一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂及其制备方法和应用。该原位凝胶制剂的原料由溶剂和溶质组成，溶质的组成以及各溶质与溶剂的重量体积比分别为：去甲斑蝥素0.0025g/mL；泊洛沙姆407 0.19g/mL；泊洛沙姆188 0.004g/mL；聚丙烯0.0057g/mL；聚乙二醇0.0019g/mL；羟丙基甲基纤维素0.0008g/mL；壳聚糖0.0002g/mL。该原位凝胶制剂的胶凝温度为34℃，接近人体体温，符合注射用在体胶凝的要求；且凝胶溶蚀与药物释放以相似的速度进行，凝胶溶蚀控制药物缓慢释放，具有良好的药物缓释、控释作用，用药安全性好。
【专利说明】
一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂及其制备方法和 应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种温敏性原位凝胶制剂，具体涉及一种去甲斑蝥素注射用温敏型原 位凝胶制剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 有数据显示:我国肿瘤发病率约为200/100000人，每年新发病例约220万人以上， 在治患者约600万人以上。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。肿瘤已 成为造成我国最佳劳动力损失、医疗费用上涨的一大原因。目前应用于恶性肿瘤的治疗方 法主要有手术治疗，放疗，化疗以及免疫治疗等。虽然这些方法对肿瘤有一定的治疗作用。 但由于许多肿瘤患者发现时已是晚期，往往失去了手术治疗的最佳的时机，同时化疗和放 疗都有很大副作用，并且缺乏对肿瘤细胞的特异性，所以对危害最严重、占恶性肿瘤90%以 上实体瘤的治疗未能达到满意的效果。因此提高药物对肿瘤组织的选择性、减少其在非靶 部位的聚集，实现肿瘤靶向治疗成为近来的研究热点。
[0003] 去甲斑蜜素（norcantharidin，NCTD)是斑蜜素的衍生物，由马来酸酐和咲喃按 Diels-AIder加成反应人工合成，是我国首先合成的具有较强抗肿瘤活性和独特的升高白 细胞作用的新型抗肿瘤药物，适用于治疗肝癌、食管癌、贲门癌、肝炎、卵巢癌和银肩病，主 要用于原发性肝癌的治疗。去甲斑蝥素治疗原发性肝癌可使患者腹胀、肝区疼痛减轻，生存 期明显延长。杨敏一等采用瘤体中心注射NCTD治疗41例原发性肝癌患者，临床结果显示患 者的平均生存期增加到11.6个月，一年生存率提高到34.1%，且2例患者治疗后生存期超过 2年。证明NCTD是治疗原发性肝癌的较理想药物，并且认为瘤体直接注射法较口服效果更加 明显。这些优势使去甲斑蝥素有着很好的应用前景。
[0004] 但是，去甲斑蝥素的副作用使其在临床应用上有着一定的限制。第一，去甲斑蝥素 有一定程度的泌尿系统毒性，且较大剂量或长期使用有肾脏毒性;第二，去甲斑蝥素在体内 消除速度较快，给药次数增加，降低了患者用药的顺应性;第三，在临床上应用的去甲斑蝥 素注射液多为钠盐，其pH较高使去甲斑蝥素钠注射液在应用时有较大的刺激性;第四，去甲 斑蝥素直接肿瘤内注射治疗肝癌临床报道的使用剂量为20mg，随着药物浓度的增加细胞毒 作用增强。因此，开发毒性小、刺激性小、药物释放缓慢的去甲斑蝥素制剂是当务之急。
[0005] 原位凝胶（In situ gel)又称在位凝胶，因其不需要有机溶剂或共聚反应试剂而 成为近年来研究的热点。这类制剂能以溶液状态给药后，能够立即在用药部位发生相变化， 成为半固体的凝胶状态，填充于组织间隙，从而达到延缓药物释放的作用，并有利于维持局 部药物浓度，适于局部治疗。与传统的给药系统相比，原位凝胶有着显著的优点：（1)随接触 环境的改变发生物理或化学的变化，因此可调整制剂的理化性状(如相转变程度等）以及药 物在体内的状态(如释放、滞留等）以适应病情的及时有效的治疗；（2)能较长时间地和用药 部位紧密接触，靶向性强，有较好的生物粘附性，从而提高生物利用度；（3)组织相容性好， 使用方便，减少给药频率，提高患者的顺应性；（4)三维网状结构高度亲水，可以将所载药物 束缚其中或是间隙中，控制药物释放；（5)在体外条件下，具有一定的流动性，易灌装，便于 工业化生产。
