一种复方单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法
【专利摘要】一种复方单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，属于缓释制剂技术领域，包括以下步骤：（1）将单硝酸异山梨酯与缓释材料一起采用沸腾制粒制备成骨架缓释颗粒，然后加入外加辅料，与骨架缓释颗粒一起过筛整粒，混匀；（2）将阿司匹林与药用辅料一起混合均匀后，采用干法辊压制粒机制备成速释颗粒，然后加入润滑剂，与速释颗粒一起过筛整粒，混匀；（3）将步骤（1）和步骤（2）所得物，通过双层压片机压制成缓释速释双层片；（4）将步骤（3）获得片剂通过防潮型包衣材料（欧巴代?AMB）包成薄膜衣片。本发明同时引入了骨架缓释技术和速释制剂技术来控制药物的释放速率，从而提高其生物利用度。
【专利说明】
一种复方单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于缓释片制剂生产技术领域，具体涉及一种复方单硝酸异山梨酯缓释片 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 复方单硝酸异山梨酯缓释片由英国纳普公司（Napp)首次研发成功，并于1999年 上市。主要用于治疗慢性心绞痛和充血性心力衰竭等症，尤其适用于冠脉机能不全的心绞 痛。其组份为：每片含单硝酸异山梨酯60mg和阿司匹林75mg。
[0003] 单硝酸异山梨酯结构式为：阿司匹林结构式为：
目前，国内外尚未公开任何关于复方单硝酸异山梨酯缓释片作为活性成分的药物配 方。也未曾公开任何关于复方单硝酸异山梨酯缓释片(或缓释胶囊)制剂及其制备方法。但 是，单硝酸异山梨酯无论是制备成缓释片还是缓释胶囊制剂，都普遍存在着体外释放度和 生物利用度不够理想的问题。
【发明内容】
[0004] 本发明的内容是提供一种复方单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。
[0005] 基于上述目的，本发明采取如下技术方案： 一种复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括以下步骤： (1) 将单硝酸异山梨酯与缓释材料采用沸腾制粒法制备成骨架缓释颗粒，然后加入骨 架缓释颗粒质量的50~100%羟丙甲纤维素 K100M和骨架缓释颗粒质量的1. 0~3. 0%硬 脂酸镁，混匀，过筛整粒； (2) 将阿司匹林与药用辅料混合均匀后，采用干法辊压制粒机制备成速释颗粒，然后加 入速释颗粒质量的5~10%润滑剂，混匀，过筛整粒； (3) 将步骤（1)和步骤（2)所得物通过双层压片机压制成缓释速释双层片； (4) 将步骤（3)获得缓释速释双层片放入包衣液中包被薄膜衣。
[0006] 进一步地，所述步骤（1)中缓释材料为羧甲基纤维素钠，且缓释材料的用量为缓释 颗粒总重的5%~50%。
[0007] 步骤（1)中，沸腾制粒时，粘合剂为浓度0. 01~0. 2g/mL的聚维酮K30水溶液，喷 雾频率为2~4Hz，制粒时物料干燥温度为40~55°C，时间为20~30min。
[0008] 步骤（1)和（2)中过筛整粒后获得的颗粒粒径为20~70目。
[0009] 步骤（2)中，所述润滑剂可以选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、硅 酸或硅酸盐中的一种或多种的混合。
[0010] 步骤（3)中，压片机运行速度为15~30万片/小时，压力为50~100KN。
[0011] 步骤（4)中，包被薄膜衣过程如下：将欧巴代?AMB在搅拌状态下加入纯化水中， 配制成浓度为〇. 15~0. 2g/mL的包衣液，设置进风温度40~50°C，将步骤（3)获得的缓释 速释双层片加入到包衣锅中，开启主机，待物料温度上升至38°C时，喷入包衣液，开始包衣； 控制物料温度为36~42°C，包衣锅转速每分钟3~20转，增重为步骤（3)获得的缓释速释 双层片重量的2%~4%时停止包衣；通风干燥20-30min，出片即为所述的复方单硝酸异山 梨酯缓释片。
[0012] 所述药用辅料与复方单硝酸异山梨酯缓释片的质量比为1:1~30:1。
[0013] 所制备的复方单硝酸异山梨酯缓释片中每一片含有60mg单硝酸异山梨酯和75mg 阿司匹林。
[0014] 利用上述制备方法所制备的复方单硝酸异山梨酯缓释片。
[0015] 本领域技术人员可以根据其掌握的公知技术和需要添加适量的合适药用辅料。可 以选择常用辅料以有利于大规模投入生产。本发明步骤（2)中药用辅料可以为速效崩解剂 或/和填充剂，其中，速效崩解剂为微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲淀粉钠；填充剂可以 选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、枸橼酸和羟丙甲纤维素等中的一种或多种。
