包含非聚结性不透射线的纳米颗粒的氰基丙烯酸酯组合物的制作方法

包含非聚结性不透射线的纳米颗粒的氰基丙烯酸酯组合物的制作方法
【专利摘要】不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其包含：氰基丙烯酸酯单体；和包含平均尺寸小于约15纳米(nm)的纳米颗粒的不透射线剂，其中所述纳米颗粒在约20摄氏度(℃)下在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1,000厘泊(cP)至约2,000cP的粘度。
【专利说明】包含非聚结性不透射线的纳米颗粒的氨基丙稀酸醋组合物
[000。 背景
[0002] 健康腿静脉包括瓣膜，其允许血液在一个方向上从下肢朝向屯、脏移动。运些瓣膜 当血液朝向屯、脏流动时打开，并且闭合W防止静脉返流或血液回流。当静脉变弱或扩张时， 其瓣膜不能适当地闭合，导致静脉返流和来自腿部的静脉血液引流受损。静脉返流在浅静 脉是最常见的。最大的浅静脉是大隐静脉，其从脚上方延伸到腹股沟，其在腹股沟处源于深 静脉。
[0003] 引起静脉返流疾病的原因包括女性性别、遗传、肥胖、缺乏体育活动、多胎妊娠、年 龄、腿部血凝块的既往史和设及长期站立的职业。根据人口研究，可见的迂回性静脉曲张 (静脉返流疾病的常见指征)的发生率对成年男性高达15% W及对成年女性高达25%。超过 !，〇〇〇例患者的临床登记显示，接受静脉返流治疗的患者的平均年龄为48,并且超过75%的 患者为女性。
[0004] 静脉返流可W根据严重程度分为无症状或有症状的。有症状的静脉返流疾病是疾 病的更晚期，并且可W对患者的生活质量产生深远的影响。患有有症状的静脉返流疾病的 患者由于症状和体征的组合可W寻求治疗，所述症状和体征的组合可W包括腿部疼痛和肿 胀;疼痛的静脉曲张;皮肤变化，如变色或发炎;和开放性皮肤溃瘍。
[0005] 治疗有症状的静脉返流的主要目标是在其源头(例如大隐静脉)消除返流。如果病 变静脉被闭合或移除，血液可W自动变更路线进入其他静脉，而对患者没有任何已知的不 良后果。
[0006] 目前治疗大隐静脉中的返流的非侵入性方法包括射频(RF)消融、激光吸热消融和 硬化疗法，包括泡沫硬化疗法。射频消融和激光消融需要肿胀麻醉，其产生持续数周的沿大 腿内侧和小腿上部内侧的挫伤和疼痛，并且两者可W具有烧伤和神经损伤的副作用。除了 昂贵的处理机制W外，射频消融和激光消融还需要资金购买射频装置或激光箱，通常成本 大于50,000美元。虽然泡沫硬化疗法是相对非侵入性的，其具有高比例的复发和潜在的副 作用。所有方法需要穿2-4周压力袜。
[0007] 发明概述
[000引在一个实例中，本公开设及一种方法，所述方法包括不透射线的医学氯基丙締酸 醋组合物，所述组合物包含氯基丙締酸醋单体;和包含具有平均尺寸小于约15纳米(nm)的 纳米颗粒的不透射线剂(radiopacifier )，其中在约20摄氏度（°C)下所述纳米颗粒在组合 物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1，000厘泊(cP)至约2,000cP的粘度。
[0009] 在另一个实例中，本公开设及形成不透射线的医学氯基丙締酸醋组合物的方法， 所述方法包括混合氯基丙締酸醋单体和包含具有平均尺寸小于约15nm的纳米颗粒的不透 射线剂，其中在约20°C下所述纳米颗粒在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具 有约l，000cP至约2,000cP的粘度。
[0010] 在另一个实例中，本公开设及治疗患者的方法，包括将不透射线的医学氯基丙締 酸醋组合物注射到患者的体腔内，所述组合物包含氯基丙締酸醋单体和包括平均尺寸小于 约15nm的纳米颗粒的不透射线剂，其中在约20°C下所述纳米颗粒在组合物内基本上不聚 结，并且其中所述组合物具有约1，OOOcP至约2，OOOcP的粘度。
[0011] 本文还公开了治疗静脉的方法，包括W下步骤：向远端推进导管穿过静脉中的治 疗区；在治疗区的远端处的静脉中产生第一闭塞;靠着第一闭塞的近端侧将第一团介质引 入静脉;在静脉中产生至少第二闭塞，所述至少第二闭塞与第一闭塞向近端隔开;靠着第二 闭塞的近端侧将第二团介质引入静脉;和从静脉抽出导管。
[0012] 还公开了治疗静脉的方法，包括W下步骤:在静脉中产生闭塞;安置导管的远端W 在闭塞和导管之间的静脉内限定第一体积;和从导管将第二体积的介质引入静脉;其中所 述第二体积为所述第一体积的至少约110%。
[0013] 在另一个实施方案中，公开了治疗静脉的方法，包括W下步骤:在静脉中产生闭 塞;在静脉内安置导管的远端，所述导管具有远端开口和侧壁;和通过远端开口 W足W在导 管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进的体积引入介质。
[0014] 进一步公开了用于治疗静脉的系统，包括用于将静脉闭塞物质递送到静脉中的注 射器。注射器可W可操作地连接到控制件。所述控制件可W例如具有可操作地配置成W预 设量驱动注射器的表盘、按钮、脚踏板等，并且可W包括电子件如处理器和/或软件。激活控 制件导致注射器将约〇.〇5mL至3mL的静脉闭塞物质团递送到静脉中。将系统配置为递送多 个间隔开的静脉闭塞物质团。系统中还包括具有远端开口和侧壁的导管，所述导管可操作 地配置成与注射器连接，其中所述导管配置成向远端推进穿过静脉中的治疗区。注射器可 W包括喷胶枪，其还可W包括适配器，可W如W下所述。导管可W包括用于可操作地连接到 注射器的卢尔锁。该系统还可W包括一定体积的静脉闭塞物质，如在一些实施方案中约ImL 至20mL的静脉闭塞物质。静脉闭塞物质可W是氯基丙締酸醋，并且进一步包括配置成从外 部压缩静脉的压缩元件。控制件可W配置成驱动注射器W通过远端开口 W足W在导管侧壁 和静脉壁之间围绕导管向近端推进的体积引入介质。系统还可W包括封堵器，其包括框架 部分和屏障部分，其实例在W下进一步详细描述。
[0015] 在另一个实施方案中，公开了用于治疗静脉的系统，其包括:导管，所述导管包括 近端开口、远端开口和侧壁，所述导管配置成递送静脉内的静脉闭塞物质，所述导管具有足 W从远端腿浅静脉延伸到股浅静脉结的长度;配置成至少部分容纳穿过其的导管的护套， 所述护套具有约25厘米（cm)至约100cm的长度和约3French至约7French的内径；和携带静 脉闭塞物质的注射器，所述注射器可操作地连接到导管并且包括控制件，其中所述控制件 的驱动导致注射预定体积的静脉闭塞物质，其中该预定体积的静脉闭塞物质为约0.05mL至 0.5mL〇
[0016] 在又一个实施方案中，公开了导管，其包括近端开口，具有远端开口的远端，和侧 壁，所述导管配置成递送静脉内的静脉闭塞物质，所述导管具有足W从远端腿浅静脉延伸 到股浅静脉结的长度;配置成至少部分容纳穿过其的导管的护套，所述护套具有约25cm至 约100cm的长度;和携带静脉闭塞物质的注射器，所述注射器可操作地连接到导管并且包括 控制件，其中当导管的远端被安置在静脉中的闭塞的近端的静脉内时，控制件的驱动导致 注射预定体积的静脉闭塞物质进入导管并离开导管远端开口，其中所述预定体积足W在导 管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进静脉闭塞物质。
[0017] 在一些实施方案中，本文还公开了不透射线的医学氯基丙締酸醋组合物，包含W 下一种或多种:氯基丙締酸醋单体、增稠剂、阻聚剂和不透射线剂，所述不透射线剂包含具 有平均尺寸小于约15]11]1、1〇]11]1、5]11]1或更小的纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒在选择 的溫度例如约20°C下，在组合物内不聚结或基本上不聚结。在一些实施方案中，组合物具有 大于约2周的储存期，并且其中所述组合物具有约l，000cP至约2,000cP的粘度。
[0018] 在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的方法。所述方法包括提供不透射线的 医学氯基丙締酸醋组合物的步骤，所述组合物包含氯基丙締酸醋单体和含有纳米颗粒的不 透射线剂。纳米颗粒可W具有例如小于约15nm的平均尺寸。在一些实施方案中，所述纳米颗 粒在约20°C下在组合物内基本上不聚结。在一些实施方案中，所述组合物具有约1，000cp至 约2,000cp的粘度。组合物可W被注射到患者的体腔中；并且在成像(例如射线照相成像)下 可视化组合物。
[0019] 附图的简要说明
[0020] 图1-11示意性地示出了根据本发明的一个实施方案，使用静脉闭塞物质和成像工 具闭塞静脉如大隐静脉的方法。
[0021] 图12-16示意性地示出了根据本发明的另一个实施方案，用于闭塞静脉如大隐静 脉的方法。
[0022] 图17-2化示意性地示出了根据本发明的另一个实施方案，用于闭塞静脉如大隐静 脉的方法。
[0023] 图22-32示出了根据本发明的一些实施方案，静脉闭塞分配系统的各种视图和部 件。
[0024] 图33和34示意性地示出了喷胶枪和适配器组件。
[0025] 图35示意性地示出了根据本发明的一个实施方案的喷胶枪的前视图。
[0026] 图36示意性地示出了根据本发明的一个实施方案的血管闭塞系统的主要部件。
[0027] 图37A-37D示出了根据本发明的一个实施方案的血管闭塞装置的各种视图。
[002引图38A-38D示出了呈现扩展配置的图2A-2D的闭塞装置。
[0029] 图39A-39B示出了 W上图2A-3D描述的递送装置的框架部分的实施方案，为了清晰 而省略了屏障部分。
[0030] 图40是根据本发明的一个实施方案，呈现扩展配置并置入容器内的闭塞装置的侧 面横截面视图。
[0031] 图41是根据本发明的一个实施方案，在递送导管内的呈现展开配置的闭塞装置的 横截面视图。
[0032] 图42-44示出了根据本发明的一个实施方案，在离开递送导管的展开的不同阶段 的闭塞装置的横截面透视图。
[0033] 图45是各种示例性不透射线的医学氯基丙締酸醋组合物的数字X射线图像。
[0034] 发明详述