[0006] 温敏型凝胶是一种随着温度的改变而发生相转变的凝胶。在制备温敏型凝胶时， 通常会向温敏型凝胶中添加甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等高分子材料，以便延缓凝胶 溶解和药物释放。然而现有的高分子材料不但没能有效延长凝胶在体内的停留时间，反而 会增加温敏型凝胶在液体状态下的粘度，使给药变得更困难。因此，寻求适于制备去甲斑蝥 素注射用温敏型原位凝胶制剂的高分子材料是目前需要解决的问题。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，解决了现有温敏型原 位凝胶制剂药物缓释能力差、胶凝温度不适宜的问题。
[0008] -种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，原料由溶剂和溶质组成，所述溶质 的组成以及各溶质与溶剂的重量体积比分别为： 去甲斑蝥素 0.0025 g/mL; 泊洛沙姆407 0.19 g/mL； 泊洛沙姆 188 0.004 g/mL；
[0009] 聚丙烯 0.0057 g/mL; 聚乙二醇 0.0019 g/inL; 轻丙基甲基纤维素 0.0008 g/mL; 壳聚糖 0X)002g/mL。
[0010] 本发明采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为凝胶基质材料，通过针对去甲斑蝥素 设置泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的配伍比例，使本发明的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝 胶制剂在储藏条件（<25°C)下的相变温度为25~26°C，便于在室温（25°C)环境下给药，在 肿瘤部位的相变温度又变为36~39°C，便于在肿瘤部位形成凝胶。
[0011] 本发明的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了高分子材料聚丙烯，聚 丙烯的加入减少了泊洛沙姆407和泊洛沙姆188浓度较低，不仅避免了采用高浓度泊洛沙姆 可能对身体造成的损害，方便患者用药，提高患者顺应性;而且能将本发明去甲斑蝥素注射 用温敏型原位凝胶制剂的相转变温度控制在8~39°C之间，在更低浓度下即可凝胶化，从而 减少去甲斑蝥素的用量，降低甲斑蝥素的毒副作用。
[0012] 本发明在去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了聚乙二醇和羟丙基甲 基纤维素，其中，聚乙二醇除本身具有一定的生物粘附性外，还能与聚丙烯、泊洛沙姆生成 聚乙二醇-聚丙烯-泊洛沙姆三嵌段聚合物，其聚合机制在于聚乙二醇、聚丙烯、泊洛沙姆可 聚集形成强有力的三维空间网状结构，其可表现出凝胶特性并对药物释放形成网络屏障， 使聚合物能够在体内逐渐降解，防止泊洛沙姆凝胶过快溶解、去甲斑蝥素过快释放，羟丙基 甲基纤维素进一步加入到该三维空间网状结构中，提高凝胶在体内的粘度和生物粘附性， 有效延长药物在体内的滞留时间。
[0013]本发明还在去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了壳聚糖，壳聚糖的加 入降低了羟丙基甲基纤维素的胶凝温度，使得本发明的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶 制剂的胶凝温度约为34°C，更加接近人体体温，符合注射用在体胶凝的要求，能满足临床实 际需要。
[0014]作为优选，所述溶剂为纯水。
[0015] 作为优选，所述聚丙烯的平均分子量为2000~3000Da。
[0016] 作为优选，所述聚乙二醇的平均分子量为4000~6000Da。
[0017] 作为优选，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为300~350Da。
[0018] 作为优选，所述壳聚糖的脱乙酰度为85~90%。本发明还提供了所述去甲斑蝥素 注射用温敏型原位凝胶制剂的制备方法，该制备方法包括：
[0019] (1)按预设的重量体积比，将去甲斑蝥素与溶剂混合，搅拌至溶解，0.45μπι微孔滤 膜过滤，获得去甲斑蝥素溶液；
[0020] (2)按预设的重量体积比，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚丙烯、聚乙二醇、羟丙 基甲基纤维素和壳聚糖混合均匀，获得混合物；
[0021] (3)向所述混合物中加入去甲斑蝥素溶液，静置，自然溶胀30min后搅拌均匀，除气 泡，获得澄清、无团块、分散均匀的透明溶液；
[0022] (4)将所述透明溶液于115°C下高压灭菌20min，冷却后无菌分装，获得所述去甲斑 蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂。
