保肝胶囊的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种保肝胶囊，以谷胱甘肽、葡萄籽提取物、维生素C等，混合均匀后，用于修复肝脏，具有对化学性肝损伤有辅助保护作用的功能。
【专利说明】
保肝胶囊
技术领域
[0001 ]本发明涉及化学原料和植物药领域，涉及化学原料和植物药组合物，具体涉及一 种保肝胶囊。
【背景技术】
[0002] 肝脏为人体消化系统中最大、最重要的消化腺体具有重要的消化功能，肝也是胎 儿的主要造血器官和人体的主要代谢器官和防御器官，它对人体外来的化学毒物和代谢产 生的许多有害因素实施其强大的防御解毒功能。但由于人们受许多因素影响，如环境污染 (空气、水、食物），不良饮酒习惯等易造成化学性肝损伤，影响肝脏的解毒能力，进而导致其 他疾病。化学性肝损伤，是由化学性肝毒性物质，即亲肝毒物如四氯化碳、丙烯醛、氯仿、二 甲基甲酰胺、乙醛、有机磷、铅等所造成的肝损伤。这些化学物质也包括酒精及某些药物引 起的肝损伤，而且酒精肝损伤也是目前最常见的。这些毒物在人群中普遍易感，潜伏期短， 病变的过程与感染的剂量直接相关，可引起肝脏不同程度的肝细胞坏死、脂肪变形、肝硬 化、胆汁淤积、肝纤维化，甚至发展成肝硬化，重者出现黄疸，乃甚肝功能衰竭，严重影响人 们的健康，应予以高度重视。
[0003] 酒精性肝损伤是化学性肝损伤的一种，主要由于长期过度饮酒引起。乙醇对肌体 的组织器官有直接毒害作用，对乙醇最敏感的器官是肝脏。连续过量饮酒能损伤肝细胞，干 扰肝脏的正常代谢，进而可导致酒精性肝炎和肝硬化。
[0004] 据统计数据表明：中国总人口中长期饮酒者大约占33%以上，其中80%以上为男 性。北京市在16个区县290多万人口中开展大规模精神卫生普查时，发现已经形成酒精依赖 者的人数达1.43%，如果用这个数字去乘13亿人口，那就意味着全中国有186万酒瘾者，这 是个不容忽视的社会群体。
[0005] 据统计全球约有2.8亿肝损伤者，在中国仅对南方沿海城市的调查统计，肝损伤发 病率已接近10%，其中40岁左右的人群达到70%，高度肥胖的成年人中发病率已超过50%， 由此可见化学性肝损伤保健品所针对的目标人群之广，市场需求之大。虞朝辉等对杭州市 企事业单位自然人群389名饮酒者进行调查，结果显示:饮酒可引起人体内GGT、ALT、AST异 常，并与饮酒量成正比，其中GGT较为显著，AST次之。
[0006] 随着人们保健意识的增强，对生活质量要求的提高，预防酒精性肝损伤也成为新 时代的一种社会需求，世界各国酒精性肝病发病率和随之带来的经济负担也均随着社会经 济发展呈上升趋势，因此酒精性肝病的研究受到广泛关注，开发主要对化学性肝损伤有辅 助保护功能的保健食品具有广泛的应用前景。随着现代生活的日新月异，人们的生活水平 有了飞速的发展，彼此间的应酬也相应的增加，喝酒甚至过渡饮酒也成了天天事，成了工作 生活中必不可少的一部分。现代人群长期处于高度紧张的工作压力和不规律的生活饮食习 惯中，大多数人都患有不同程度的化学性肝损伤疾病，十分令人担忧。因此本产品针对亚洲 人群膳食特点、生活方式及体质特点，作为人们日常食用的对化学性肝损伤有辅助保护作 用的功能性保健食品投放市场，将有十分广阔的需求市场。保肝胶囊采用经现代医学研究 具有确切作用的谷胱甘肽、维生素 C、葡萄籽提取物为主要原料精制而成。谷胱甘肽具有确 切的修复肝损伤的功效特点，配以维生素 C和葡萄籽提取物对酒精性肝损伤进行辅助修复， 达到对肝损害的辅助保护功能，在对化学性肝损伤的辅助保护作用中表现良好，更会引起 疗效确切而被消费者所接纳。同时具有服用方便、服用量小、起效迅速的优点，特制成便于 携带，易于服用的胶囊剂型，适宜具有化学性肝损伤以及有损伤倾向的现代人群服用。因此 开发本产品对中国人民的养生保健及疾病的预防将起到重要的作用，具有较强的科学价值 和现实意义。
[0007]谷胱甘肽:谷胱甘肽(glutathione)广泛存在于动植物和微生物中，是生物体内最 重要的非蛋白巯基化合物之一，具有还原型(GSH)和氧化型(GSSG)，生物体内大量存在并起 主要作用的是GSIGSH广泛用于生物活性添加剂及抗氧化剂用于食品领域，如加入酸奶和 婴儿食品起类似维生素 C的稳定作用；防止水果罐头水果褐变;在面制品中起还原和强化氨 基酸作用;缩短面包混揉时间;GSH在与谷氨酸钠、核酸系呈味物质或其混合物共存时具有 肉类风味;GSH可抑制肉食类、鱼类和海鲜类食品的核酸分解，延长保鲜期以及提高奶酪质 量，防止酪蛋白褐变。
