑可选的实施方式。例如，不是必须采用柱塞作为迫使位于其内的组合物的流动或混合的装置。因此，本领域技术人员会理解，其他实施方式使用其他类型的机构使组合物流出或流入间室。例如，在一种可选的实施方式中，导管壁被压缩，引起间室内的可用容积减少，从而使得容纳于其中的组合物流出间室。因此，如果导管壁向外扩大，引起内部容积增加并且产生较低的压力，迫使装置中其他位置容纳的组合物流入间室。在这样的情形下，导管由柔性耐用塑料制造。
[0076]可选地，间室具有与导管分离的壁，并且在这种情形下，间室为单独的腔室。为了公开的目的，间室和腔室可以互换使用以描述各种不同的实施方式。
[0077]在一种实施方式中，导管和或形成用于混合的区域的腔室为装置的至少一个可拆卸且可丢弃元件。这些元件包括腔室、柱塞、剪切通道或本文描述的其他元件，预填充有期望的组合物以用于混合和给药。因此，在一种实施方式中，该装置是可重复使用的并且具有组合物的腔室是以可丢弃药筒的形式。最终药物组合物的活性成分和其他组合物保存在一个或一个以上预封装的药筒内。如上所述，在一些实施方式中，这样的药筒本身充当腔室或者插入腔室。在这样的实施方式中，柱塞、导管或用于混合的其他元件为所述一个或一个以上可丢弃药筒的一部分。
[0078]当组合物位于固定的腔室或分离的腔室时，在将所述组合物与其他腔室组合之前在单个腔室中进行预混合是期望的。在这样的情形下，本领域技术人员会理解，可选的实施方式可使用不同的混合装置，例如本文描述的装置之一。
[0079]尽管附图图示的实施方式包括所示的由柱塞分隔的间室，但可选的实施方式可使用不同的分隔装置，例如，门状物、壁或可渗透隔膜。在分隔装置为壁的情形下，一种实施方式包括位于剪切通道中的分隔装置，所述分隔装置打开进行混合。在一些实施方式中，使用一个以上导管。一种这样的实施方式使用两个导管分别混合两种组合物，这两种组合物随后在分配时或分配之前进行合并。在一种可选的实施方式中，两个导管通过位于装置中的不同开口分配或者通过同一开口在不同阶段分配，在通过同一开口的情形中给药是按顺序的。
[0080]本文图示和描述的螺旋弹簧不是唯一拟用的实施方式。在可选的实施方式中可使用其他机械(包括电子驱动的)元件以促进混合。例如，一种实施方式具有机械曲柄或马达。在包含马达的实施方式中，使用电池;然而，应当注意，对于具有电池的情形而言，在装置中不是必须存在马达。电池对于一些实施方式是期望的，因为它允许其他元件包括在装置中。
[0081]拟用的元件包括:测量温度、PH、粘性和/或其他物理和化学特性的传感器;外部电子显示器;加热和/或冷却元件;微处理器，发送器，或其他电气元件，和/或阀门。
[0082]加热或冷却元件提供两种额外的用途。首先，在一种实施方式中，加热和/或冷却元件通过提供温度调节、通知和/或控制而有助于组合物在至少一个腔室的保存。其次，在另一实施方式或结合之前的实施方式，加热和/或冷却元件用作一个或一个以上腔室内反应的热力学催化剂。在一种实施方式中，加热和/或冷却元件是电气驱动的或化学促进的。由于一种或一种以上组合物混合之前、混合期间或混合之后的压力变化，在一种实施方式中，一个或一个以上阀门是期望的或必须的以实现期望的结果。在一种实施方式中，这样的阀门为能够释放混合产生的气体的单向阀门。
[0083]在一些实施方式中，组合物在高于大气压或者低于大气压的压力的条件下保存。在一种实施方式中，一个或一个以上腔室填充空气。在其他实施方式中，一个或一个以上腔室含有高于大气压或低于大气压的气体。
[0084]第二柱塞不是在由用户启动之前阻挡穿过剪切通道必须的唯一装置。在一种可选的实施方式中，导管的壁具有连接至压缩系统，例如柱塞和弹簧，当装置用户开启该门状物后同时打开剪切通道。此外，在一些实施方式中，第三组合物保存在剪切通道中。本领域技术人员会理解，一种实施方式包含位于其中的一种或组合的混合装置的剪切通道，该混合装置根据期望的结果而定。例如，剪切通道可产生涡流或使用挡板或其他突出的混合部件。在另外的例子中，剪切通道通过其他的混合装置替代。例如，在一种实施方式中，第三柱塞在图示的实施方式中分开两个间室，操作以打开通路用于保存在两个间室的组合物的交换;例如，当由用户启动混合时第三柱塞枢轴转动打开。在一种实施方式中，所公开的装置允许使用最小的混合循环数或精确数目的混合循环数以获得用于有效乳化成分的高剪切流。尽管在某些例子中期望高剪切流，但低剪切流也是期望的。在这样的情形下，另一实施方式包括至少一个放大的剪切通道，或使用剪切较小的混合装置。