[0035] 本文公开了用于静脉曲张和其他医学病症的最小侵入性治疗的系统、方法和装 置。当本文针对装置使用时，近端可W指朝向进入血管的进入插入位点，而远端是指离开进 入插入位点并在患者的方向上。在一些实施方案中，闭塞装置被展开W堵塞接近股浅静脉 结(SFJ)远端的隐静脉并产生扁平的形状，使得可W进一步使用改变静脉W使血液流动被 阻止在其中的物质（如硬化溶液)治疗静脉，或使用医用粘合剂治疗静脉。在一些实施方案 中，完整的静脉闭合是减轻由逆行静脉流动引起的静脉高压的影响的所有治疗的期望的临 床结果。闭塞装置和医用粘合剂可w使用"单棒"法通过导管递送。该方法设计成产生比目 前的治疗方法中使用的较少的疼痛和较少的皮肤注射，W及减轻或消除患者在治疗后穿戴 不舒服的压力袜的需要。
[0036] 静脉塌缩法
[0037] 现在描述治疗静脉功能不全的方法，其中静脉至少部分沿着治疗区被压缩。根据 希望的临床结果，运样做可W更好地确保静脉部分或完全塌缩而不是仅仅闭塞。不被理论 限制，塌缩静脉可W放置内皮细胞的两个或更多个腔表面彼此相对接触，刺激纤维组织增 生并导致改进的静脉的长期闭合，具有更低的重通和静脉再开放的风险。在一些实施方案 中，展开导管在进入位点经皮引入静脉，并且经腔内向远端推进穿过静脉内的治疗区。施加 外部压缩W使展开导管远端的静脉塌缩。随后导管的远端推进到在闭塞的近端侧处的闭塞 的静脉的最前端W使在导管和闭塞的静脉之间的"困住的"血液最小化。在塞形成介质团从 导管远端挤出后，在导管末端的闭塞迫使静脉闭塞物质朝向导管插入点逆行流动（向近端） 进入静脉并降低远端流动力并与血管内的血液混合。该方法还允许静脉闭塞介质替代"困 在"导管和闭塞的静脉之间的任何存在的血液，并在静脉内形成闭塞性塞，同时使与血液的 混合最小化。该混合的降低在某些实施方案中可W是有利的，因为其可W升高静脉闭塞介 质和静脉之间的结合强度。治疗区远端的外部压缩任选地可W被去除或可W在整个或部分 程序中保持。外部压缩还可W发生在塞形成介质被挤出W如上所述塌缩静脉的静脉区域周 围。导管之后从近端缩回，同时持续或通过离散的团贯穿治疗区分配静脉闭塞物质，所述离 散的团与初始团W规则或不规则的间隔隔开。外部压缩可W向近端继续，在该处静脉闭塞 物质被分配W确保如上所述的静脉塌缩。之后抽出导管，并使用常规技术闭合进入位点。所 述方法在W下更详细地描述。
[0038] 静脉闭合系统可W使用巧光检查、超声或其他引导装置进入静脉如大隐或小隐静 脉或其他血管。微导管系统可W放置在金属丝上方W将外部导管引入静脉或将护套引入静 脉。在一些实施方案中，静脉尽可能在远端进入或与临床相关地在异常静脉中进入。在一些 实施方案中，闭合方法包括将导线上方的引导护套和/或扩张器推进到前-下腔腹壁静脉W 下的隐股结，其在一些实施方案中可W距离隐股结约1.5至2.5cm。在将护套放置到该水平 和任选地使用超声证实后，将内部导管通过护套引入并进行卢尔锁或W另外的方式固定到 护套W保持固定的安置，其中尖端从护套末端延伸约5cm。
[0039] 根据图1，闭塞方法包括提供注射器如喷胶枪300,其帮助注射静脉闭塞物质W闭 塞血管400。在一些实施方案中，喷胶枪300的远端302包括注射器，所述注射器可操作地通 过卢尔锁602连接到内部导管204。护套或外部导管202包围内部导管204,并且帮助提供在 血管400内部的祀位点的入口。在一些实施方案中，首先引入外部导管202,接着是内部导管 204,而在其他实施方案中，外部导管202和内部导管204同时被引入。如图1所示，外部导管 202和内部导管204在血管400的近端402被引入，并且朝向血管的远端401引导，在该处静脉 闭塞物质将被释放。在一个实施方案中，在静脉闭塞物质的释放位点处，内部导管204将延 伸超过外部导管202的远端，如约3cm至7cm，W防止任何静脉闭塞物质与外部导管202接触。
[0040] 如图1所示，还可W提供成像工具如超声换能器630,其可W是多功能的，包括引导 一个或多个导管，充当压缩元件和/或确定可能需要进一步闭塞或闭合的血管内部的区域。 在一些实施方案中，超声换能器630可W放置成在放置通过血管400的外部导管202和/或内 部导管204之前与患者皮肤的外表面接触。超声换能器630可W帮助生成图像W帮助将一个 或多个导管引导到将引入静脉闭塞物质的位点。在一些实施方案中，超声换能器630还可在 引入静脉闭塞物质之前、期间或之后充当压缩元件W帮助闭合血管400。通过充当压缩元 件，超声换能器可W帮助使血管400变平和/或降低血管400的尺寸。在一些实施方案中，超 声换能器630可W包括多普勒血流检测容器，并且帮助确定需要进一步闭塞或闭合的血管 400内部的区域，从而帮助静脉闭塞物质的进一步施加。
[0041] 当内部导管安置就位并使用超声证实在隐股结W下的适合的位置时，在隐股结处 进行压缩并将小量的静脉闭塞物质注入静脉，所述静脉闭塞物质包括液体粘合剂如胶，包 括氯基丙締酸醋或本文别处描述或本领域已知的任何物质。随后可W使用压缩如外部压缩 使静脉塌缩，W帮助接合静脉并使静脉内壁W牢固的永久结合粘附到静脉闭塞物质。在一 些实施方案中，可W提供除了超声换能器或探针W外的另外的压缩装置(在近端或远端）W 帮助塌缩静脉。在一些实施方案中，压缩装置可W是连续压缩装置，其配置成通过柔性加压 袖套靠着患者的肢体施加来自压缩机的压缩压力。根据希望的临床结果，压缩可W配置成 递送沿其长度的均匀压缩，W蠕动波从远端到近端的压缩或其他模式。在一些实施方案中， 压缩装置可^配置成递送至少约30、40、50、60、70、80、90、100、125、150或更多111111化的压 力，或在一些实施方案中约30-150或50-100mm Hg。在一些实施方案中，使用递送能量W产 生可控的静脉血管疫李的外部装置。能量可W是例如，电刺激、冷冻疗法、红外、可见或紫外 光、微波、射频能、超声能、磁能、热能或能源的组合。
[0042] 根据图2,内部导管204的尖端放置在邻近血管400的阻塞端或远端401的位点，其 间具有最小距离。一旦外部导管202和内部导管204放置就位，喷胶枪300可W注射从内部导 管204释放的静脉闭塞物质502。在一些实施方案中，内部导管204可W沿着静脉内的治疗位 点释放至少1、2、3、4、5、7、10、12、15、20或更多团的静脉闭塞介质。例如，在一些实施方案 中，静脉闭塞介质的单次连续流动可W贯穿治疗位点引入，而在其他实施方案中，多个间隔 开的静脉闭塞物质团可W贯穿治疗位点W规则或不规则的间隔引入。在一些实施方案中， 治疗位点可W是约2cm至50cm的总长度或在一些实施方案中为约5cm至40cm。沿着治疗位 点，一团或多团静脉闭塞介质可W隔开的间隔引入，如每隔约1cm至7cm，更优选地每隔约 3cm至5畑1。间隔不需要均匀隔开。每团介质可W闭塞并治疗至少一部分治疗位点。在一些实 施方案中，单团介质可W闭塞并治疗0.5cm至5cm的静脉长度，W使可W治疗至少约0.5cm、 1cm、2cm、3cm、4cm或5cm的静脉。在其他实施方案中，通过单团介质的静脉内治疗位点的长 度将大于5cm。如本文所述，提供一团或多团静脉闭塞介质，特别是在选择的间隔内提供，有 利地提供了运样的治疗，该治疗能够W优于常规静脉闭塞方法的更高的控制性和容易性进 行，并且其可W针对具体患者调整(例如，具有不同的治疗区长度）。
[0043] 在一些实施方案中，每团介质可W具有约0.01至3立方厘米(CC或cm3)的静脉闭塞 物质（例如，氯基丙締酸醋化合物）的体积，如O.Olcc至Icc的静脉闭塞物质。注射速率可W 手动控制或通过配置成W规定的流动速率释放预定体积的静脉闭塞物质的机械和/或电子 控制器控制。虽然在一些实施方案中，注射速率可W在整个程序相对恒定，但在其他实施方 案中，注射速率可W是可变的，W规定的时间和/或距离间隔定期释放静脉闭塞物质团。在 一些实施方案中，注射速率为0.002cc/sec至6cc/sec，如约0.02cc每秒(cc/sec)至0.2cc/ sec。将介质团的体积和流动速率控制到本文所述的水平有利地防止静脉内的介质的不必 要的溢流或处理不足。在一些实施方案中，提供注射器，其配置成当医师驱动控制件，如按 钮、开关、表盘或脚踏板时，精确地将预定体积的介质，如约0.05毫升(mL)至0.5mL或约 0.1 mL至0.2mL递送到静脉。在一些实施方案中，注射器包括安全特征，如防止意外的胶在规 定的时间段内的多个团注的电子锁定，例如，该规定的时间段需要团注间隔至少约〇.5、1、 2、3、4、5秒或更多。
[0044] 根据图3,一旦静脉闭塞物质502注射离开内部导管204的尖端，静脉闭塞物质502 靠着闭塞的血管400的近端侧的远端流动，然后逆向流动，沿着导管轨道的外侧向近端运 动，同时沿着血管400的目标区域置换血液成分。然后，外部导管202和内部导管204可W被 拉回或抽出W祀向沿着血管400的不同位点。例如，在将另外的静脉闭塞物质502注射到血 管400之前，外部导管202和内部导管204可W在朝向血管400的近端402的方向上移动。
[0045] 根据图4,任选的压缩元件，例如操作者的手640、连续压缩装置或超声换能器630 可W用于在患者身体的外表面上施加压力并压缩血管400的内壁。任选的压缩元件可W用 于在引入静脉闭塞物质之前、期间或之后压缩血管的部分。当压缩元件在引入静脉闭塞物 质期间或之后压缩血管的部分时，将血管压缩紧靠静脉闭塞物质502,如图4所示。该压缩帮 助血管的闭塞W及塌缩。在一些实施方案中，当使用静脉闭塞物质治疗血管的另外的部分 时，目标区域可W在注射静脉闭塞物质后被立即压缩，或在一些实施方案中，在注射静脉闭 塞物质后不超过约5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟、30秒、15秒或更短的时间被压缩。