[0008] 还原型谷胱甘肽是由谷氨酰、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，可对抗自由基的攻 击、保护肝细胞膜、抗脂质过氧化、恢复肝脏内各种酶的活性，保护肌体免受外源性有毒物 质的损害，促进肝脏的合成功能、激活胆酸活性和促进胆酸的排泄，因此可用于各种原因的 肝损伤。
[0009] 维生素 C:做为体内一种重要的抗氧化剂，能可逆地加氢或脱氢，故维生素 C在体内 许多氧化还原反应中有重要作用。许多酶的活性基团是巯基(-SH)，维生素 C能够维持-SH处 于还原状态而保持酶的活性；维生素 C可以使氧化型谷胱甘肽转变为还原型谷胱甘肽 (GSH)，使机体代谢产生的过氧化氢(H202)还原。巯基是许多酶分子维持其活性的必需基团。 维生素 C可保持含巯基的物质的还原性，能使酶分子中的-SH维持在还原状态，使酶分子保 持一定的活性。此外在谷胱甘肽还原酶作用下，维生素 C可使氧化性谷胱甘肽还原为还原型 谷胱甘肽，而保证还原型谷胱谷胱甘肽在体内的重要作用。
[0010]葡萄籽提取物:葡萄籽为葡萄科葡萄属葡萄(Vitis vinifera L)的种子，近些年 来，随着研究的不断深入，发现葡萄籽具有很高的营养价值和药用价值，其所含的有效成分 原花青素(procyanidin)具有抗氧化、清除自由基、降血脂、抗肿瘤等多种活性作用。葡萄籽 提取物原花青素不仅是一种有效的抗氧化剂，而且能调节哺乳动物关键生物途径，其在营 养、医药保健等领域越来越受到人们的青睐。葡萄籽提取物原花青素具有极强的抗氧化和 清除自由基活性，能增强细胞内抗氧化防御系统等生理活性，尤其是具有体内活性，主要表 现在以下几个方面：（1)有效地清除超氧阴离子自由基和羟基自由基等，也可中断自由基链 式反应。（2)参与磷脂、花生四烯酸的新陈代谢和蛋白质磷酸化，保护脂质不发生过氧化损 伤。（3)保护和稳定维生素 C，并有助于维生素 C的吸收。
[0011]研究证明，运用谷胱甘肽时，与维生素 C并用，能够提高其功效。二者发挥协同效用 的机制是维生素 C维持谷胱甘肽及超氧化物歧化酶等生理性抗氧化物质的活性，进而清除 氧自由基抑制脂质过氧化。同时配以葡萄籽提取物可清除肝脏自由基、抑制肝脏炎症反应、 抑制HSC活化。
[0012]因此，还原型谷胱甘肽联用维生素 C再复配以葡萄籽提取物保健功能肯定，可以改 善肝脏功能，具有确切的对化学性肝损伤有辅助保护作用。
【发明内容】
[0013] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：
[0014] 谷胱甘肽5-25g
[0015] 葡萄籽提取物2_25g
[0016] 维生素 C l_50g
[0017] 微晶纤维素 l-50g
[0018] 磷酸三钙〇-lg
[0019] 二氧化硅 0-1.0g [0020]硬脂酸镁 〇-l.〇g。
[0021]本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：
[0022]谷胱甘肽12.5g
[0023] 葡萄籽提取物5.0g
[0024] 维生素 C 5.0g
[0025] 微晶纤维素4.66g
[0026] 磷酸三钙0.28g
[0027] 二氧化硅 〇.28g
[0028] 硬脂酸镁0.28g
[0029] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：
[0030] 谷胱甘肽12.5g
[0031] 葡萄籽提取物11.25g
[0032] 维生素 C 5.0g
[0033] 微晶纤维素4.82g
[0034] 磷酸三钙0.4g
[0035] 二氧化硅 〇.28g
[0036] 硬脂酸镁0g;
[0037] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：
[0038]谷胱甘肽12.5g
[0039] 葡萄籽提取物11.25g
[0040] 维生素 C 5.0g [00411微晶纤维素4.82g
[0042] 磷酸三钙0.4g
[0043] 二氧化硅0g
[0044] 硬脂酸镁0.28g。
[0045] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，制成药物、保健品、食品。