[0085]在可选的实施方式中，混合循环数可根据所混合的组合物而变化。为了确保循环数合适，在一些实施方式中，所述装置包括循环数计数器和/或对于给定给药剂量可行的循环数进行限定的元件。在一种实施方式中，循环数计数器包括机械轮或曲柄并且计数器是内部具有停止机构和/或包括外部可读显示器供用户使用。对循环数计数和/或限定的元件在一种实施方式中是机械的，而在另一实施方式中是电气的。
[0086]在可选的实施方式中，上外壳为可丢弃元件而下外壳制造成重复使用的元件。因此，在一种实施方式中，下外壳元件用于容纳诸如循环数计数器、温度监测器、电池之类特征构件或本发明公开的内容所讨论的和从中可预见的其他特征构件。
[0087]在一些实施方式中，在预定循环数之后，第三腔室中的组合物释放至发生混合的腔室。在其他实施方式中，三个以上的腔室按此方式进行使用。因而，如果最终的组合物要求或期望多种成分进行顺序反应，所述装置和方法可实现期望的效果。例如，在一种实施方式中，第一组合物保存在第一腔室，第二组合物保存在第二腔室，第三组合物保存在第三腔室。在混合开启后，第一组合物和第二组合物合并，持续期望的混合循环数。其次，第三腔室中的第三组合物与已经混合的第一组合物和第二组合物合并。此例子对于如下的反应有用，即其中第一组合物和第二组合物中的初始化合物导致与第三组合物中的化合物发生不良反应。然而，第一组合物和第二组合物混合后，不期望的成分通过化学反应发生了化学变化，因此，当第三组合物与前两种组合物混合时不会发生不良反应。在可选的实施方式中，理想的是:使第一组合物和第二组合物的反应产物在与第三组合物混合和反应之前处于平衡。
[0088]在一些情形中，由于施用的区域，一种实施方式包括用于限制可从所述装置分配组合物的速率的节流阀或调节器。例如，一种实施方式用于治疗男性性功能障碍要求将药物组合物施用于尿道。因而，以高速率分配药物组合物可能由于飞溅和/或偏离目标施用而导致进入和渗透至尿道的药物组合物的量比期望值少。
[0089]在可选的实施方式中，一个或一个以上腔室内混合和/或分配的量可以设定和/或校准。例如，一种实施方式包括在10mg的霜剂中的300mcg前列地尔。然而，在一些情形中，理想的是，将滴定剂量降至200mcg前列地尔。此外，受试者有时候发现最有效和/或最佳耐受剂量为300mcg和200mcg之间的某一剂量的前列地尔。在此实施方式中，含有活性成分前列地尔的组合物保存在第一腔室、第三腔室和第四腔室。含有非活性成分的不同组合物保存在第二腔室。在这样的实施方式中，所有腔室合并的容积在ImL和2mL之间。因而，第一腔室含有200mcg前列地尔而第三腔室和第四腔室各含有50mcg前列地尔。在可选的实施方式中，仅有三个腔室，其中第三腔室含有10mcg前列地尔。所有腔室的总和为300mcg前列地尔。在此装置中，内容物在第一腔室和第二腔室中混合。第三腔室和第四腔室的内容物如果选定为包括在待分配的最终药物产品中，则添加至第一腔室或第二腔室，这根据期望的剂量而定。
[0090]例如，在混合之前，受试者确定剂量200mcg、250mcg或300mcg是否为期望的。如果受试者期望给药250mcg的剂量，第三腔室或第四腔室的内容物与第一腔室和第二腔室混合。混合选择由装置上的机械元件或电气元件控制；例如，用户按压装置上设定第三腔室与第一腔室和第二腔室混合的外部按钮。然后在由用户启动混合后，三个腔室的内容物采用本公开内容描述的方式之一以250mcg的剂量混合和分配。
[0091]在一些实施方式中，所述装置包括用于更精确混合的一个或一个以上元件。例如，手驱动柱塞，例如美国专利第4，250，755号(Kenney)公开的那些，用于得到更精确的剂量。对于其他实施方式也可考虑和期望其他驱动元件，例如电子驱动元件。而且，其他实施方式中使用更为精确的驱动柱塞分配组合物。