[0023] 作为优选，步骤(3)中，所述除气泡的方法为:将自然溶胀30min后搅拌均匀的溶液 置于4°C下静置60min，取出，搅拌均匀;再置于4°C下静置12小时。
[0024] 体外凝胶溶蚀及药物释放试验发现，本发明去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制 剂的百分累积溶蚀率与百分累积释放率之间线性关系良好(R 2 = 〇.99988)，凝胶溶蚀与药 物释放以相似的速度进行，凝胶溶蚀控制药物缓慢释放，表明本发明的去甲斑蝥素注射用 温敏型原位凝胶制剂具有良好的药物缓释、控释作用，用药安全性好。
[0025] 基于此，本发明还提供了所述去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂在制备原发 性肝癌治疗药物中的应用。
[0026] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0027] (1)本发明采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为凝胶基质材料，通过针对去甲斑 蝥素设置泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的配伍比例，使本发明的去甲斑蝥素注射用温敏型原 位凝胶制剂在储藏条件（<25°C)下的相变温度为25~26°C，便于在室温（25°C)环境下给 药，在肿瘤部位的相变温度又变为36~39°C，便于在肿瘤部位形成凝胶；
[0028] (2)本发明在去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了高分子材料聚丙 烯，聚丙烯的加入减少了泊洛沙姆407和泊洛沙姆188浓度较低，不仅避免了采用高浓度泊 洛沙姆可能对身体造成的损害，方便患者用药，提高患者顺应性;而且能将本发明去甲斑蝥 素注射用温敏型原位凝胶制剂的相转变温度控制在8~39°C之间，在更低浓度下即可凝胶 化，从而减少去甲斑蝥素的用量，降低甲斑蝥素的毒副作用；
[0029] (3)本发明在去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了聚乙二醇和羟丙基 甲基纤维素，其中，聚乙二醇除本身具有一定的生物粘附性外，还能与聚丙烯、泊洛沙姆生 成聚乙二醇-聚丙烯-泊洛沙姆三嵌段聚合物，其聚合机制在于聚乙二醇、聚丙烯、泊洛沙姆 可聚集形成强有力的三维空间网状结构，其可表现出凝胶特性并对药物释放形成网络屏 障，使聚合物能够在体内逐渐降解，防止泊洛沙姆凝胶过快溶解、去甲斑蝥素过快释放，羟 丙基甲基纤维素进一步加入到该三维空间网状结构中，提高凝胶在体内的粘度和生物粘附 性，有效延长药物在体内的滞留时间；
[0030] (4)本发明还在去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了壳聚糖，壳聚糖 的加入降低了羟丙基甲基纤维素的胶凝温度，使得本发明的去甲斑蝥素注射用温敏型原位 凝胶制剂的胶凝温度约为34°C，更加接近人体体温，符合注射用在体胶凝的要求，能满足临 床实际需要；
[0031] (5)体外凝胶溶蚀及药物释放试验发现，本发明去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝 胶制剂的百分累积溶蚀率与百分累积释放率之间线性关系良好(R 2 = 〇.99988)，凝胶溶蚀 与药物释放以相似的速度进行，凝胶溶蚀控制药物缓慢释放，表明本发明的去甲斑蝥素注 射用温敏型原位凝胶制剂具有良好的药物缓释、控释作用，用药安全性好。
【附图说明】
[0032] 图1为本发明去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂在室温下的形态照片；
[0033] 图2为本发明去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂在胶凝时的形态照片；
[0034] 图3为本发明去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的凝胶经时溶蚀曲线；
[0035]图4为实施例1、对比例1~6的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂以及NCTD原 药的药物经时释放曲线；