[0046] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，制成片剂、胶囊剂、散剂、汤剂等剂型。
[0047] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，优选制剂是胶囊剂。
[0048] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，用于改善肝脏功能，对肝损伤有辅助保 护作用的组合物
[0049] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，取谷胱甘肽、葡萄籽提取物、维生素 C、 微晶纤维素、磷酸三钙、二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀后，直接填充1号胶囊。
[0050] 工艺技术路线设计依据技术参数的确定
[0051 ] 1、工艺路线筛选
[0052]粉末直接填充工艺。采用添加助流剂与润滑剂考察粉末直接填充，取谷胱甘肽、葡 萄籽提取物、维生素 C、微晶纤维素、磷酸三钙、二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀后，直接填充 于1号胶囊。结果发现:粉末流动性良好，可以达到直接填充的要求。故考虑直接粉末填充胶 囊。
[0053] 2、助流剂的筛选
[0054]为增加颗粒间的流动性，须加入适量助流剂，硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅是最为 常用的助流剂。由于滑石粉在食品中使用的安全性低，故不使用；二氧化硅具有吸附水分， 改善流动性提高的特性，是理想的助流剂;硬脂酸镁价格便宜且润滑性强、附着性好、比容 积大，是较为理想的润滑剂；因此我们对硬脂酸镁和二氧化硅的用量进行处方筛选，结果见 表1。
[0055] 表1处方筛选
[0057]按照以上配方将谷胱甘肽、葡萄籽提取物、维生素 C分别与二氧化硅、硬脂酸镁按 不同比例混合，装囊。考察混合粉流动性和装量指标，结果见下表。
[0058]表2筛选结果评价
[0060]由以上的实验可知，本产品将二氧化硅和硬脂酸镁联合应用，二者合用达到改善 粉末流动性效果。采用配方3为最佳配方。
[0061 ] 3、产品质量保证措施
[0062] 产品采用胶囊剂剂型，全部原辅料均从具有资质的生产厂家购入，投料前经检测 全部符合标准，方可投料生产。以保证产品无污染，使生产条件操作性强，可控制程度高，较 好控制产品质量。
[0063] 生产过程中过筛、混合、装囊、内包装都在30万级洁净区，中间无污染过程，工艺科 学合理。生产工艺设计和设备条件符合GMP要求。
[0064] 经检验，成品完全达到了质量标准要求。
[0065] 组分和制剂的选择
[0066] 本产品符合现代制剂要求，优选谷胱甘肽、葡萄籽提取物、维生素 C之间的组合，可 掩盖谷胱甘肽的不适气味和不良异味，而且性质稳定。
[0067] 胶囊剂与片剂等固体制剂不同，制备时一般不需要粘合剂和压力，而是直接将细 粉装入胶囊中，在胃肠道中分散快、吸收快，具有生物利用度高的特点。另胶囊剂具有外观 整洁、便于服用、携带，使用者服用的依从性好等诸多种优点。为消费者提供了一个安全、有 效、可靠的保健食品。 具体实施例
[0068] 实施例1
[0069] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：
[0070] 谷胱甘肽5-25g
[0071] 葡萄籽提取物2_25g
[0072] 维生素 C l_50g
[0073] 微晶纤维素 l-50g
[0074] 磷酸三钙〇-lg
[0075] 二氧化硅 0-1.0g
[0076] 硬脂酸镁 0-1.0g。
[0077] 实施例2
[0078] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：
[0079]谷胱甘肽12.5g
[0080] 葡萄籽提取物5.0g
[0081] 维生素 C 5.0g [0082]微晶纤维素4.66g
[0083] 磷酸三钙0.28g
[0084] 二氧化硅 〇.28g
[0085] 硬脂酸镁0.28g;
[0086] 实施例3
[0087] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：