[0092]在一种实施方式中，装置构建为一个组件；因此，不分离上外壳元件和下外壳元件以进行分配，因为没有第二外壳要分离。取而代之的是，存在可以在分配时打开的开口。装置的本体和元件采用成型或其他制造技术制得。在一种实施方式中，用于所述元件的材料为适合注射成型的刚性塑料，例如聚烯烃，包括聚乙烯、聚丙烯等，而在一些实施方式中，塑料是透明的、半透明或不透明的。在透明或半透明材料的情形下，用户可看见组合物由于变质而发生颜色的变化或物理特性的变化。
[0093]除了所述装置的维度方面的柔性，该装置的一些实施方式设计成更易于施用，并且包括其他的元件，例如喷嘴或接合器。这样的喷嘴或接合器适用于将药物组合物递送到身体上或进入身体，例如尿道、阴道、耳朵和眼睛、嘴巴，但递送不限于明确列出的这些部位。在一种这样的实施方式中，所述装置包括用于将治疗男性性功能障碍的药物组合物给药于受试者的尿道的合适的圆锥形喷嘴。在另外的实施方式中，装置包括用于将治疗女性性功能障碍的药物组合物给药于受试者的阴道的合适的圆锥形喷嘴。
[0094]在一种实施方式中，所述装置和组合物以套件形式提供。在另外的实施方式中，套件包括额外的元件。例如，对于治疗男性性功能障碍的应用，套件包括用于治疗勃起障碍的药物组合物、施用器、和避孕用具(例如安全套)。安全套是期望的套件配件，因为在使用前列地尔治疗男性性功能障碍的情形中，建议男性受试者当准备性交或与怀孕或哺乳的女性性交时使用安全套，因为前列地尔对女性的作用尚未充分研究。
[0095]本领域技术人员会理解，本装置及其元件可以使用适合实施本公开内容的细节并且实现期望结果的几乎任何尺寸、结构和材料制得。
[0096]治疗方法
[0097]在一种实施方式中，本发明的方法用于药物组合物的给药。在实施方式为用于药物施用的给药时，这样的施用包括，但不限于，用于男性性功能障碍，将药剂递送至尿道或尿道口；用于女性性功能障碍，直接施用于阴道和/或阴蒂;疫苗或口腔护理产品的口内施用;疫苗或药剂的鼻内施用;耳内施用;或药剂的眼部施用。
[0098]在另一实施方式中，所述方法用于制备和给药药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包括有效量的活性成分和至少一种其他化合物。然而，如上指出，本公开内容的施用和方法不限于药物产品。因此，本文的方法可用于维他命、美容产品、食物等。
[0099]用于混合和给药的合适的剂型例如包括:霜剂、软膏、洗剂、凝胶、半固体、喷雾气雾剂、油、水溶液、水包油或油包水乳剂、软膏、糊状物和溶液或悬浮液。本领域技术人员会理解的是，待使用的组合物的具体化合物是提供最佳药物递送和活性成分最优功效的那些化合物。对于一些方法，用于局部给药的制剂还包括如本文描述的一种或一种以上附加成分。所述化合物可以是酸或碱。本领域技术人员会理解，可选的实施方式包括增稠剂、防腐剂、润滑剂、促渗剂、赋形剂、悬浮剂和其他非活性成分。在一些实施方式中，要求组合物、各元件和/或装置是无菌的。
[0100]在一种实施方式中，药物组合物保存在装置的一个以上腔室中。然而，在一些实施方式中，仅一个腔室用于保存。在一种实施方式中，一个间室包括血管活性剂，并且至少第二间室包括稀释液组合物。这些至少两种组合物在装置中合并时，混合形成药物组合物。混合之前组合物保存在不同的间室中增加了组合物的保存期限并且防止因时间导致的药物组合物的降解。用于可选的实施方式的药物组合物在美国专利第7，560，489号(Frank等)有公开。一种这样的组合物包括药学上可接受的赋形剂和前列腺素，例如10mg霜剂中含200mcg或300mcg的前列腺素El (前列地尔)。其他药物组合物包括，但不限于，在下述文献中公开的那些组合物:美国专利第6，486，207号(Yeager等),U.S.2002/0045665A1 (Yeager等)，和U.S.2004/0241245Al(Lu等)。