[0036]其中，NCTD表示去甲斑蝥素；
[0037] 图5a为实施例1去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的凝胶溶蚀/药物释放线 性回归拟合图；
[0038] 图5b为对比例1去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的凝胶溶蚀/药物释放线 性回归拟合图；
[0039] 图5c为对比例2去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的凝胶溶蚀/药物释放线 性回归拟合图；
[0040] 图5d为对比例3去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的凝胶溶蚀/药物释放线 性回归拟合图；
[0041] 图5e为对比例4去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的凝胶溶蚀/药物释放线 性回归拟合图；
[0042]图5f为对比例5去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的凝胶溶蚀/药物释放线 性回归拟合图；
[0043]图5g为对比例6去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的凝胶溶蚀/药物释放线 性回归拟合图。
【具体实施方式】
[0044]下面结合附图和【具体实施方式】对本发明的技术方案作进一步的详细说明。
[0045] 实施例1去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的制备
[0046] 本实施例一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，其制备方法包括：
[0047] (1)精密称取0.0625g去甲斑蜜素于50ml烧杯中，加入25ml纯水搅拌至溶解，0.45μ m微孔滤膜过滤，获得去甲斑蝥素溶液；
[0048] (2)在另一烧杯中预先加入4.75g泊洛沙姆407 (德国BASF公司）、0.1 g泊洛沙姆188 (德国BASF公司）、0.1425g聚丙烯(平均分子量为3000Da)、0.0475g聚乙二醇(平均分子量为 5000Da)、0.02g羟丙基甲基纤维素(平均分子量为324.2848Da)以及0.005g壳聚糖(脱乙酰 度为89%)，获得混合物；
[0049] (3)将该去甲斑蝥素溶液倒入步骤(2)的烧杯中，静置，自然溶胀30min，搅拌均匀； 置4°C冰箱中60min，取出，搅拌均匀;再置4°C冰箱中12小时，除气泡，得澄清、无团块、分散 均匀的透明溶液；
[0050] (4)将该透明溶液置于115°C下高压灭菌20min，经冷却、产品检验合格后无菌分 装，获得本实施例的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂。
[0051 ]对比例1~6去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的制备
[0052] 采用与实施例1相同的方法制备去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，但改变 甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的原料组成，对比例1~6的原料组成请见表1。
[0053] 表1对比例1~6中去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的原料组成
[0054]
[0055] 测试例1胶凝温度测定
[0056] 采用如下方法分别检测实施例1、对比例1~6制备的去甲斑蝥素注射用温敏型原 位凝胶制剂的胶凝温度：
[0057] 取实施例1、对比例1~6制备的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂（如图1所 示，在室温25°C下呈液态)各3mL，分别置于相应的10mL试管中，向试管中插入精度为0.1°C 的精密温度计，温度计的水银球须完全浸没在去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中；
[0058] 将试管置于15 °C水浴中，同时保证水浴液面高出试管中的凝胶溶液至少2cm，缓慢 升温，升温速率约为每1~2min升高1°C;将试管倾斜90°，观察内容物不流动(如图2所示)时 的温度即为胶凝温度，测定4次(11323334)，结果取其平均值。检测结果见表2。