[0088]谷胱甘肽12.5g
[0089] 葡萄籽提取物11.25g
[0090] 维生素 C 5.0g
[0091] 微晶纤维素4.82g
[0092] 磷酸三钙0.4g
[0093] 二氧化硅 〇.28g
[0094] 硬脂酸镁0g;
[0095] 实施例4
[0096] 本发明涉及一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：
[0097]谷胱甘肽12.5g
[0098] 葡萄籽提取物11.25g
[0099] 维生素 C 5.0g
[0100] 微晶纤维素4.82g
[0101] 磷酸三钙0.4g
[0102] 二氧化硅0g
[0103] 硬脂酸镁〇.28g。
[0104] 实施例5本发明的效果
[0105] 以下实验例中的受试样品为本发明实施例2制备的具有对化学性肝损伤有辅助保 护作用的功能的保健食品，常规用量为每日2次，每次2粒，每粒为0.28g。每100g中含谷胱甘 肽44.5g、原花青素17g、维生素 C 17.8g。
[0106] 1.材料和方法
[0107] 1.1样品：保肝胶囊，样品为硬胶囊，内容物为浅粉色粉末。人体每日推荐量为 1120mg/60kg. BW。试验时用蒸馏水作溶剂配制受试物，冷藏保存。
[0108] 1.2实验动物：由四川省中医药科学院实验动物中心提供的雌性SD大鼠50只，体重 180-220g，生产许可证号为SCXK(川）2013-19.SPF级。动物饲料由四川省医学科学院.四川 省人民医院实验动物研究所提供，生产许可证号：SCXK(川）2010-01。实验动物房使用许可 证号为SYXK(川）2011-043.屏障系统，温度为20-25°C，相对湿度40-70%。
[0109] 1.3剂量选择及受试物给予方式:将雌性SD大鼠随机分为五组，每组10只，试验设 93.3mg/kg.BW、280mg/kg.BW、560mg/kg.BW三个剂量组（分别相当于人体每日推荐量的5、 15、30倍），低、中、高剂量组分别取2.33g、7.0g、14.0g受试物，依次加蒸馏水至250ml混匀备 用，用完再配。另设蒸馏水对照组和50%乙醇模型对照组。用乙醇（分析纯）造成肝损伤模 型，乙醇浓度为50%(以蒸馏水稀释），灌胃量14ml/kg.BW(折合乙醇的剂量为7000mg/ kg. BW)。按10ml/kg. BW每天经口灌胃一次，连续给予30天，每周称两次体重，以此调整给药 量。
[0110] 1.4试验方法:采用酒精性肝损伤模型法，三个剂量组给予不同剂量的受试物，阴 性对照组和模型对照组给予蒸馏水。试验结束时将模型对照组和三个剂量组一次经口灌胃 给予50%乙醇溶液，剂量为14ml/kg. BW，阴性对照组给予同体积的蒸馏水，禁食16h后处死 动物取肝脏称重，计算脏体比，并用肝脏进行生化指标检测及组织病理学检查。
[0111] 2.检测指标
[0112] 2.1肝匀浆中过氧化脂质降解产物丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)及甘油三 酯(TG)的测定:MDA和GSH测定试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，用上海天美科学仪 器有限公司生产的UV1100分光光度计测定;TG测定试剂盒由德国奥林巴斯(欧洲)诊断有限 公司提供，用日本奥林巴斯光学株式会社生产的AU-400全自动生化分析仪进行测定。
[0113] 2.2肝脏称重及脏器系数的计算
[0114] 2.3肝脏组织病理学诊断标准
[0115] 2.3.1病理观察材料:从动物肝左叶中部做横切面取材、切片、染色、镜下观察脂滴 在肝脏中的分布、范围和面积。
[0116] 2.3.2病理观察方法:每例动物肝组织用40倍物镜连续观察组织切片，根据阳性细 胞多少和分布的范围，按〇、1、2、3、4分进行评分。将所得分数的平均值作为该例肝组织的脂 肪染色评分。
[0117] 2.3.3病理诊断标准:病理组织学观察以肝细胞脂滴染色作为观察指标，并根据病 理改变程度"〇"、"Γ、"2"、"3"、"4"量化，进行肝损伤程度的评价。
[0118] 2.3.4肝细胞脂肪染色共分为五级： 肝细胞内脂滴散在、稀少 〇分 含脂滴的肝细胞不超过1/4 1分
[0119] 含脂滴的肝细胞不超过1/2 2分 含脂滴的肝细胞不超过3/4 3分 肝组织几乎被脂滴代替 4分