[0101]给药的途径包括，但不限于，经皮给药、鼻内给药、颊部给药、直肠给药。在一种实施方式中，给药的途径是局部给药或经皮给药。然而，在一些实施方式中，所述装置用于递送例如作为气溶胶或液体的口服组合物。另外的例子包括给药于受试者的眼睛，其中药物组合物在即将给药之前混合并且随后给药于受试者的眼睛。在一种实施方式中，治疗的疾病为性功能障碍，包括男性性功能障碍和女性性功能障碍。
[0102]在女性性功能障碍的治疗中，例如女性性唤起障碍，前列地尔直接作用于局部组织以使阴道分泌物增加，增加阴道充血，并且间接作用于中枢神经系统以增强性反应和性唤起。
[0?03]在治疗女性性功能障碍的一种实施方式中，局部给药至少0.5mg到1mg的活性成分，例如前列地尔。在一些实施方式中，组合物包含0.05 %至0.4%的前列地尔。在这样的情形中，药物产品施用至阴道的阴唇、阴蒂和/或会阴部区域。任选地，复溶装置包括用于在这样的区域给药的改良型施用器端部。
[0104]对于男性性功能障碍的治疗，治疗的方法包括在尿道海绵体部的近端舟状窝和远端部分施用药物组合物。舟状窝内高糖原内容物和细菌丛提供该空间内的自然较低pH值，这样，为前列地尔提供高溶解性的较低PH组合物可容易地耐受，而不会对组织产生额外的刺激。
[0105]在诸如上述的疾病治疗中，有时候需要预处理和/或后处理施用区域，例如经皮给药。如上提到，前列地尔在较低PH下具有较高溶解性。因此，通过预处理降低施用区域的pH并且通过后处理将pH恢复至更自然的水平是有益的和期望的。
[0106]在一种实施方式中，包括预处理步骤，其中药物组合物施用的区域首先与用于预处理或制备所述施用区域的组合物相接触。通过在即将给药药物组合物之前添加预处理步骤，可增加或减少吸收，这可以更好地控制药物的相互作用并且产生更多期望的结果。预处理方法可包括提高或降低施用区域的温度、对施用部位进行灭菌、降低或增高PH值、浸泡施用部位，施用部位在一些实施方式中为受试者的组织(Grasso&Lansdown ,Methods ofmeasuring,and factors affecting,percutaneous absorbt1n,J.Soc.Cosmet.Chem.23,484-509)o
[0107]在另外的实施方式中，包括后处理步骤。而且，实施方式包括一个或一个以上预处理步骤和一个或一个以上后处理步骤。后处理步骤是在减少副作用方面的一个重要步骤，例如在局部施用的情形下对皮肤的刺激。因此，在紧跟药物组合物给药之后的后处理的应用通常会减少不期望的效果。
[0108]例如，为了对抗灼热感或皮肤刺激的副作用，采取下面步骤中的任意一个:施用局部维他命E制剂(Nachbar&Korting，The role of vitamin E in normal and damagedskin，J.Mol.Med.73:7-17(1995));施用碱性皂和室温或更冷的水冲洗所涉及的区域以中和pH，将该区域恢复到环境温度并且稀释剩下的药物组合物(Grasso&Lansdown ,Methodsof measuring，and factors affecting ,percutaneous absorbt1n，J.Soc.Cosmet.Chem.23，484-509);向所涉及的区域施用诸如氢化可的松之类的免疫抑制剂；向所涉及的区域施用诸如薄荷醇之类的镇痛剂(Galeotti et al ,Menthol:a naturalanalgesic compound,Neuroscience Letters 322,3:145-148(April 2002))。
[0109]在一些实施方式中，后处理是用于除了药物组合物施用部位之外的部位或位置。例如，前列地尔的通常作用是对皮肤(包括手部)的刺激。施用前列地尔用于治疗性功能障碍的受试者必须在施用之后清洗他的或她的手部以防止对他的或她的手部的刺激。因此，将用于治疗性功能障碍的药物组合物和后施用清洗组合物或清洗物合并是期望的。在一些实施方式中，后施用可以以湿纸巾的形式，所述湿纸巾包括用于处理刺激的一种或一种以上组合物。