[0046] 图5和6示出了在第一位点注射静脉闭塞物质502后从第一位置引导或移动到第二 位置的超声换能器630。一旦静脉闭塞物质502被注入目标位点，并且优选地，一旦静脉在该 位点完全闭塞和/或塌缩时，超声换能器630可W移动到第二位置，例如朝向血管400的近端 402更近的位置，W帮助在不同位点的血管400的塌缩。在一些实施方案中，通过在近端方向 上沿着血管400的长度移动超声换能器630,超声换能器可W充当压缩元件，其在近端方向 上提供根据血管400的长度的压缩，W更好地确保血管的塌缩。在一些实施方案中，超声换 能器或其他外部压缩元件可W在第一位置和隔开的第二位置之间移动相对于第一位置 0.5cm至5cm的距离。在其他实施方案中，超声换能器可W在第一位置和第二位置之间移动 治疗位点的总长度的3%至50%，如3%至20%的距离。在离散的距离上方引导超声换能器 有利地帮助确保在治疗位点的不同部分上方引导超声换能器之前，治疗位点的部分有效地 闭塞。在移动超声换能器630后，喷胶枪300可W在血管400的不同位点注射静脉闭塞物质 502，如图6所示。如图7所示，在一些实例中，在喷胶枪300在血管400的不同位点处注射静脉 闭塞物质502后，外部导管202和内部导管204可W再次被拉回或抽出W祀向沿着血管400的 不同位点。
[0047] 一旦静脉闭塞物质502被注入血管400的第二位点，压缩元件，例如手640,可W再 次用于帮助血管400的部分的塌缩，如图8所示。在实现血管400的部分的部分或完全闭合 后，超声换能器630可W再次被沿着血管400引导或移动到不同的位置W帮助血管400的闭 合或闭塞，在一些情况下提供可移动的压缩元件。在能够沿着血管400的长度移动并充当压 缩元件和/或图像生成器的超声换能器630和/或上述的另外的压缩元件的帮助下，可W沿 着整个治疗长度塌缩血管400。如图9所示，超声换能器630沿着静脉400被引导到第二位置， W帮助血管400在不同位置处的塌缩。
[0048] 超声探针和/或另外的压缩装置的施加可W在沿着大隐静脉的多个位置上重复， 如图10和11所示，直到静脉被部分或完全接合并闭合为扁平状态。随后可w移除内部导管 204,并且可W将创可贴或其他敷料放置在入口位点上方。在一些实施方案中，超声探针可 W生成再次确认扁平的静脉的闭合或接合的图像。一旦扁平的静脉部分或完全闭合，从进 入位点移除注射器，并且随后程序完成。在一个实施方案中，仅在入口位点使用小量的局部 麻醉。不需要肿胀麻醉。由于该程序未对周围组织产生明显的热或其他类型的损伤，因此不 需要一般或清醒镇静。
[0049] 虽然已经就闭塞大隐静脉的目的描述了 W上方法，但使用本文公开的系统和装置 也可W闭塞各种其他天然或人工静脉、动脉、淋己管或其他体腔。此外，各种病症可W使用 本文公开的系统、装置和方法治疗，例如，上肢和/或下肢的静脉功能不全/静脉曲张、食管 静脉曲张、胃静脉曲张、持静脉曲张、静脉湖、K1 ippe 1 -Trenanay综合症、、毛细管扩张、动脉 瘤、动脉-静脉崎形、肿瘤或出血血管的栓塞、淋己水肿、血管和非血管性擾管、用于绝育的 输卵管结扎等。
[0050] 在一些实施方案中，静脉闭塞物质可W使用自动化方法注入静脉，W使静脉闭塞 物质的不希望的过量注射或注射不足、W不希望的间隔注射或不希望的团尺寸注射最小 化。例如，导管的外部导管元件可W制成可容易压缩(例如，具有薄壁）。因此导管放置的柱 强度可W主要使用内部管提供。一旦内部导管从静脉抽出，剩余的外部导管被填充静脉闭 塞物质。在卢尔锁、歧管或偶联到静脉闭塞物质注射器的其他的远端的外部导管的近端可 W携带压缩元件，如夹具、平行漉或可滑动元件，其中导管在可滑动元件的两个部分之间横 向延伸。驱动压缩元件将径向压缩外部导管。操作者可W随后使夹具保持就位，同时拉动导 管向近端通过夹具。因此夹具滑动、滚动或W其他方式沿着管移动，同时压缩导管W精确将 导管体积表达为导管从静脉向近端抽出的距离的函数。
[0051] 图12-16示意性地示出了根据本发明的一个实施方案用于闭塞静脉，如大隐静脉 的方法。例如，在一些实施方案中，超声静脉成像、静脉造影术或其他技术可W在闭塞程序 之前使用，W更好地可视化患者的具体血管解剖。W无菌方式准备好进入位点并用布帘覆 盖，并且可W提供局部麻醉如利多卡因，但是可W不需要。首先，对血管系统，如足、踩或小 腿中的浅静脉，例如，指背静脉、小头间静脉、总指静脉、足背静脉弓、内侧缘静脉、外侧缘静 脉、足底皮肤静脉弓或足底皮肤静脉网络的静脉插管，如经皮或供选择地通过缩短程序。任 意运些静脉还可W使用本文所述的系统和方法闭塞。成像如超声或巧光检查例如可W用于 进入帮助。导线(未显示)可W随后插入血管中。护套或插管器，如针，也可W被放置成帮助 导管进入适合的静脉。接下来，包括内部导管元件和外部导管元件W及容纳如上所述的闭 塞装置的递送导管200可W通过例如塞尔下格技术在导线上方被插入血管中，如图12所示。 导管200随后向远端推进到静脉系统中到达希望的位置，如在大隐静脉(或小隐静脉或副隐 静脉）内，如图13所示。内部导管可W相对于外部导管被驱动W在静脉400的希望的位置内 将闭塞装置100展开成其扩展配置。闭塞装置在一些实施方案中可W包括如例如2009年2月 20日提交的第61/154,322号美国临时申请描述的部件，并且将其全部内容引入本文作为参 考，包括(但不限于）具有用于接合血管壁的组织错定件或其他特征的那些。在一些实施方 案中，闭塞装置可W包括关于图36-44所描述的部件。图14示出了被推进W准备展开闭塞装 置100的内部导管。一旦确认了希望的放置，脱离结构如接缝(未显示)随后被驱动W释放血 管内的闭塞装置100。闭塞装置100的框架部分上的展开的错定件可W防止闭塞装置100从 静脉400内的希望的位置迁移。接下来，内部导管可W被抽出，如图15所示出。
[0052] 在抽出内部导管后，静脉闭塞物质如W上所述的可W通过外部导管被注射到展开 的闭塞装置近端的静脉400中。如图16所示出，外部导管可W随后被抽出，同时持续注射静 脉闭塞物质，W在相对于闭塞装置的近端方向上闭塞静脉。外部导管可W随后完全抽出，并 且施加外部压力袜，完成程序。在一些实施方案中还可W使用经皮闭合方法。在一些实施方 案中，O.Olcc至Icc的静脉闭塞物质，例如氯基丙締酸醋化合物，可W在0.5cm至5cm的静脉 距离上被注射，如至少约〇.5cm、lcm、2cm、3cm、4cm或5cm的待治疗的静脉。在一些实施方案 中，注射速率在整个程序中可W相对恒定，或是可变的，W规定的时间和/或距离间隔定期 释放静脉闭塞物质团。在一些实施方案中，通过待治疗的静脉抽出可W发生在例如30秒至5 分钟的期间，或在一些实施方案中约等于或小于约10、9、8、7、6、5、4、3、2、1分钟、45秒或30 秒。
[0053] 根据一些实施方案，利用静脉闭塞物质作为闭塞元件来闭塞静脉的方法现在将进 一步详细地描述。首先，导管可W在管状结构如静脉中展开到希望的位置，如W上联系图12 和13所示出和描述的。静脉400随后可W在放置导管之前或之后任选地被压缩，如通过例如 外部人工压缩腿部或使用止血带或其他类型的压缩装置在远端位置来压缩，如图17中的箭 头所示意性地显示的。接下来，如图18所示，静脉闭塞物质可W在静脉400内的第一位置被 注射，W充当封堵器500, W防止更远端的栓塞。在注射位点之前和在注射位点远端的位置 的外部压缩可W有利地帮助防止原位形成的封堵器500在聚合或其他固定过程之前迁移。 当静脉闭塞物质在从导管远端排出后在由压缩引起的塌缩的点处接触静脉时，压缩还可W 防止不想要的栓塞从远端进入多个中央静脉，W及诱导静脉闭塞物质向近端的逆行流动， 迫使静脉闭塞物质向近端流动。在一些实施方案中，离静脉闭塞物质排出到由压缩引起塌 缩的静脉区域的导管上的出口的距离不大于约3cm、2.5cm、2cm、1.5畑1、lcm、0.75cm、0.5畑1、 0.25cm或更小。
[0054] 充当封堵器500的静脉闭塞物质可W是例如，与在规定的时间段和/或静脉长度上 (其具体范围如上所述)更近端地注射的静脉闭塞物质的体积相比更大体积的静脉闭塞物 质团。在一些实施方案中，初始团可W为至少约0.1。(3、0.25(3(3、0.5(3(3、0.75(3(3、1(3(3、1.5(3(3或 更大，或在其他实施方案中约0.05mL至约0.9血、约0.05mL至约0.5血或约0.1血至约0.2血。 初始团可W比在类似的静脉长度上更近端注射的静脉闭塞物质的体积大至少约10%、 25%、50%、75%、100%、150%、200% 或更多。
[0055] 除了如上所述的静脉闭塞物质的大团体积或与其相反地，具有与用于更近端地治 疗静脉的第一静脉闭塞物质不同性质的第二静脉闭塞物质还可W用作封堵器。第二静脉闭 塞物质首先被展开W形成远端静脉阻塞。当导管向近端缩回时，第一静脉闭塞物质随后沿 着治疗位点的长度被分配。
[0056] 第二静脉闭塞物质可W是例如胶或其他闭塞介质，其相对于第一静脉闭塞物质膨 胀至更大的体积，更迅速地硬化和/或具有更短的聚合时间。在一些实施方案中，第二静脉 闭塞物质可W部分或完全生物可吸收。如果使用多种不同的静脉闭塞物质，则导管可W配 置成具有两个或更多个腔W供递送不同的静脉闭塞物质。供选择地，第一和第二闭塞物质 可W通过共用的腔顺序展开。
[0057] 当充当远端封堵器的静脉闭塞物质硬化W形成塞500W完全阻止向远端的血液流 动，如图19所示，则可W抽出导管200并沿着待治疗的静脉段的长度注射如上所述的相同或 不同的静脉闭塞物质502W闭塞剩下的待治疗的静脉400,同时分别部分和完全向近端抽出 导管，如图20和21所示。如图21示出的，在一些实施方案中，可W在程序期间使用单次穿刺 或使用2、3、4或多次穿刺治疗2、3、4或多个静脉(其在一些情况下可W是第一静脉的分支）。
[0058] 因此，根据本发明的一个实施方案，展开导管200在进入位点处经皮引入静脉，并 且经腔内向远端推进穿过静脉内的治疗区。施加外部压缩，如人工压缩W塌缩展开导管远 端的静脉并产生第一闭塞。塞形成介质团（例如，上述的静脉闭塞介质）从靠近第一闭塞的 近端侧的导管远端挤出，W在静脉内形成闭塞性塞500。外部压缩可W任选地被移除或可W 保持在整个程序中。导管200此后向近端缩回，同时贯穿治疗区连续地作为长流或W隔开的 间隔间歇地分配静脉闭塞物质502,其中可W产生与第一闭塞间隔的静脉中的第二闭塞，并 且随后靠近第二闭塞的近端侧引入第二团介质。外部压缩可W在沿着静脉长度的任意部位 向近端施加，W确保静脉被静脉闭塞物质502完全填充。在一些实施方案中，第二、第Ξ或更 多团塞形成介质W希望的间隔更近端地渐进地释放到静脉中，并且外部压缩可W紧挨着导 管释放如上所述的塞形成介质的点的远端施加。导管200之后被抽出，并且使用常规技术闭 合进入位点。