[0120] 2.4试验数据统计:试验数据统计采用SPSS 11.Ofor windows软件包处理。对照组 与各剂量组的数据经方差齐性检验，方差齐，进行方差分析，如P值小于〇. 05，则用Dunnett 法进行两两比较;若方差不齐，则进行数据转换，仍不齐，改用秩和检验，如P值小于0.05,则 用Dunnett's T3法进行两两比较。阴性对照组与模型对照组数据则采用T检验。
[0121] 2.5结果判定:肝脏MDA、还原性GSH和TG三项检测指标结果阳性或肝脏MDA、还原性 GSH和TG三项指标中任两项指标阳性和病理组织学检查结果阳性。满足以上任一条件，可判 定该受试样品具有对酒精性肝损伤有辅助保护作用。
[0122] 3.试验结果
[0123] 3.1保肝胶囊对大鼠体重、肝重、肝体比的影响
[0124] 由表1可见，保肝胶囊各剂量组大鼠的初始体重与阴性对照组及模型对照组比较， 方差齐(P>〇. 05)，方差分析结果(P>0.05)，说明各组动物初始体重是均衡的。各剂量组动 物的中期体重、终重、肝重及肝体比与模型对照组比较，无显著性差异(P>〇.05)。
[0125] 表1保肝胶囊对大鼠体重、肝重、肝体比的影响（歹土S)
[0126]
[0127] 3.2保肝胶囊对大鼠肝匀浆中1?^、65!^6含量的影响
[0128] 由表2可见，模型对照组大鼠肝匀浆中的MDA、GSH、TG含量与阴性对照组比较，经t 检验，MDA、TG含量显著升高(P<0.01)，GSH含量显著降低(P<0.05)，表明该模型是成功的， 实验系统可靠。三个剂量组的MD A、G S Η、T G含量与模型对照组比较，可见中、高剂量组的MD A 显著降低(？<0.05，？<0.05)、低、高剂量组的63!1显著升高（？<0.05，？<0.05)，三个剂量 组的TG与模型对照组之间无显著性差异(P>0.05)。
[0129] 表2保肝胶囊对大鼠肝匀浆中MDA、GSH、TG含量的影响（歹土S)
[0130]
[0131] 注：^表示与阴性对照组比较？<0.01，表示与阴性对照组比较P<0.05,表示与 模型对照组比较P<〇. 05。
[0132] 3.3肝脏组织病理学检查结果
[0133] 结果见表3,模型对照组大鼠的肝细胞脂肪染色评分与阴性对照组比较，升高有显 著性差异(P<〇.01)，表明该模型是成功的，实验系统可靠。三个剂量组大鼠的肝细胞脂肪 染色评分与模型对照组比较，低、中剂量组降低有显著性差异(P<〇.01，P<〇.01)。
[0134] 表3保肝胶囊对大鼠肝脏组织病理学检查结果（J±s)
[0135]
[0136] 注:^表示与阴性对照组比较P<0.01广表示与模型对照组比较P<0.01。
[0137] 4 小结：
[0138] 保肝胶囊连续30天经口灌胃给予雌性SD大鼠后，可见动物生长发育正常。在酒精 性肝损伤模型成立的基础上，中、高剂量组能显著降低大鼠肝匀浆中的过氧化脂质降解产 物丙二醛含量(P<〇.05，P<0.05);低、高剂量组大鼠肝匀浆中的还原型谷胱甘肽含量升高 有显著性差异(P<〇. 05，P<0.05);而各剂量组大鼠肝匀浆中的甘油三酯含量与模型对照 组之间无显著性差异（P>〇. 05);低、中剂量组的脂肪染色评分降低有显著性差异（P< 0.01，P<0.01)，组织病理学检查结果为阳性。依据《保健食品检验与评价技术规范》（2003 年版)的规定，保肝胶囊对雌性SD大鼠具有酒精性肝损伤辅助保护功能。
【主权项】
1. 一种保肝组合物，其特征在于，由如下组分组成：2. -种保肝组合物，其特征3. -种保肝组合物，其特征4. 一种保肝组合物，其特征 硬脂酸镑0.2化。5. 根据权利要求1-4的一种保肝组合物，其特征在于，制成药物、保健品、食品。6. 根据权利要求1-4的一种保肝组合物，其特征在于，制成片剂、胶囊剂、散剂、汤剂等 剂型。7. 根据权利要求1-4的一种保肝组合物，其特征在于，取谷脫甘肤、葡萄巧提取物、维生 素C、微晶纤维素、憐酸=巧、二氧化娃、硬脂酸儀，混合均匀后，直接填充1号胶囊。8. 根据权利要求1-4的一种保肝组合物，其特征在于用于改善肝脏功能，对肝损伤有辅 助保护作用的组合物。
【文档编号】A61K31/375GK105902998SQ201610415387
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月15日
【发明人】雷娟
【申请人】雷娟