[0110]在一种实施方式中，所述装置包括单独的腔室和用于分配抗刺激物霜剂的单独的分配器。抗刺激物的例子包括但不限于:脂肪酸的甘油酯(例如，脂肪酸单甘油酯或脂肪酸三甘油酯)，所述脂肪酸的甘油酯包括它们的聚乙二醇复合物、脂肪酸的聚乙二醇酯或丙二醇酯，或者植物油;所述植物油包括它们的氢化形式，例如芝麻油、大豆油、蓖麻油、玉米油、棕榈油、花生油、椰子油、棉花籽油、葵花籽油、红花油、杏仁油或橄榄油;脂肪酸和脂肪醇，以及它们的酯类，例如油酸、亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、肉豆蔻酸、癸酸、辛酸、月桂酸、硬脂酸、月桂醇、油醇、鲸蜡醇、硬脂醇、乙基油酸、油酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、2-辛基十二烷基豆蔻酸酯或鲸蜡;以及它们的混合物。
[0111]在另一实施方式中，为了治疗灰指甲，待使用的组合物包括按顺序施用的两部分制剂，如美国专利第7，462，362号(Kepda等)中的描述。在这样的实施方式中，第一部分为用于快速渗透的组合物，包括诸如特比萘芬之类的活性成分和药学上可接受的载体。第二部分是充当保护性屏障的组合物，包括逐渐渗透的附加活性成分，有效量的成膜聚合物和药学上可接受的载体。
[0112]在一些实施方式中，在给药第一产品和给药第二产品之间必须有时间间隔。
[0113]本领域技术人员会理解，本装置及其元件可以由适合实施本公开内容的各细节并且实现期望结果的几乎任何尺寸、结构和材料制得。
[0114]实施例1:男性性功能障碍治疗的装置和方法
[0115]在用于治疗男性性功能障碍的一种实施方式中，用于治疗男性性功能障碍的药学上可接受的化合物的两种单独成分是单独保存的并且在即将给药之前混合。在此实施方式中，复溶装置保存、混合和施用最终的组合物。本装置由塑料构造而成并且包括上外壳和下外壳。上外壳内的导管形成两个间室。第一腔室和第二腔室根据图3至图9图示的实施方式设计。
[0116]第一间室包括有效量的活性成分(在本例中为前列地尔)和稀释液。第二间室包括药学上可接受的促渗剂，在本例中为DDAIP.HCl(十二烷基-2-N，N-二甲氨基异丙酸酯盐酸盐)。合并后的组合物的总容积为接近lcc。
[0117]本装置制造为一次性使用；因此，在给受试者本装置之前，将装置内容纳的组合物放入相应的间室。
[0118]本实施例包括保存和混合的方法，其中两种单独的组合物单独保存直到即将给药之前才进行混合。由于当这些组合物保存在单独的间室时在室温下是稳定的，通常无需冷藏所述装置和组合物。这些组合物随后在即将施用之前进行混合，这使得最终的药物组合物的降解最小化。在此实施例中，两个腔室的组合物混合三十秒后将混合后的组合物进行给药，所述混合后的组合物包括用于治疗性功能障碍的有效量的前列地尔。本实施例包括治疗的方法，其中男性受试者在即将给药之前混合组合物并且将所述组合物给药于该受试者的尿道。
[0119]当通常为装置使用者的受试者期望施用药物治疗时，受试者在装置的顶部向下按，在所述顶部，柱塞头的表面暴露于外部环境。当用户将柱塞头部向下推时，柱塞从两个突出部之间的锁定位置释放。
[0120]在从所述锁定位置释放之后，受试者再次向柱塞头部施加向下的压力，这进而接合装置的混合元件。柱塞棒上的压力致使第二柱塞和第三柱塞的运动，从而产生穿过剪切通道并且在两个腔室之间的物流。
[0121 ]在达到期望的混合循环数之后，在本例中为4，上外壳和下外壳分离并且混合物露出以供使用。受试者随后将组合物分配至该受试者的尿道。
[0122]实施例2:用于治疗灰指甲的装置和方法
[0123]在用于治疗灰指甲的一种实施方式中，使用两种单独的药物产品并且按顺序进行给药。而且，药物产品会在整个治疗过程中多次给药。
[0124]在此实施方式中，复溶装置保存、混合和施用药物产品。本装置由塑料构造而成，具有上外壳和下外壳、两个导管和一个分配端。
[0125]上外壳内的导管形成两个间室。第一腔室和第二腔室根据图3至图9图示的实施方式设计。