[0059] 表2实施例1和对比例1~6中去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的胶凝温度 检测结果
[0060]
[0061]由表2可见，与各对比例相比，实施例1的胶凝温度为34°C，与人体体温最为接近， 符合注射用在体胶凝的要求，能满足临床实际需要。
[0062]而对比例2和对比例3的配方中由于缺失聚丙烯(和聚乙二醇），为保证能够形成有 效凝胶则需要添加较多的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,而泊洛沙姆用量的增加则提高了相 应原位凝胶制剂的胶凝温度；对比例5和对比例6由于缺失了壳聚糖（和羟丙基甲基纤维 素），也使得相应原位凝胶制剂的胶凝温度提高至38°C以上;胶凝温度过高使得原位凝胶制 剂较难在体内正常胶凝，不利于维持局部药物浓度，难以发挥药物药效。
[0063] 对比例4的胶凝温度为32.7°C，胶凝温度过低容易增加温敏型原位凝胶制剂在液 体状态下的粘度，不利于给药。
[0064] 对比例1的平均胶凝温度虽与实施例1接近，但其单次检测值之间相差较大，胶凝 温度不稳走。
[0065] 测试例2体外溶蚀及药物释放度试验
[0066] (1)采用无膜溶出模型研究实施例1制备的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制 剂的溶蚀动力学及药物的体外释放情况：
[0067] 1)精密吸取实施例1制备的原位凝胶制剂，置于预先已称重的内径为0.61cm的 10mL具塞刻度试管中，再行称重，使加入的原位凝胶质量大概为5g左右；
[0068] 2)将该试管置于(37±0.5)°C的恒温水浴振荡器中平衡lOmin，使原位凝胶制剂完 全形成凝胶；
[0069] 3)加入37°Clml的roS溶液作为释放介质，在30r/min恒温水浴振荡，分别在0.5h、 lh、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h立即倾出全部释放介质，将试管内外表面用滤纸吸干，迅速称量 并纪录；
[0070] 4)将试管重新放入恒温水浴振荡器中平衡lOmin，再补充释放介质lmL;如此反复 操作，直至剩余凝胶量至少不足加入量的10%，考察时设置3个平行管（重复），结果取其平 均值。
[0071] 直至试验结束，相邻时间点的样品重量差异即为此期间凝胶溶蚀量。计算不同时 间点凝胶的累积溶蚀率(Μ% )，M%的计算公式为：
[0072] M% =Et/EX 100%，其中Et为t时刻的累积凝胶溶蚀量;E为凝胶初始重量；
[0073]以不同时间点原位凝胶制剂的累积百分溶蚀率(M%)对时间（t)作图，得到凝胶经 时溶蚀曲线(见图3)。
[0074] 5)将上述溶蚀试验得到的样品用生理盐水定容至5mL，得到稀释样品A;取稀释样 品A0.2mL稀释至8mL，混匀得到稀释样品B;取稀释样品B适量适当稀释，混匀后的样品用 HPLC法测定药物浓度，并计算累积释药率(Q% ); Q%的计算公式为：
[0075] Q%=Rt/RX100%，其中Rt为t时刻的累积药物释放量;R为理论载药量；
[0076] 以不同时间点原位凝胶的累积百分释药率(Q%)对t作图，得到实施例1、对比例1 ~6原位凝胶制剂的药物经时释放曲线(见图4)。
[0077] 由图3可见，实施例1制备的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的体外溶蚀是 一个比较缓慢过程。由此提示:本发明原位凝胶制剂给药后，在给药部位形成的凝胶需要一 个缓慢过程才能将其消除，从而可以提高药物的体内滞留时间。
[0078] 由图4可见，与对比例1~6相比，实施例1制备的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝 胶制剂对去甲斑蝥素的释放具有明显的缓释作用，而普通的去甲斑蝥素原药则无缓释作 用。
[0079] (2)采用相同的方法分别测定对比例1~6制备的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝 胶制剂的溶蚀动力学及药物的体外释放情况，并以获得的百分累积溶蚀率(M%)为横坐标， 以获得的百分累积释放率(Q%)为纵坐标进行线性回归，分别得到如图5a(实施例1)、图5b (对比例1)、图5c(对比例2)、图5d(对比例3)、图5e(对比例4)、图5f(对比例5)、图5g(对比例 6)所示的回归曲线，对应的拟合方程为：