[0059] 图21A示出了在点440处被远端压缩如使用外部压缩W产生第一闭塞的静脉400。 还显示了具有远端201的导管200。在产生静脉中的闭塞440后，可W在导管200的远端201和 闭塞440之间限定静脉400内的第一体积VI，如图21B所示出。如在团中的具有第二体积V2的 介质则可W从导管200的远端201注射到静脉400中。在一些实施方案中，（注射的介质的)第 二体积V2为（闭塞和导管远端之间的静脉的）第一体积VI的至少约100 %、105 %、110 %、 120%、125%、130%、140%、150%、175%、200%、250%或更大，^使向近端推进的介质￥2 的弯液面向近端传递超过导管200的远端201，如图21C所示出。然后向近端抽出导管200,如 图21D所示出，并且如通过外部压缩形成第二更近端的闭塞440'。介质可W随后被注射W产 生大于导管200的远端201和闭塞440 '之间的静脉400内的体积的介质V2 '的体积，如图21E 所示出。该过程可W随后根据希望的临床结果被重复总共至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多 次。
[0060] 在一些实施方案中，静脉中的闭塞可W如本文所述产生。提供了具有远端开口和 侧壁的展开导管。展开导管的远端可W被安置在静脉内的希望位置。介质可W随后W足W 在导管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进的体积被引导通过远端开口。在一些实施方 案中，足W在导管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进的体积为至少约〇.〇5mL、0.1mL、 0.2mL、0.3mL、0.5mL、0.7mL、0.8mL、ImL、1.5mL、2mL、3mL 或更多。
[0061] 远端塞500可W由与用于静脉闭塞物质502的相同材料的团形成。供选择地，远端 塞500可W由运样的材料形成，该材料比静脉闭塞物质502更快地聚合或通过不同于聚合的 机理固化W形成闭塞性塞。塞500可W供选择地由自膨胀的预成形材料形成，如泡沫或基于 纺织或无纺纤维的材料，其可W被放置在导管远端，如通过向远端推进推丝或利用静脉闭 塞物质502的压力。自膨胀泡沫或其他塞材料500可W是生物可吸收的材料，W使体内不留 存长期植入物。
[0062] 展开导管200的近端缩回可W稳定、连续的方式或W间歇、阶梯式的方式实现。类 似地，静脉闭塞物质502的挤出可W和导管200向近端缩回一样的连续方式实现。供选择地， 静脉闭塞物质502可W被分配在沿治疗区的长度的多个团排出物中，间隔预定的或临床上 测定的距离。脉闭塞物质502的邻近的静注射体积的间距可W为至少约.5畑1、至少约1cm、至 少约2cm和在一些实施方案中至少约4cm。该程序使注射的静脉闭塞物质502的总体积最小 化，同时沿着治疗区的长度提供多个不同的结合点。
[0063] 本文还公开了闭塞空屯、结构如静脉的方法，包括W下步骤:通过对空屯、结构的外 部施加压力来降低闭塞位点附近的空屯、结构内部横截面区域;和在空屯、结构中放置导管并 将其推进到闭塞位点，其中所述闭塞位点紧挨着降低的横截面区域。然后可W在闭塞位点 处注射医用粘合剂。在闭塞位点处的医用粘合剂的内部横截面区域可W随后通过压缩空屯、 结构的外部来降低，W在空屯、结构中形成闭塞。压缩可W例如通过成像探针如超声换能器、 手动压力或线束来实现。医用粘合剂可W随后固化，在空屯、结构中形成闭塞。该方法还可W 包括在降低空屯、结构的内部横截面区域之前确定闭塞位点的步骤。在一些实施方案中，在 压缩之前从闭塞位点移除导管。
[0064] 就本文描述的任何方法和装置而言，可W使用多种静脉闭塞物质。在一些实施方 案中，物质可W包括粘合剂，如氯基丙締酸醋，例如氯基丙締酸-2-辛醋和/或硬化剂，如高 渗盐水、十四烷基硫酸钢、铭酸甘油、四环素、滑石、博来霉素或表面麻醉剂。在一些实施方 案中，氯基丙締酸醋可W是脂族2-氯基丙締酸醋，如2-氯基丙締酸烷基醋、环烷基醋、締基 醋或烷氧基烷基醋。在一些实施方案中，烷基可W具有1至16个碳原子，并且可W是C1-C8烧 基醋或C1-C4烷基醋。一些可能的醋包括氯基丙締酸的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、 异下基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基醋。可W使用的其他 粘合剂包括生物胶，如牛血清蛋白-戊二醒组合（例如，BIOGLUE，Cryolife，Atlanta，GA)、 PVA、Biogard、胶原蛋白、纤维蛋白原、纤连蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白、凝血酶、明胶、其混 合物或其他生物相容的粘合剂。在一些实施方案中，例如由W上组分的一种或多种产生的 泡沫可W用于提高静脉的消融和闭合。还可W在考虑希望的临床结果的同时控制粘度和气 泡混合物。
[0065] 在一个实施方案中，选择的粘合剂将不产生显著的热效应或显著的局部组织异常 作用，而是产生初始的血管共接合粘附，其在紧接着的程序后期间将经受生理静脉压力。由 于粘合剂将不产生显著的热反应，因此不需要肿胀麻醉。在一些实施方案中，选择的粘合剂 诱导留下瘤痕的炎性反应。炎性反应可W接着异常大隐或小隐静脉的永久闭合。在一些实 施方案中，选择的粘合剂在施加的开始的片刻(例如，秒或分钟)硬化，因此不需要压力袜。 使用选择的粘合剂，可W对周围神经或组织有最小的损害或没有损害。虽然递送到血管中 的目标位点的选择的粘合剂的量将根据血管自身的尺寸变化，但是在一些实施方案中，在 单次注射中递送的粘合剂或其他静脉闭塞物质的量可W为约〇.〇5mL至约0.9mL，在其他实 施方案中为约0. 〇5mL至约0.5mL或约0.1 mL至约0.2mL。在一些实施方案中，在单次注射中递 送的量可W大于约〇.41^、0.61^、0.8血、0.91^、11^或更多。在一些实施方案中，在单次注射 中递送的量可 W 小于约 0.81^、0.61^、0.41^、0.31^、0.21^、0.11^、0.051^或更小。
[0066] 在一些实施方案中，氯基丙締酸醋制剂将包含赋予制剂希望的特性（如粘度、颜 色、X射线不透明度等)所需的任何添加剂。添加剂如增稠剂和阻聚剂的某些实例在W下进 一步讨论。
[0067] 在一些实施方案中，选择的粘合剂还可W与增稠剂混合，包括各种氯基丙締酸醋 聚合物、氯基丙締酸醋低聚物和生物相容的聚合物。生物相容的聚合物可w包括例如，聚乳 酸(PLA)、聚-k乳酸(PLLA、聚乙交醋(PGA)、聚己内醋(P化）、聚-Dk丙交醋(PDLLA)、聚乙交 醋(包括D和L谷氨酸醋(PLDGA))聚甲基丙締酸甲醋(PMMA)、聚对苯二甲酸乙二醇醋(PET)、 尼龙、聚乙締(PE)、聚丙締(PP)或聚酸酸酬(PEEK),并且在一些实施方案中，生物相容的聚 合物可溶于氯基丙締酸醋单体。在一些实施方案中，增稠剂可包括葡萄糖、糖、淀粉或水凝 胶。在一些实施方案中，增稠剂还可W包括尺寸介于约0.001微米至100微米的各种微粒。微 粒可干燥的固体形式提供，并且可W分散在整个液体粘合剂中W在使用前增稠粘合 剂。在一些实施方案中，微粒包括W上任意生物相容的聚合物，如化A、化LA、PGA、P化、 roLLA、PLDGA、PMMA和CAB，而在其他实施方案中，微粒包括具有或不具有丙締酸聚合物的二 氧化娃材料。增稠剂可W在粘合剂流动通过的导管到目标位点时有助于为其提供适合的粘 度。
[0068] 在一些实施方案中，选择的粘合剂还可W与一种或多种阻聚剂混合，其可W是例 如，阴离子或自由基阻聚剂。阴离子阻聚剂可W包括可溶的酸性气体，如二氧化硫，或生物 相容的酸，包括但不限于乙酸、硫酸、横酸、盐酸、憐酸、簇酸、硝酸或其组合。在一些实施方 案中，酸可W为约0.01重量％至约10重量％，如约0.01重量％至1重量％。自由基阻聚剂包 括氨酿、叔下基儿茶酪、径基茵香酸、下基径基茵香酸和下基径基甲苯。添加一种或多种阻 聚剂如生物相容的酸帮助改变粘合剂的固化速率W防止粘合剂过早粘到导管并防止粘合 剂在粘合到静脉壁之前过早固化。在一些实施方案中，酸帮助延迟粘合剂的固化和/或聚合 W防止胶粘到导管的区段。
[0069] 本领域技术人员将理解，粘合剂混合物的多种组合物可W根据本文描述的实施方 案使用。在一个实施方案中，粘合剂的组合物包含约0.01至约50.0重量％的氯基丙締酸醋 聚合物，约0.01至约50.0重量％的选自氯基丙締酸醋聚合物、氯基丙締酸醋低聚物和生物 相容的聚合物的增稠剂，和约0.01至约10.0重量％的生物相容的酸。
[0070] 在一些实施方案中，粘合剂还可W包括治疗剂，如抗炎剂、抗感染剂、麻醉剂、促炎 剂、细胞增殖剂或其组合。
[0071] 在一些实施方案中，医用粘合剂，如氯基丙締酸醋粘合剂，可W具有选择特性。在 一些实施方案中，医用粘合剂可W具有约5至60秒的凝固时间。医用粘合剂还可W具有约40 至3000CP的粘度。在一些实施方案中，粘度可W为至少约500cP、至少约l，000cP、至少约1， 500cP、至少约2,000cP、至少约2,500cP或更大。在一些实施方案中，粘度可W不超过约2， OOOcP、不超过约1，500cP、不超过约1，000cP、不超过约500cP、不超过约300cP或更低。运样 的粘度可W例如根据ASTM D 445和D446测量。本领域技术人员将理解，粘合剂的类型不限 于运些具体的特征，并且具有不同特性的其他粘合剂也可W是适用的。
[007。不透射线的添加剂