[0126]两个间室是药筒的一部分，第一间室包括第一组合物，第一组合物包括特比萘芬和药学上可接受的载体。第二间室包括第二组合物，第二组合物包括特比萘芬、成膜聚合物和药学上可接受的载体。
[0127]所述两个间室每个包括两个子间室。在第一间室中，第一子间室包括稀释液中的特比萘芬，第二子间室包括药学上可接受的载体。在第二间室中，第一子间室包括稀释液中的特比萘芬，第二子间室包括药学上可接受的载体和成膜聚合物。
[0128]本文描述的装置和方法可以与任何合适的组合物和/或操作说明相结合。应理解，上述的实施方式仅用于举例说明目的，并且在不脱离本发明的精神和范围的前提下可对其作出变化和修改。
【主权项】
1.一种混合方法，所述方法包括: 向装置填充至少两种组合物； 保存所述至少两种组合物；以及 通过所述装置混合所述至少两种组合物， 其中，所述装置包括: 能够容纳至少两种组合物的至少一个外壳元件； 弹貪; 配置成容纳所述弹簧的可移动部件，其中，所述弹簧被配置成向所述可移动部件施加压力;和 用于施用所述至少两种组合物的至少一个分配元件。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述装置还包括喷嘴。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个外壳元件包括至少一个可压缩的间室。4.如权利要求3所述的方法，其中，所述至少一个可压缩的间室的压缩引起至少一种组合物流动。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述装置用于单独分配混合的组合物。6.如权利要求1所述的方法，其中，所述装置用于分配容纳在至少一个间室中的混合组合物的一种以上用途。7.如权利要求1所述的方法，其中，至少一个装置元件包括可渗透隔膜，所述可渗透隔膜分隔第一间室和第二间室。8.如权利要求7所述的方法，其中，第一传感器测量至少一种组合物的温度。9.如权利要求7所述的方法，其中，第一传感器测量至少一种组合物的pH。10.如权利要求7所述的方法，其中，第一传感器测量至少一种组合物的粘性。11.如权利要求1所述的方法，所述装置还包括改变温度的元件。12.如权利要求1所述的方法，所述装置还包括至少一个阀门。13.如权利要求3所述的方法，其中，至少一个间室含有气体。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述至少两种组合物是在即将分配所述至少两种组合物的混合物之前进行混合。15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，混合所述至少两种组合物形成药物组合物。16.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述至少两种组合物中的第一组合物为药学上可接受的组合物。17.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述至少两种组合物中的第一组合物为血管活性药剂。18.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，在混合之前，所述至少两种组合物中的第一组合物保存在第一间室，所述至少两种混合物中的第二组合物保存在第二间室。19.如权利要求1至13中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向受试者给药所述至少两种组合物的步骤。20.如权利要求15所述的方法，其中，所述药物组合物是通过选自下述的给药途径进行给药:经皮给药、鼻内给药、颊部给药、直肠给药。21.如权利要求15所述的方法，其中，在即将给药之前改变所述至少两种组合物的温度。22.如权利要求15所述的方法，其中，所述至少两种组合物以预定量混合。23.如权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括下述步骤:在即将给药所述至少两种组合物之前向受试者给药容纳于所述装置内的预处理组合物。24.