[0016] 鉴于复方单硝酸异山梨酯缓释片和胶囊剂在释放度和生物利用度方面普遍较差 的现象，本发明同时引入了骨架缓释技术和速释制剂技术来控制药物的释放速率，从而提 高其生物利用度。缓释部分有效缓释时限大于l〇h，体外药物释放过程符合Higuchi方程， r值均在0. 9997以上，体外释放达到或接近"零级"释放，缓释效果好，易于保证产品质量。
[0017] 1.药理作用 本发明含有两种有效成分，分别为单硝酸异山梨酯和阿司匹林。
[0018] 单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。可通过扩张外周血管，特 别是增加静脉血容量，减少回心血量，降低心脏前后负荷，从而减少心肌耗氧量；同时还可 以促进心肌血流重新分布，改善缺血区血流供应，单硝酸异山梨酯可能通过这两方面发挥 抗心肌缺血作用。
[0019] 阿司匹林使血小板的环氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，从而减少血栓素 A 2 (TXA2)的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，对ADP或肾上腺素诱导的 II相聚集也有阻抑作用；并可抑制低浓度胶原、凝血酶、抗体-抗原复合物、某些病毒和细 菌所致的血小板聚集和释放反应及自发性聚集，由此预防血栓的形成。高浓度时，阿司匹林 也能抑制血管壁中PG合成酶，减少前列环素（PGI 2)的合成，而？612是TXA 2的生理对抗剂， 它的合成减少可能促进血栓的形成。
[0020] 2.药代动力学 单硝酸异山梨酯口服吸收迅速，无肝脏首过效应，生物利用度可达100%，有效血药浓度 稳定，半衰期为5~6小时，作用维持时间较长。口服吸收后分布迅速，给药后10分钟即出 现在各组织中，30分钟达高峰。在心脏、脑组织和胰腺中含量较高，脂肪组织、皮肤、大肠、 肾上腺和肝脏含量较低，血浆蛋白结合率低，肾脏是该药主要排泄途径，其次为胆汁排泄。 口服48小时内约有81%从尿中排泄，胆汁排泄量约有18%。在尿中排泄的主要形式为异山 梨酯，为48% ;其次为5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物，占27%，以原形排泄仅占6%。 胆汁排泄的主要形式为5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物，其结合物随胆汁进入肠 腔后被水解，释放出的5-单硝酸异山梨酯，绝大部分又重新吸收至血液。
[0021] 本品中单硝酸异山梨酯具有缓释特征，血浆峰浓度较普通片下降，达峰时间延长。
[0022] 阿司匹林口服后大部分在小肠上部吸收。3. 5小时左右血药浓度达峰值，吸收后迅 速被水解为水杨酸，因此乙酰水杨酸血浆浓度低，血浆半衰期为〇. 38小时，平均驻留时间 为3. 9小时。水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织，也可进入关节腔及脑脊液，并 可通过胎盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80-90%。水杨酸经肝脏代谢，代谢物主要为 水杨尿酸及葡萄糖醛酸结合物，小部分为龙胆酸。本品大部分以结合的代谢物，小部分以游 离的水杨酸从肾脏排出。尿液pH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快。
【具体实施方式】
[0023] 以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范 围并不局限于此。
[0024] 实施例1 (1000片制备量） 一种复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，包括如下步骤： (1) 单硝酸异山梨酯缓释颗粒的制备： 将60g单硝酸异山梨酯原料与10g缓释材料羧甲基纤维素钠一起沸腾混合均匀后，在 喷雾干燥状态下用80mL聚维酮K30水溶液(将聚维酮K30溶解于纯化水中，制成0. 15g/mL 的溶液）进行沸腾制粒，喷雾频率4Hz，干燥温度55°C，干燥时间为20min，即得骨架缓释颗 粒，向所制缓释颗粒中加入80g羟丙甲纤维素 K100M、2g硬脂酸镁，混合20分钟，过筛整粒， 获得的颗粒粒径为50目，备用； (2) 阿司匹林速释颗粒的制备： 将75g阿司匹林与2g枸橼酸混合均匀后过100目筛，然后加入1. 2g羟丙甲纤维素 E5、 14g微晶纤维素和14g预胶化淀粉充分混合均匀后，采用CK-40型干法辊压制粒机制得速释 制粒；向所制速释颗粒中加入2g山嵛酸甘油酯，8g二氧化硅，混合20分钟，将颗粒过筛整 粒，获得的颗粒粒径为50目，备用； (3) 将步骤（1)所得物和步骤（2)所得物通过PG-65型全自动高速旋转压片机压制成 缓释速释双层片，压片机机运速度为30万片/小时，压力为100KN ; (4) 将步骤（3)获得的缓释速释双层片通过全水防潮型薄膜包衣料一欧巴代?AMB，包 被薄膜衣。欧巴R?AMB购自上海卡乐康包衣技术有限公司。步骤（4)中，包被薄膜衣过程 如下：将25g欧巴代?AMB在搅拌状态下加入纯化水中，配制成浓度为0. 2g/mL的包衣液，设 置进风温度50°C，将步骤（3)获得的缓释速释双层片加入到包衣锅中，开启主机，待物料温 度上升至38°C时，喷入包衣液，开始包衣；控制物料温度为40°C，包衣锅转速每分钟20转， 增重为步骤（3)获得的缓释速释双层片重量的4%时停止包衣；通风干燥30min，出片即为所 述的复方单硝酸异山梨酯缓释片。