[0073]氯基丙締酸醋调配物的不透射线的添加剂可W包括具有微米或微米尺寸颗粒(例 如，尺寸通常在l(T6m数量级的颗粒)的添加剂，其按照定义比具有纳米尺寸颗粒(例如，尺寸 通常在l(T9m数量级的颗粒;通常称为"纳米颗粒"或"纳米粉末"）的添加剂大Ξ个数量级。为 了用于氯基丙締酸醋调配物中，具有特定尺寸的纳米颗粒尺寸的添加剂具有的优点在于， 其在加入调配物后可W在运样的调配物中在一定时间段内保持均匀分布。运与微米尺寸的 添加剂相反，该微米尺寸的添加剂当添加到运样的调配物中时倾向于聚结和分离，沉积到 容纳其的血管底部，W及与更小的纳米范围内（例如，50-50化m、25-500皿或15-500皿颗粒 或更大尺寸颗粒）的添加剂也相反，该纳米范围内的添加剂令人惊讶地也倾向于沉积到底 部并聚结。出乎意料地发现，仅有某些尺寸的纳米颗粒在选择的溫度下，例如在本文别处描 述的溫度下保持基本上均匀地分布在氯基丙締酸醋调配物中，包括不纯的更粘的氯基丙締 酸醋调配物，如本文别处公开的调配物。其中具有运样的纳米颗粒的氯基丙締酸醋调配物 可W对于多种医学应用是有利的，包括但不限于治疗例如本文别处描述的静脉功能不全。
[0074] 如本文所使用，术语"不透射线剂"是选择性吸收福射或使福射偏转W使材料在X 射线下或另一种成像技术下可见的化合物或组合物。在一些情况下，运样的试剂可W包括 舰化油和漠化油及其混合物，W及市售组合物，如PANT0PAQUE、LIPI0D0L(Laboratories Guerbet,Aulnay-sous-Bois.France)和ETHI0D0L(Savage Laboratories ,Melville,Md., U. S. A.)。运些市售材料使其所放置的组合物不透射线，并且对于聚合物组合物可W稀释液 体单体的存在量，从而减缓在某些情况下的聚合速率。此外，某些金属(及其合金和氧化物） 如金、销、粗、铁、鹤，和化合物如硫酸领、祕基组合物，包括其盐等，及其混合物，具有能够使 其充当不透射线剂的特性。可W使用或修饰W用于运样的组合物中的的某些成分可W见于 例如Poder的第7,687,053号美国专利、Damian等人的第5,975,922号美国专利和Sialaby 等人的第7,981,945号美国专利，将其各自的全部内容引入本文作为参考。
[0075] 在一些实施方案中，不透射线剂纳米颗粒可W包括金属和相关氧化物，如W下一 种、两种或更多种:粗(Ta)、氧化粗(TaO)、金(Au)、销(Pt)、错(Zr)、氧化错(ZrO)及其合金。 在一些实施方案中，不透射线剂纳米颗粒可W包括化合物如次碳酸祕和硫酸领。运些材料 可W与舰化油或与舰化聚合物组分或舰化塑化剂组合使用。
[0076] 在一些实施方案中，包含纳米颗粒的不透射线剂单独或与其他组分组合可W显示 高X射线吸收。用于运些组合物中的运样的颗粒的量和尺寸可W根据化合物的预期用途及 其具体性能需要，用多种方式测定。例如，对于经由适合的装置如微导管注入体(通常为血 流)的用于接合和/或闭塞体腔如静脉的调配物，适合的不透射线剂组分的选择可W受到优 化调配物W在其引入体内期间容易地巧光可视化的需要的影响，W及在一些情况下受到不 透射线性需要在体内持续的时间的影响。在该应用和其他应用中的适合的不透射线剂材料 的选择还可W受到在运样的化合物中的悬浮微粒的希望的稳定性的影响。在一些实施方案 中，在运样的调配物中的不透射线剂可W包括运样的化合物，其中平均粒径通常小于约 50nm、45nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20nm、15nm、14nm、13nm、12nm、llnm、10nm、9nm、8nm、7nm、 6nm、5nm、4nm、3nm、2nm、Inm或更小。在一些实施方案中，粒径可W为例如，约0.5nm至约 lOnm，如约Inm至约lOnm，或约Inm至约加 m，或约Inm至约5nm，或约Inm、化m、：3nm、4nm、5nm、 6nm、7nm、8nm、9nm或lOnm。在一些情况下，运样的小纳米颗粒可W有利地更有效地通过肾过 滤，从而降低了肾毒性的风险。在一些实施方案中，运样的小纳米颗粒可W显示具体的颜 色，如红色、紫色、紫红色或其他颜色，其可W有利地用于例如质量控制检查和/或品牌识 另IJ。例如，包含基本上保持均质地分布在氯基丙締酸醋组合物内的运样的纳米颗粒的氯基 丙締酸醋组合物将显示均匀的颜色，其可W认为对于在一些实施方案中的用途是可接受 的。
[0077] 在一些实施方案中，包含纳米颗粒的组合物将具有不聚结的长的储存期；也就是 说，其保持或基本上保持在悬浮液中至少约6小时、12小时、24小时、2天、3天、5天、1周、2周、 3周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月、24个月、36个月或 甚至更长。在一些实施方案中，在例如约10°C、15 °C、20 °C、25 °C、30°C、35°C、37°C、40°C、50 °C、75 °C、100 °C、110 °C、115 °C、120 °C、125 °C、150 °C、175 °C 或 180 °C 的溫度下，保持在悬浮液 中的不聚结的纳米颗粒的百分比为约或至少约30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、 90%、95%、96%、97%、98%、99% 或更高。
[0078] 在一些实施方案中，纳米颗粒可W有利地不导致氯基丙締酸醋调配物过早聚合， 例如通过使用封端剂或避免表面氧化的其他方法表面处理纳米颗粒。此外，由于纳米颗粒 不引起过早聚合，因此在一些实施方案中，在工厂可W将其混合在氯基丙締酸醋调配物中， 而不需要在注射到人体之前的单独的混合步骤。运可W有助于降低使用氯基丙締酸醋调配 物的患者程序需要的时间量。此外，纳米颗粒可W是生物相容的、非毒性的，并且可W在没 有任何降解或其他负面影响的情况下被灭菌。
[0079] 可W与改善其胶体、或悬浮液、稳定性一致的方式处理不透射线的颗粒和/或无机 流变改性颗粒。稳定的悬浮液保持均质性质，并且可W由此降低注射过程之前和期间遇到 的栓塞液体的有差异的流动特性和/或有差异的不透射线性的发生率。颗粒可W通过添加 化学剂进行预处理，其可W通过分子吸附或通过化学反应修饰颗粒的表面化学。表面修饰 分子通常吸附到或结合到颗粒表面，改善组合物内的颗粒的悬浮液稳定性。颗粒的化学预 处理通常通过W下改变颗粒的有效直径或降低颗粒-颗粒相互作用：（1)增加空间排斥，（2) 降低静电吸引，（3)改变颗粒的表面能或(4)添加或移除颗粒表面上的潜在反应性位点。修 饰通常通过将长链分子例如C6-聚合物反应性偶联到颗粒来实现，如硅烷偶联到化0或硫醇 偶联到Au;向调配物添加表面活性剂，优选地非离子表面活性剂；向调配物添加离子分子种 类，包括例如从简单的盐到离子聚合物的种类;或添加将吸附到颗粒或影响颗粒间的静电 力的任何种类。
[0080] 材料的固体聚集物部分可W与单体分开储存。疏水性载体液体可W使用例如，增 塑剂、油基造影剂或其他疏水低分子量生物相容的添加剂。加入组合物的不透射线剂的量 可W为例如基于组合物体积约5至约50体积％。在一些实施方案中，不透射线剂的量为基于 组合物体积约8至约20体积％。供选择地，不透射线剂的量可W基于固体聚集物材料的相对 体积来测定。不透射线剂的量可W包括按总组合物、液体组合物和/或固体聚集物材料的体 积计约0.001 %至约50 % ;约0.003 %至约25 % ;约0.005 %至约20 % ;小于约100 %、90 %、 80%'70%'60%'50%'40%'30%'20%、10%、5%、！％、0.1%、0.0!%;或至少约 0.01 %、 0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。
[0081] 设及静脉闭合系统的另外的实施方案
[0082] 在另外的实施方案中，描述了静脉闭合系统，其不需要资金购买射频装置或激光 箱。提供了使用静脉闭合系统的简单和非侵入性方法，并且在一些实施方案中，所述方法不 需要施加肿胀麻醉或穿戴压力袜。本文描述的静脉闭合系统的患者的接受性和来自患者的 需求将比现有的装置和技术高得多。
[0083] 在一些实施方案中，闭合系统包括至少两个主要部件。一个是在超声指导下将粘 合剂精确递送到异常隐静的脉静脉闭合装置。另一个部件是独特的血管内粘合剂，其允许 异常隐静脉共接合和闭合成扁平的、闭合的位置。在其他实施方案中，闭合系统包括Ξ个主 要部件。第一个是在超声指导下将粘合剂精确递送到异常隐静的静脉闭合装置。第二个是 独特的血管内粘合剂，其允许在接近股浅静脉结远端，如距离约5cm、4cm、3cm、2cm、1cm内或 更小将异常隐静脉共接合和闭合成扁平的、闭合的位置。第Ξ个是可W具有粘合剂和/或硬 化性质的溶液，其允许共接合和闭合剩余的隐静脉，W改变静脉，使得血流在其中被阻止。
[0084] 静脉闭合装置
[0085] 在一些实施方案中，递送静脉闭塞物质例如栓塞粘合剂的静脉闭合装置包括Ξ个 部件。第一部件是外部导管或插管器护套，其允许在精确的超声指导下从大隐静脉或小隐 静脉中的尽可能低的位置放置到隐静脉中。静脉闭合装置还被配置用于精确远端尖端放置 到待闭塞的静脉中。在一些实施方案中，护套可W多种尺寸范围提供，并且根据安置位点包 括3French(打)至7化的内径（ID)和约25cm至100cm的长度。在一些实施方案中，在护套超声 观察下是有回声的，因此可W精确地安置在隐股结W下。护套可W具有指示沿护套的增量 的多个刻度，W及测量标记，如〇.2、1、2或5cm增量。刻度和标记有助于提供精确的、受监控 的沿隐静脉的拉回运动。
[0086] 静脉闭合系统的第二部分是用于静脉闭塞物质或粘合剂的引入件或内部导管。内 部导管可W有多种尺寸，如3fr-7fr并且包括约25cm至100cm的长度W匹配引入护套尺寸范 围。在一些实施方案中，内部导管可W比引入护套更长，W允许内部导管从引入护套的远端 延伸。在一个实施方案中，内部导管和插管器护套中的一个或两个由W下材料制成，如聚四 氣乙締(PTFE)、膨胀PT阳(ePTFE)、全氣烷氧基烧控(PFA)、氣化乙締丙締(FEP)或将提供可 忽略的（如果有的话)与静脉闭塞物质的粘附的类似聚合物材料。在一些实施方案中，内部 导管具有回声尖端，其帮助推进通过插管器护套。内部导管可W连接到插管器护套，如通过 卢尔锁或其他锁定机构连接。内部导管在其远端0.5-lOcm处从引入护套伸出，并且由于其 回声尖端而在超声下是可见的。内部导管用于将静脉闭塞物质精确递送到静脉中用于共接 合和将静脉闭塞成扁平配置。在一些实施方案中，外部导管和/或内部导管可W偶联到设计 成分配静脉闭塞物质的注射器或从该注射器延伸。
[0087] 喷胶枪和适配器