[0080] 图 5a(实施例 1):Q%=0.99463M%+1.3624(R2 = 0.99988);
[0081] 图 5b(对比例1):Q%=0.99083M%+2.2674(R2 = 0.99757);
[0082] 图 5c(对比例 2):Q% = 1.0012M%+1.8881(R2 = 0.99625);
[0083] 图 5d(对比例 3):Q%=0.99698M%+2.2446(R2 = 0.99693);
[0084] 图 5e(对比例 4):Q% = 1.0219M%+0.56676(R2 = 0.99776);
[0085] 图 5f(对比例 5):Q% = 1.0135M%+0.98418(R2 = 0.99716);
[0086] 图 5g(对比例 6):Q%=0.99018M%+2.7284(R2 = 0.99717)。
[0087] 从图5a~图5g以及相应的回归方程可以看出，实施例1制备的去甲斑蝥素注射用 温敏型原位凝胶制剂的拟合方程的斜率最接近于1，且线性关系良好(R 2最接近1)，说明凝 胶溶蚀与药物释放以相似的速度进行，凝胶溶蚀控制药物缓慢释放。表明本发明的去甲斑 蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂具有良好的缓释、控释作用，用药安全性好。
【主权项】
1. 一种去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝胶制剂，其特征在于，原料由溶剂和溶质组成， 所述溶质的组成W及各溶质与溶剂的重量体积比分别为： 去甲斑莖素 0.0025 g/m^ 泊洛沙姆407 0.19 g/mL； 泊洛沙姆 188 0.004 g/mL; 聚丙帰 0.0057 聚这二醇 0.00l9g/ml^; 疑丙基甲基纤维素 0.0008 :g/mL; 壳聚糖 0.0002 g/mL。2. 如权利要求1所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝胶制剂，其特征在于，所述溶剂 为纯水。3. 如权利要求1所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝胶制剂，其特征在于，所述聚丙 締的平均分子量为2000~3000Da。4. 如权利要求1所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝胶制剂，其特征在于，所述聚乙 二醇的平均分子量为4000~eOOODa。5. 如权利要求1所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝胶制剂，其特征在于，所述壳聚 糖的脱乙酷度为85~90%。6. 如权利要求1~5任一所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝胶制剂的制备方法，其 特征在于，包括： (1) 按预设的重量体积比，将去甲斑莖素与溶剂混合，揽拌至溶解，0.45皿微孔滤膜过 滤，获得去甲斑莖素溶液； (2) 按预设的重量体积比，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚丙締、聚乙二醇、径丙基甲 基纤维素和壳聚糖混合均匀，获得混合物； (3) 向所述混合物中加入去甲斑莖素溶液，静置，自然溶胀30min后揽拌均匀，除气泡， 获得澄清、无团块、分散均匀的透明溶液； (4) 将所述透明溶液于115°C下高压灭菌20min，冷却后无菌分装，获得所述去甲斑莖素 注射用溫敏型原位凝胶制剂。7. 如权利要求6所述的去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝胶制剂的制备方法，其特征在 于，步骤(3)中，所述除气泡的方法为:将自然溶胀30min后揽拌均匀的溶液置于4°C下静置 60min，取出，揽拌均匀;再置于4°C下静置12小时。8. 如权利要求1~5任一所述去甲斑莖素注射用溫敏型原位凝胶制剂在制备原发性肝 癌治疗药物中的应用。
【文档编号】A61K47/32GK105902485SQ201610361343
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】谢明华, 蔡鑫君, 王增, 葛敏, 张越峰, 李小军
【申请人】杭州市余杭区第人民医院, 杭州市余杭区第一人民医院