[0025] 为验证本发明对药物释放度和生物利用度的改善，我们引用了其他缓释材料制备 的片剂进行比较。
[0026] 比较例1 :(用乙基纤维素制备的单硝酸异山梨酯缓释颗粒） (1)将60g单硝酸异山梨酯与90g缓释材料乙基纤维素一起沸腾混合均匀后，在喷雾 干燥状态下用80mL聚维酮K30水溶液(将聚维酮K30溶解于纯化水中，制成0. 15g/mL的溶 液）进行沸腾制粒，喷雾频率4Hz，干燥温度55°C ;干燥时间为20min，向所制颗粒中加入2g 硬脂酸镁，混合20分钟，将所制颗粒过筛整粒，获得的颗粒粒径为50目。
[0027] 然后将所制颗粒用PG-65型全自动高速旋转压片机压片即得，压片机机运速度为 30万片/小时，压力为100KN。获得的片剂通过实施例1相同的条件进行包被薄膜衣。
[0028] 比较例2 :用普通方法制备的阿司匹林颗粒 将75g阿司匹林与2g枸橼酸混合均匀后过100目筛，然后加入11. 2g微晶纤维素、12g 乳糖、14g预胶化淀粉充分混合均勾后，采用湿法高速制粒机加入97v%乙醇20~30mL进 行湿法制粒，入烘箱40°C恒温干燥，干燥时间为20~30min，然后加入6g羧甲淀粉钠、0. 5g 二氧化硅，混合20分钟，过筛整粒，获得的颗粒粒径为50目。将所制颗粒用PG-65型全自 动高速旋转压片机压片即得，压片机机运速度为30万片/小时，压力为100KN。获得的片剂 通过实施例1相同的条件进行包被薄膜衣。
[0029] 效果对比试验 将本发明（实施例1)所制备的复方单硝酸异山梨酯缓释双层片，与采用乙基纤维素制 备的复方单硝酸异山梨酯缓释双层片(对比例1和2)，进行体外释放度和体内生物利用度 对比试验，结果如下： 1、单硝酸异山梨酯释放度对比测试： 取本品，参照释放度测定法（中国药典2010版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定 法（中国药典2010版二部附录X C第一法）的装置，使用仪器为天津大学无线电厂ZRS-8G 智能药物溶出仪。以水900mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经0. 5小时、1 小时、3小时、7小时时，分别取溶液5mL，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的释放介质， 照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲液-甲醇（68 : 32)为流动相；检测波长为220nm。分别精密量取续滤液20 μ L，注入液相色谱仪，记录色谱 图；另取单硝酸异山梨酯对照品和阿司匹林对照品适量，精密称定，用lv%冰醋酸甲醇溶液 振摇使溶解，并定量稀释制成每lmL中约含单硝酸异山梨酯60 μ g和阿司匹林75 μ g的混 合溶液；取水杨酸对照品，精密称定，用lv%冰醋酸甲醇溶液振摇使溶解，并定量稀释制成 每lmL中约含10 μ g的溶液。同法测定，按外标法以峰面积计算。分别计算每片在0.5小 时时阿司匹林与水杨酸的含量及每片在1小时、3小时、7小时时单硝酸异山梨酯的释放量。 将水杨酸的含量乘以1.304后，与阿司匹林的含量相加即得每片阿司匹林的溶出量。每片 在0. 5小时时阿司匹林的溶出量限度为阿司匹林标示量的75%，每片在1小时、3小时、7小 时时单硝酸异山梨酯的释放量应分别为单硝酸异山梨酯标示量的20%~45%、45%~70%和 70%以上，应符合规定。
[0030] 试验结果：
由以上数据可看出，本发明所提供的复方单硝酸异山梨酯缓释片制备方法得到的药 物，单硝酸异山梨酯lh、3h、7h累积释放度和阿司匹林溶出度都明显高于用乙基纤维素制 备的复方单硝酸异山梨酯缓释片(释放速率要高出9%~15%)。该设计有利于部分单硝酸异 山梨酯迅速释放、吸收，达到心绞痛、冠心病突发时急救所需的血药浓度。
[0031] 2、体内生物利用度对比测试 24名受试者随机交叉口服本发明复方单硝酸异山梨酯缓释双层片2片，与对比用乙基 纤维素制备的缓释颗粒和普通方法制备的阿司匹林颗粒压制的双层片2片，以200mL温开 水送服。分别于服药前及服药后0. 33、0. 67、1、1. 5、2、3、5、8、12、24、48小时采集血样，用 LC/MS/MS法测定血浆中单硝酸异山梨酯的浓度，并对试验数据经3P97程序进行处理，以下 为数据对比：