[0088] 静脉闭合系统的第Ξ部分为连接到内部导管的喷胶枪或其他粘合剂引入装置。在 一些实施方案中，粘合剂引入装置是手动液体分配枪，其可W可控地和准确地将粘合剂分 配到血管中。一种运样的分配枪公开于等人的第6,260,737号美国专利中，将其全部内容引 入本文作为参考。喷胶枪的其他实施方案在W下更详细地讨论。
[0089] 提供了另外的实施方案，其设及静脉闭塞物质分配器适配器，如喷胶枪和相关部 件。在一些实施方案中，提供了运样的喷胶枪，其通过适配器可匹配地连接到分配导管或注 射器。适配器可W有利地转换例如常规工业喷胶枪用于医学用途，如本文所述的，同时也适 当地灭菌。
[0090] 图22-32示出了根据本发明的一些实施方案的喷胶枪系统，所述喷胶枪系统配置 成帮助分配静脉闭塞物质。图22示出了根据一个实施方案的喷胶枪和适配器系统的侧视 图，包括适配器1、喷胶枪2和活塞3。适配器1包括具有髓或凸缘25的适配器锁定端4,其允许 适配器1通过固定节段33固定到喷胶枪2。适配器1还包括注射器锁定端5,其允许适配器1固 定到注射器36。
[0091] 喷胶枪2包括把手31和拉动扳机12。拉动扳机12与喷胶枪2的内部机构（显示在图 33和34中并且W下进一步描述)和活塞3联合使用W提供通过注射器36的静脉闭塞物质的 受控的分配。
[0092] 活塞3包括从喷胶枪2的主体外侧延伸并通过喷胶枪2的内部主体的固体轨道状节 段。活塞3包括与弹黃棘爪机构(显示在图34中）联合运行的银齿W锁定活塞3的位置并提供 胶的受控的分配。活塞3的远端与注射器36的近端接触，W使活塞3能够推进注射器W分配 静脉闭塞物质如粘合剂。
[0093] 图23示出了图22中的适配器1的透视图。适配器1包括适配器锁定端4、注射器锁定 端5、固定槽6和空屯、体7。
[0094] 适配器锁定端4包括一个或多个髓或凸缘25,其在转动时可被容纳到分配枪的固 定节段中。配置适配器锁定端4 W使在适配器1转动时，凸缘25被容纳到固定节段33中并固 定在固定节段33中。此外，适配器锁定端4包括开口或槽(显示在图25中），活塞3的远端可W 通过所述开口或槽插入。
[00M]注射器锁定端5包括用于容纳注射器36的固定槽6和开口 41，活塞3可W通过所述 固定槽6和开口41。如图23所示，固定槽6的形状像桶形翼。为了将注射器固定到注射器锁定 端5,可W将注射器的近端引入固定槽6。在一些实施方案中，注射器的近端可W是桶形翼形 状，W使当注射器被引入注射器锁定端即寸，注射器与固定槽6的壁34接触。注射器可W随后 被转动W使其牢固地容纳在固定槽6中。本领域技术人员将理解，固定槽6和注射器的近端 不需要相似的形状。固定槽6也不需要是桶形翼的形状;任何形状均是适合的，只要其在转 动和固定注射器之前可W容纳注射器末端即可。
[0096] 适配器1的空屯、体7设计成接受注射器活塞3,因为其在注射期间基本上沿着空屯、 体7的纵轴横向移动。在一些实施方案中，适配器的空屯、体7的长度为2至5英寸。空屯、体可W 是圆形的、楠圆形的或适用于容纳活塞3的任何其他形状。在一些实施方案中，空屯、体7的直 径可W为0.5至1.1英寸。
[0097] 图24示出了图22中的适配器1的前部透视图，包括通过其可W接受活塞3的开口 41。还显示了注射器锁定端5的壁34。壁34被成形W使注射器在最初进入到注射器锁定端5 时，注射器36的表面放置成与壁34接触。在转动注射器36时，注射器36可W在固定槽6中被 锁定就位。
[0098] 图25示出了图22中适配器1的后部透视图，包括适配器锁定端4和可容纳到分配枪 2的固定节段33中的凸缘25。还示出了孔或开口 9,活塞3在静脉闭塞物质注射期间可W通过 所述孔或开口 9。
[0099] 图26示出了适配器1及其空屯、体7的横截面视图。从该视图中能够看出，适配器1具 有至少两个独立的直径，内部直径(在到空屯、体7的开口处形成)和外部直径（在空屯、体7自 身内形成）。在一些实施方案中，内部直径为0.5至0.9英寸，而外部直径为0.7至1.1英寸。
[0100] 图27示出了根据另一个实施方案的喷胶枪系统的侧视图，包括适配器1、喷胶枪2 和活塞3。系统包括适配器锁定端4和具有连接到其的注射器36的注射器锁定端5。与图22中 的系统不同，图27中的喷胶枪系统不包括安置在枪2的固定节段中的具有暴露的髓或凸缘 的适配器锁定端4。相反地，适配器锁定端4包括与喷胶枪2匹配并且在最终组装时保持未暴 露的凸缘25(显示在图29中）。
[0101] 图28示出了图27的喷胶枪和适配器系统的侧视图，包括适配器1、喷胶枪2、活塞3， 和另外地递送导管200。在一些实施方案中，递送导管200包括围绕内部导管的外部导管。递 送导管200从注射器36的远端尖端延伸，并设计成提供到血管内部内的目标位点的入口。
[0102] 图29示出了图27中的适配器1的透视图，其具有适配器锁定端4、注射器锁定端5、 空屯、体7和位于适配器锁定端4附近的嵌入凹口 8。嵌入凹口 8能够容纳位于喷胶枪2上的可 配合的髓或凸缘，在转动适配器时，其将适配器1锁定到喷胶枪2。
[0103] 图30示出了图27中的适配器1的前部透视图，包括注射器锁定端5。还显示了位于 注射器锁定端5上的开口 41。配置成接受活塞3的开口 41在一些实施方案中是T形的，但是单 狭缝、"I"、弓形或其他形状的开口也是可能的。T形开口41的优点在于其可W为通过注射器 锁定端5接受的分配活塞3提供更好的引导，因为T形开口提供供活塞3移动的沿着?'形的 具体路径。T形还可W增加活塞3的强度，如在纵向上增加，W更有效地分配。T形还可W在横 向上增加活塞3的稳定性W提高其抗弯强度，W使其将不太可能在分配高粘度材料的过程 中变弯。
[0104] 图31示出了图27的适配器1的后部透视图，包括适配器锁定端4。适配器锁定端4包 括其自身的T形开口 9,与注射器锁定端41的T形开口 41类似，分配活塞3可W通过所述T形开 日9。
[0105] 图32示出了图27的适配器1及其空屯、体7的横截面视图。适配器1包括具有开放的 近端和/或远端的中央腔7，并且设计成允许注射器活塞3在注射过程期间通过其移动。适配 器1还可W任选地包括一个、两个或更多个在壁70和72之间限定的侧腔10,其可W提供具有 降低的重量的适配器1，运在一些情况下是有益的。在一些实施方案中，侧腔10限定封闭的 自由空间体积为壁70、72之间的整个封闭体积的至少约10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、 70%、80%、90%或更大。通过提供具有降低的重量适配器，运允许改进的处理、降低的重量 和出于生产目的的成本效率。在其他实施方案中，适配器1除了第二空屯、空间10W外还可W 包括或包括除了第二空屯、空间10W外的区域，其被从适配器1移出或切掉W提供另外的重 量降低。
[0106] 图33示出了在组装之前的适配器1和喷胶枪2。在一些实施方案中，喷胶枪2包括延 伸件66,其围出用于接受适配器1的适配器锁定端4的开放的空间67。当适配器锁定端4被安 置在开放空间67中时，喷胶枪2的延伸件66包围适配器1的嵌入凹口 8,从而在适配器1和喷 胶枪2之间形成牢固连接，如图34所示。
[0107] 图34示出了组装之后的图33的适配器1和喷胶枪2。喷胶枪的空屯、体17内的组件中 包括活塞3,其具有银齿16,制动器11，包括弹黃销13和弹黃爪14的弹黃机构15,活塞释放按 钮18,浮动夹持件19,活塞袋20和弹黃挡板21。
[0108] 如图34所示，组件包括喷胶枪2,其具有用于控制来自枪的胶的分配的扳机12。喷 胶枪的扳机12通过弹黃销13被整合在枪体内，所述弹黃销13是弹黃机构15的一部分。弹黃 机构15还包括弹黃爪14,其被设计成与活塞3的银齿16相互作用W精确将活塞的位置锁定。 弹黃爪14的移动受扳机12的控制。在压或点击扳机时，弹黃爪14被调节W允许活塞3的一个 或多个银齿16朝向并通过适配器1移动，并压在注射器(未显示)上W分配胶或粘合剂。为了 防止活塞3在点击扳机后向后移动，提供与活塞3晒合的浮动夹持件19, W通过摩擦力阻止 向后移动。活塞袋20可W允许袋中的浮动夹持件19移动（向自U和向后^者）。在活塞3向自IJ移 动的过程中，浮动夹持件19通过活塞袋20的帮助与活塞3-起移动（由于其间的摩擦）。在释 放扳机并且活塞3(与浮动夹持件19)向后移动后，活塞袋20为活塞3的移动设置限制。活塞 释放按钮18允许活塞3和弹黃爪14之间脱离。推动活塞释放按钮18将使弹黃爪14向下移动 并从弹黃爪14释放活塞3。随后活塞3将在朝后或超前的方向上自由移动。
[0109] 为了限制弹黃机构15的作用W及限制活塞银齿16向前移位，弹黃机构15伴随着制 动器11。制动器11充当弹黃机构移动的物理屏障，从而提供对胶或粘合剂的分配的更强的 控制。
[0110] 图35是喷胶枪2的前视图，其示出了枪空屯、体17。在枪空屯、体17内的机构中包括活 塞3,其在空屯、体内通过拉动枪扳机移位。
[0111] 图22-35中描述的喷胶枪系统的实施方案设计成递送精确量的粘合剂或类似的静 脉闭塞物质，并且可W与上述方法一起使用。通过提供对静脉闭塞物质的分配的更强的控 审IJ，如通过使用包括弹黃爪14和制动器11的弹黃机构15,喷胶枪系统可W连续或W离散的 可注射量递送静脉闭塞物质，如每次注射0.1ml至1.0ml，从而有利地降低递送系统的溢流 和回堵的风险。使用的静脉闭塞物质的量可W取决于静脉的尺寸、压缩压力和周围环境。喷 胶枪将允许挤出或从导管排出准确增量的粘合剂。运将允许待封闭的静脉在沿其长度的多 个位点处关闭。
[0112] 可展开的闭塞装置
[0113] 现在描述设及包括可展开的闭塞装置的静脉闭塞系统的部件的实施方案。图36示 意性地示出了根据本发明的一个实施方案可W用于静脉闭塞系统的部件。系统可W包括例 如，用于插入静脉内的希望的位置的可展开的闭塞装置100;导管200，其可W是用于递送闭 塞装置100 W及充当递送一种或多种用于闭合静脉的物质的管道的管状元件;和可W偶联 到导管200并且驱动物质经由导管进入静脉的注射器300。