如权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括下述步骤:在紧跟给药所述至少两种组合物之后向受试者给药容纳于所述装置内的后处理组合物。25.如权利要求24所述的方法，其中，所述后处理组合物为抗刺激物。26.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述至少两种组合物包括至少三种组合物，其中第一组合物和第二组合物在所述装置内进行混合，随后，第三组合物与所述第一组合物和所述第二组合物混合。27.如权利要求7所述的方法，其中，给药于所述受试者的至少两种组合物的量选自预定的范围。28.如权利要求22所述的方法，其中，混合限定为所述预定量。29.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述至少两种组合物保存在至少三个间室中，并且药物组合物的有效剂量由选定所述至少两种组合物中哪些药物组合物混合的装置使用者选定。30.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少两种组合物的混合物含有大约10mcg至400mcg的前列地尔。31.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，使用启动器选择所述至少两种组合物中的至少一种组合物的量。32.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述至少两种组合物通过剪切通道混合。33.—种用于混合的药物组合物的装置，所述药物组合物用于治疗有此需要的受试者中的病症，其中 所述混合的药物组合物在装置中混合，所述装置用于将所述药物组合物给药于所述受试者，其中，所述装置包括 能够容纳至少两种组合物的至少一个外壳元件； 弹貪; 配置成容纳所述弹簧的可移动部件，其中，所述弹簧被配置成向所述可移动部件施加压力;和 用于施用所述至少两种组合物的至少一个分配元件。34.如权利要求33所述的装置，其中，所述装置还包括喷嘴。35.如权利要求33所述的装置，其中，所述至少一个外壳元件包括至少一个可压缩的间室。36.如权利要求35所述的装置，其中，所述至少一个可压缩的间室的压缩引起至少一种组合物流动。37.如权利要求33所述的装置，其中，所述装置用于单独分配至少一种组合物。38.如权利要求33所述的装置，其中，所述装置用于分配容纳在至少一个间室中的至少一种组合物的一种以上用途。39.如权利要求33所述的装置，其中，至少一个装置元件包括可渗透隔膜，所述可渗透隔膜分隔第一间室和第二间室。40.如权利要求39所述的装置，其中，第一传感器测量至少一种组合物的温度。41.如权利要求39所述的装置，其中，第一传感器测量至少一种组合物的pH。42.如权利要求39所述的装置，其中，第一传感器测量至少一种组合物的粘性。43.如权利要求33所述的装置，所述装置还包括改变温度的元件。44.如权利要求33所述的装置，所述装置还包括至少一个阀门。45.如权利要求35所述的装置，其中，至少一个间室含有气体。46.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少两种组合物中的一种包括血管活性药剂。47.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少两种组合物中的一种包括前列地尔。48.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个外壳元件包括至少两个间室。49.如权利要求33所述的装置，其中，所述至少一个外壳元件包括至少两个间室。
【文档编号】A61J1/20GK105878017SQ201610298141
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2012年7月6日
【发明人】巴萨姆·达马杰, 理查德·马丁, 迈克尔·米勒, 丹尼尔·W·弗兰克
【申请人】纳克斯梅德控股公司