由以上数据可看出，本发明所提供的复方单硝酸异山梨酯缓释片制备方法得到的药物 其生物利用度要明显高于用乙基纤维素制备的缓释颗粒和普通方法制备的阿司匹林颗粒 压制的双层片。
[0032] 3、稳定性对比考察 将本发明所提供的制备方法制备的双层片，与用乙基纤维素制备的缓释颗粒和普通方 法制备的阿司匹林颗粒压制的双层片，进行了长期留样观察，在温度（25±2) °C、相对湿度 60%±5%条件下，放置720天，取样品进行阿司匹林溶出度和单硝酸异山梨酯释放度的测 定，与新制备的双层片比较，经过长期试验的双层片其阿司匹林溶出度和单硝酸异山梨酯 释放度基本无变化，但乙基纤维素制备的单硝酸异山梨酯缓释颗粒和普通方法制备的阿司 匹林颗粒所制备的双层片明显降低10%。实验结果说明，本发明提供的复方单硝酸异山梨酯 缓释片制备方法所制备的药品质量稳定、可靠。
[0033] 通过以上三个方面的考察，可以很好的证明，本发明所提供的复方单硝酸异山梨 酯缓释片的制备方法，有效地解决了复方单硝酸异山梨酯缓释片剂释放度和生物利用度问 题。
【主权项】
1. 一种复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将单硝酸异山梨酯与缓释材料采用沸腾制粒法制备成骨架缓释颗粒，然后加入骨 架缓释颗粒质量的50~100%羟丙甲纤维素 KlOOM和骨架缓释颗粒质量的1.0 ~3. 0%硬 脂酸镁，混匀，过筛整粒； (2) 将阿司匹林与药用辅料混合均匀后，采用干法辊压制粒机制备成速释颗粒，然后加 入速释颗粒质量的5~10%润滑剂，混匀，过筛整粒； (3) 将步骤（1)和步骤（2)所得物通过双层压片机压制成缓释速释双层片； (4) 将步骤（3)获得缓释速释双层片放入包衣液中包被薄膜衣。2. 根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于， 步骤（1)中，所述缓释材料为羧甲基纤维素钠，且缓释材料的用量为骨架缓释颗粒总重 的5%~50%。3. 根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于， 步骤（1)中，沸腾制粒时，粘合剂为浓度0. 01~0. 2g/mL的聚维酮K30水溶液，喷雾频 率为2~4Hz，制粒时物料干燥温度为40~55°C，时间为20~30min。4. 根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤 (1) 和（2)中过筛整粒后获得的颗粒粒径为20~70目。5. 根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤 (2) 中，所述润滑剂可以选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、硅酸和硅酸盐中 的一种或多种的混合。6. 根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤 (3) 中，双层压片机运行速度为15~30万片/小时，压力为50~100KN。7. 根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤 (4) 中，包被薄膜衣过程如下：将欧巴代?AMB在搅拌状态下加入纯化水中，配制成浓度为 0. 15~0. 2g/mL的包衣液，设置进风温度40~50°C，将步骤（3)获得的缓释速释双层片加入 到包衣锅中，开启主机，待物料温度上升至38°C时，喷入包衣液，开始包衣；控制物料温度 为36~42°C，包衣锅转速每分钟3~20转，增重为步骤（3)获得的缓释速释双层片重量的 2%~4%时停止包衣；通风干燥20-30min，出片即为所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片。8. 根据权利要求1所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于，步骤 (2)中，所述药用辅料与复方单硝酸异山梨酯缓释片的质量比为1:1~30:1。9. 根据权利要求1~8任一所述的复方单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在 于，所制备的复方单硝酸异山梨酯缓释片中每一片含有60mg单硝酸异山梨酯和75mg阿司 匹林。10. 利用权利要求9所述方法制备所得的复方单硝酸异山梨酯缓释片。
【文档编号】A61K31/616GK105902509SQ201510625839
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2015年9月28日
【发明人】窦建华, 吕兰亭, 吕和平, 毛新付, 王九, 陈金春, 候喜媛, 马珍珍, 李青丽, 李翠平, 刘建国, 孟利沙
【申请人】天方药业有限公司