[0114] 图37A-D示出了根据本发明的一个实施方案的血管闭塞装置100的一个实施方案 的各种视图。虽然将在本文中详细描述闭塞装置的某些具体实施方案，但本领域技术人员 将理解，任意各种闭塞装置可W用于本发明的系统中。在一些实施方案中，闭塞装置可W从 用于经腔推进到展开位点的第一、缩小的横截面配置转变成用于闭塞静脉的第二、径向扩 大或横向扩大的配置。从缩小的配置转变为扩大的配置可W-般地径向对称的方式或W楠 圆或平面的方式实现，其各自可W实现达到装置在其中展开的管状结构如静脉的局部闭合 的结果。然而，在一些实施方案中，闭塞装置100可W是静脉闭塞物质，例如，胶团，如将在W 下进一步描述。
[0115] 闭塞装置的转变可W任何多种方式实现，如通过在扩大的配置的方向上偏斜的框 架上释放约束。供选择地，闭塞装置可W在主动力下转变为扩大的配置，如通过轴向缩短来 实现径向扩张。作为另外的供选择的方案，与本发明的系统一起使用的闭塞装置可W根据 希望的临床性能包括可拆卸的充气气球、开孔或闭孔泡沫、海绵、具有随机或预定图案的栓 塞线圈网或其他结构。闭塞装置可W设有一个或两个或更多个用于接合血管壁的组织错定 件或倒钩或W足W抑制移动的方式与血管壁接触的其他抗迁移表面特征，如粗糖的或粘性 的表面和/或增大的表面积。
[0116] 图37A是闭塞装置100的透视图，其包括框架部分102和屏障部分106。闭塞装置显 示为呈用于递送的缩小的、低截面配置，如在导管200内。显示的框架部分102具有近端103 和远端105,并且可W包括至少2个或3个或6个或8个或更多个如所示的连通的支柱106。
[0117] 框架102可W根据希望的临床结果具有多种壁图案，或在一些实施方案中具有连 续的侧壁。在示出的实施方案中，壁图案包括一般地正弦框架，所述正弦框架包括由多个支 柱114互相连接的多个近端朝向的顶点112和远端顶点110。运可W在例如图39B中清晰地看 到。
[0118] 框架部分102可W由金属制成，如不诱钢或或形状记忆材料，例如，儀铁诺或埃尔 吉洛伊非磁性合金。然而，在一些实施方案中，框架部分102可W由形状记忆聚合物或可生 物降解的材料制成，例如，聚(α-径基酸），如聚-k丙交醋(PLLA);聚-D-丙交醋(PDLA)、聚乙 交醋(PGA)、聚二氧六环酬、聚己内醋、聚葡萄糖酸醋、聚乳酸-聚氧化乙締共聚物、改性纤维 素、胶原、聚(径基下酸）、聚酸酢、聚憐酸醋、聚(氨基酸)或相关的共聚物。在一些实施方案 中，框架部分102可W从管中激光切割出来。如果框架部分102是生物可降解的，则其可W根 据希望的临床结果和静脉闭塞物质的性质(例如，胶的硬化或聚合时间）配置成在一段时间 内完全降解，例如，小于约1年、6个月、3个月、1个月、2周、1周、3天、1天、12小时、6小时、3小 时或更短。
[0119] 屏障部分104可W制成一定尺寸、制成一定形状并W多种运样的方式连接到框架 102,使得当在血管中展开呈扩展的配置时，闭塞装置100阻止通过血管的血液流动。在一些 实施方案中，屏障104通过接缝、粘合剂、夹子或其他连接形式偶联到框102。屏障104可W由 适用于闭塞血管的任何适宜的生物相容的材料制成，如网。在一些实施方案中，屏障104可 W由儀铁诺、埃尔吉洛伊非磁性合金、Dacron⑥、Gore-Tex⑩、尼龙、T阳、PTFE、ePT阳、 腹膜、肠下粘膜下层或其他合成膜或生物膜。可W用于框架102和屏障106部分两者的另外 的材料可W见于例如化ul等人的第2007/0292472A1号美国专利公开，将其全部内容引入本 文作为参考。
[0120] 图37B示出了图37A中示出的封堵器的侧视图。图37C示出了通过图37B的线A-A的 截面，显示屏障104W及框架102。图37D是图37A-37C中示出的装置的端视图。
[0121] 虽然W上闭塞装置100被描述为具有框架部分102和屏障部分104,但阻止通过血 管腔的血流的各种其他闭塞装置也在本发明的范围内，如塞、海绵、线圈、粘合剂、促血栓剂 等。
[0122] 在图37A-37D示出的实施方案中，在一些实施方案中，框架当呈压缩配置时的轴向 长度通常在约5mm至约30mm或约10mm至约20mm的范围内。在一些实施方案中，框架当在导管 内被压缩时的外部直径通常不大于约SFrench，优选地不大于约4French。在一些实施方案 中，闭塞装置当处于不受限的扩展时的最大外部直径通常在约2mm至约16mm或约4mm至约 12mm的范围内。
[0123] 图38A-38D示出了处于展开配置的图37A-37D的闭塞装置100。如上所述，闭塞装置 100可W由形状记忆材料制成，W有助于装置从缩小的配置自扩展到扩大的配置。在其他实 施方案中，装置100是球囊扩张的。如所示的，装置100'的近端103的直径扩展到大于远端 105的直径，W接合血管壁并闭塞血管。在一些实施方案中，近端103的直径扩展至其处于未 展开配置时的直径的至少约110%、120%、130%、140%、150%、200%或更大。在一些实施 方案中，装置100包括，如在其近端103上包括一个或多个保持结构用于将装置100保持在血 管壁中。在一些实施方案中，提供了多个倒钩或其他错定件用于接合邻近组织W将闭塞装 置100保持在其植入的位置，并限制组织和闭塞装置100之间的相对移动。在一个装置100中 提供错定件。在支柱106的一个或多个或框架14的其他部分上提供错定件。在一些实施方案 中，每个支柱、每个第二支柱或每个第Ξ支柱设有一个或两个错定件或更多个。错定件可W 呈倒钩、长钉或用于将闭塞装置100固定到血管壁的其他适合的配置的形式，如在W下图40 中更详细地示出的。
[0124] 图39A-39B示出了 W上结合图2A-3D描述的递送装置的框架102部分的实施方案， 其处于未展开的配置（图39A)和展开的配置（图39B)，其中为了清楚起见省略了屏障部分 104。
[0125] 图40是处于扩展的配置并置入血管400内的闭塞装置100的侧横截面视图。如前所 述，闭塞装置100具有近端103、远端105和一个或多个限制闭塞装置100和血管壁400之间的 相对移动的错定件112。装置100可W根据希望的临床结果具有任意数量的错定件，如至少1 个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个错定件。
[0126] 图41是如图40中所示出的闭塞装置100的纵向横截面视图，并且处于在递送导管 200内的未展开的配置。递送导管200包括内部导管元件204和外部导管元件202。闭塞装置 留在外部导管元件202的腔内。内部导管元件204相对于外部导管元件202的相对移动，如外 部导管元件202相对于内部导管元件204缩回，或内部导管元件204相对于外部导管元件202 向远端推进，可W有助于闭塞装置100在血管400内展开。内部导管元件204可W包括同屯、 管、推线或能够传送展开动力的其他结构。
[0127] 如所示的闭塞装置100可释放地连接到分离机构120,其允许封堵器元件在展开前 缩回和重新定位。分离机构120可W是提供可释放的分离的任意多种机构，例如，机械、化学 或电解质分离。一些机械分离机构的实例包括勒除器、接缝环、夹子等。导管的近端优选地 包括卢尔锁或用于偶联到注射器或其他注射器的类似机构，用于将静脉闭塞物质插入静 脉。
[0128] 在一些实施方案中，在闭塞装置被展开后，静脉闭塞材料如硬化剂被注入静脉。静 脉闭塞材料的目的可W是部分或完全破坏衬在静脉腔内的内皮细胞，暴露静脉内的内皮下 的胶原纤维，并最终形成纤维索带。在静脉内衬受损后，可W通过使用患者穿戴的压力袜迫 使静脉闭合。受损的静脉随时间推移在其产生完全闭合的静脉时结瘤。内皮受损优选地尽 可能完全，因为否则血栓将在腔内形成并分层。展开的闭塞装置100的存在有利地防止超过 闭塞装置100的远端的静脉闭塞物质的远端栓塞。可W根据希望的临床结果使用任何静脉 闭塞材料。
[0129] 可W使用各种静脉闭塞物质。在一些实施方案中，物质可W包括粘合剂，如氯基丙 締酸醋，例如氯基丙締酸-2-辛醋，和/或硬化剂，如高渗盐水、十四烷基硫酸钢、铭酸甘油、 四环素、滑石、博来霉素或表面麻醉剂。可W使用的其他粘合剂包括生物胶，如牛血清蛋白- 戊二醒组合(例如，BI0化肥，吐yolife，Atlanta，GA)。在一些实施方案中，例如由W上组分 的一种或多种产生的泡沫可W用于提高静脉的消融和闭合。还可W在考虑希望的临床结果 的同时控制粘度和气泡混合物。超声或其他成像模式，例如，巧光检查，CT或MRI，可W用于 观察和控制静脉闭塞物质的分布。在一些实施方案中，静脉闭塞物质内的泡沫或其他微泡 还可W充当超声造影剂。也可W使用的用于静脉闭合的试剂、方法和装置的另外的实例例 如描述于化1巧的第4,039,665号美国专利、6曰'甘1(1〇等人的第5,676,962号美国专利、03111曰11 等人的第6,572,873号美国专利、1^611的第6,726,674号美国专利、1^曰巧等人的第7,314,466 号美国专利和Mangin的第2003/0206864A1号美国专利公开，将其所有的全部内容引入本文 作为参考。在一些实施方案中，本发明可w使用在常规超声下可见的氯基丙締酸醋基回声 粘合剂实施。
[0130] 图42-44示出了在内部导管204相对于外部导管202的相对移动引起的展开的各个 阶段的闭塞装置100的横截面(为清楚起见未显示屏障部分104)。
[0131] 使用本文所述的系统和方法提供极少到不提供损害周围神经或组织的风险，因为 治疗的血管的长度可W在没有不必要的过度治疗的情况下清楚的确定。运与许多其他程序 相反，所述其他程序要求例如，导管被放置在与隐静脉并列的神经上方。
[0132] 静脉闭合系统允许对静脉的简单治疗，如异常回流静脉曲张。静脉闭合系统包括 递送系统和独特的血管内粘合剂。该程序与现有治疗相比具有较低的侵入性，较少的疼痛， 更加有效并且容易恢复。
[0133] 设想的是，可W做出W上公开的实施方案的具体特征和方面的各种组合或变形， 并仍然落入本发明的一个或多个的范围内。此外，在上下文中，实施方案公开的任何具体特 征、方面、方法、特性、性质、质量、属性、元件等可W用于所有其他本文阐述的实施方案中。 因此，应理解公开的实施方案的各种特征和方面可W彼此组合或彼此取代W形成公开的发 明的各种模式。因此，预期的是本文公开的本发明的范围不应被上述具体公开的实施方案 限制。此外，虽然本发明容许各种修改和供选择的形式，但其具体实例已显示在附图中并且 在本文中详细描述。然而，应理解的是，本发明不限于公开的具体形式或方法，而是相反地， 本发明旨在覆盖在描述的各种实施方案和所附权利要求的精神和范围内的所有修改、等价 形式和供选择的形式。本文公开的任何方法不需要W所列举的顺序进行。本文公开的方法 包括从业者进行的特定行为；然而，其还可W包括那些行为的任何明示或暗示的第Ξ方指 令。例如，行为如"注射氯基丙締酸醋调配物"包括"指示注射氯基丙締酸醋调配物"。本文公 开的范围还包括任何或所有的重叠、子范围及其组合。语言如"高达"、"至少"、"大于"、"小 于"、"介于"等包括所列举的数字。如本文所使用的在术语如"大约"、"纷'和"基本上"之后 的数字包括所列举的数字，并且还表示接近规定量并仍然执行希望的功能或实现希望的结 果的量。例如，术语"大约"、"约"和"基本上"可W指在规定量的小于10% W内、小于5% W 内、小于1 % W内、小于0.1 % W内和小于0.01 % W内的量。 实施例
[0134] 进行一系列测试W评价一些示例性的不透射线的医学氯基丙締酸醋组合物，所述 组合物包含具有的纳米颗粒不透射线剂。在第一个实例中，通过将金纳米颗粒与医用级氯 基丙締酸醋单体粘合剂组合物混合制备两种示例性组合物并随后评价。医用级氯基丙締酸 醋单体粘合剂组合物在室溫下具有约l，〇〇〇cP至约2,000cP的粘度。第一样品（称为"120- 5")包括平均尺寸为5nm的金纳米颗粒，并且第二样品（称为"120-15")包括平均尺寸为15皿 的金纳米颗粒。样品120-5包括约43微克的金纳米颗粒/克氯基丙締酸醋单体粘合剂。样品 120-15包括约1937微克的金纳米颗粒/克氯基丙締酸醋单体粘合剂。
[0135] 在制备组合物后，观察到对于样品120-5,金纳米颗粒未聚结并且组合物显示粉 色，形成均质分散的胶体。组合物测定为不透射线的。随后，样品组合物在室溫下储存。在室 溫下储存一年后，未观察到在组合物中的金沉淀。另外，组合物保持为均质的粉色分散胶 体，并且当与皮肤接触时能够聚合。
[0136] 相反地，对于样品120-15,最初金纳米颗粒未聚结，但确实沉淀到容器底部。组合 物显示灰色。组合物测定比实施例120-5稍微更不透射线。在室溫下储存一年后，沉淀可W 通过使劲振摇容器中的组合物重新悬浮。振摇后约30分钟后，金再次沉淀到容器底部。
[0137] 例如，与其中纳米颗粒甚至在使劲振摇后也W相对短的时间沉淀出溶液的组合物 相比，不透射线的医学氯基丙締酸醋组合物的延长的储存期在一些实例中可W是有益的。 例如，可W关注在使用医用级氯基丙締酸醋单体粘合剂组合物的程序期间（例如，其可能引 起组合物的递送的问题)和/或在递送到患者的血管后立即（例如，潜在地仅导致递送的氯 基丙締酸醋单体粘合剂组合物的部分不透射线性，从而导致在X射线或巧光检查下不均匀 的图像，或通过提供可W促进血栓形成的聚结位点诱导血块形成）的纳米颗粒的沉淀。此 夕h可能不利的是在手术室潜在地剧烈振摇运样的组合物，或当需要快速应用时。
[0138] 在第二个实例中，通过将金纳米颗粒与相同的医用级氯基丙締酸醋单体粘合剂组 合物混合来制备屯种不同的示例性组合物，并随后评价。此外，医用级氯基丙締酸醋单体粘 合剂组合物在室溫下具有约l，〇〇〇cP至约2,000cP的粘度。样品区别如下：
[0139] 样品1包括约53333微克的5皿金纳米颗粒/克氯基丙締酸醋单体粘合剂。5皿金颗 粒通过使用用于表面包覆的1-癸硫醇处理颗粒表面由制造商官能化。
[0140] 样品2包括约8000微克的5皿金纳米颗粒/克氯基丙締酸醋单体粘合剂。5皿金颗粒 通过使用用于表面包覆的1-癸硫醇处理颗粒表面由制造商官能化。
[0141] 样品3(其基本上是与样品120-5相同的组合物)包括约43微克的5皿金纳米颗粒/ 克氯基丙締酸醋单体粘合剂。
[0142] 样品4(其基本上是与样品120-15相同的组合物)包括约1937微克的15皿金纳米颗 粒/克氯基丙締酸醋单体粘合剂。
[0143] 样品5包括约500微克的5nm金纳米颗粒/克氯基丙締酸醋单体粘合剂。5皿金颗粒 通过使用用于表面包覆的1-癸硫醇处理颗粒表面由制造商官能化。
[0144] 样品6包括约106微克的15nm金纳米颗粒/克氯基丙締酸醋单体粘合剂。15nm颗粒 未被制造商官能化并且需要浸入1-癸硫醇中，接着真空除去游离的1-癸硫醇。1-癸硫醇是 用于消除表面电荷并避免表面颗粒聚结的封端剂。
[0145] 样品7包括约105微克的15皿金纳米颗粒/克氯基丙締酸醋单体粘合剂。与样品6- 样，15nm颗粒未被制造商官能化并且需要浸入1-癸硫醇中，接着真空除去游离的1-癸硫醇。
[0146] 首先通过巧光检查成像评价样品，并随后数字化地用X射线检查。图45是数字X射 线图像，显示样品1-7中的每个。如所示的，样品1-5在没有聚结的情况下，在不同水平下显 示不透射线性。样品6和7由于其相对高浓度的15nm金纳米颗粒而显示良好的不透射线性。
【主权项】
1. 不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，包含： 氰基丙烯酸酯单体;和 不透射线剂，其包含平均尺寸小于约15纳米(nm)的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒在约 20摄氏度（°C)下在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1，000厘泊（cP)至 约2，000cP的粘度。2. 权利要求1所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米颗粒包含金 属、金属的氧化物或其合金中至少一种。3. 权利要求1所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米颗粒包含钽 (Ta)、氧化钽(TaO)、金(Au)、钼(Pt)、错(Zr)或氧化错(ZrO)中至少一种。4. 权利要求1至3中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米 颗粒具有小于约I0nm的平均尺寸。5. 权利要求1至4中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米 颗粒具有小于约5nm的平均尺寸并且所述纳米颗粒包括金。6. 权利要求1至5中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述组合 物具有大于约两周的纳米颗粒不在组合物内聚结的储存期。7. 权利要求1至6中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米 颗粒包括配置以防止表面氧化的表面处理。8. 权利要求7所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述表面处理包括封 端剂。9. 权利要求1至8中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述组合 物包含约5至约50体积％的纳米颗粒。10. 权利要求1至9中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，还包含： 增稠剂;和 阻聚剂。11. 形成不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物的方法，所述方法包括混合氰基丙烯酸 酯单体和含有平均尺寸小于约15纳米(nm)的纳米颗粒的不透射线剂，其中在约20摄氏度 (°C)下所述纳米颗粒在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1，000厘泊 (cP)至约2 ,OOOcP的粘度。12. 权利要求11所述的方法，其中所述纳米颗粒包含金属、金属的氧化物或其合金中的 至少一种。13. 权利要求11所述的方法，其中所述纳米颗粒包含钽(Ta)、氧化钽(TaO)、金(Au)、铂 (Pt)、锆(Zr)或氧化锆(ZrO)中的至少一种。14. 权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒具有小于约IOnm的平均 尺寸。15. 权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒具有小于约5nm的平均尺 寸并且所述纳米颗粒包含金。16. 权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述组合物具有大于约两周的纳米颗 粒不在组合物内聚结的储存期。17. 权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括配置以防止表面氧 化的表面处理。18. 权利要求17所述的方法，其中所述表面处理包括封端剂。19. 权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约5至约50体积％的纳 米颗粒。20. 权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述组合物包含增稠剂和阻聚剂。21. 治疗患者的方法，所述方法包括将不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物注射到患 者的体腔内，所述组合物包含氰基丙烯酸酯单体和包含平均尺寸小于约15nm的纳米颗粒的 不透射线剂，其中在约20摄氏度（°C)下所述纳米颗粒在所述组合物内基本上不聚结，并且 其中所述组合物具有约1，〇〇〇厘泊(cP)至约2，OOOcP的粘度。22. 权利要求21所述的方法，还包括在注射到所述患者的体腔中后射线照相成像所述 组合物。23. 权利要求22所述的方法，其中所述体腔包括动脉或静脉之一。
【文档编号】A61K33/24GK105899136SQ201580003896
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年1月7日
【发明人】C·R·莫拉雷斯
【申请人】柯惠有限合伙公司