超顺磁性靶向双药物缓释载体材料及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医用材料领域，具体涉及一种超顺磁性靶向双药物缓释载体材料及其制备方法。所述载体材料的内壳层是超顺磁性Fe3O4中空微球，外壳层是介孔二氧化硅；内壳层由Fe3O4纳米颗粒堆积而成，壳层厚度为5～50nm，Fe3O4纳米颗粒之间形成的堆积孔为介孔；外壳层由硅源水解而成，介孔二氧化硅的介孔孔径为2～4nm。本发明所述内壳层超顺磁性Fe3O4中空微球可以负载疏水性药物，外壳层介孔二氧化硅可以负载亲水性药物，药物通过内外壳层的介孔释放，因此，本发明所述超顺磁性靶向双药物缓释载体材料可以负载两种不同的药物，在磁场的定向作用下，实现双药物的靶向缓释从而达到双药物协同治疗的目的。
【专利说明】
超顺磁性靶向双药物缓释载体材料及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医用材料领域，具体涉及一种超顺磁性靶向双药物缓释载体材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]癌症一直威胁着人类的健康，尤其进入二十一世纪后，由于环境的污染，生态的破坏，人类的患癌率直线增长。因此，如何治疗癌症日益受到人们的关注。过去二十多年，纳米科技在生物医学领域的应用，尤其是在治疗癌症方面，得到迅速发展。化学治疗是治疗癌症的主要途径之一。然而化学药物在治疗癌症的过程中，由于药物自身的扩散性，药物在达到病灶之前，大部分药物就已释放，实际达到病灶的药量很少，这严重的降低了药物治疗的效率。同时化疗药物对正常细胞的毒副作用，药物在达到病灶之前释放，势必对正常细胞有很大的损伤。为了解决这一棘手的问题，具有靶向药物释放体系，尤其是磁响应靶向药物释放体系引起了科学家们的极大关注。磁响应靶向药物释放体系能够在外在磁场的作用下，快速地达到病灶并聚集，然后缓慢释放，达到定向杀死靶细胞的目的。磁响应靶向药物释放体系赋予药物释放可操作性，这为化学治疗癌症提供了一个可靠的途径。
[0003]此外，由于大部分抗癌药物无法识别正常细胞和肿瘤细胞，由此带来药物严重的毒副作用。为了解决这一问题，双药物释放体系成为了优先选择。该体系能够负载两种不同性质的药物，其中一种药物能够杀死癌细胞，另一种药物能够修复受损机体，起到既能杀死癌细胞，又能保护机体的作用。近几年来，双药物释放体系受到了科学家的青睐。
【发明内容】
[0004]本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种超顺磁性靶向双药物缓释载体材料及其制备方法。
[0005]为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为:
[0006]—种超顺磁性靶向双药物缓释载体材料，其特征在于，所述载体材料是一种双壳层的磁性复合中空微球，其中内壳层是超顺磁性Fe3O4中空微球，外壳层是介孔二氧化硅。
[0007]上述方案中，所述内壳层是由Fe304纳米颗粒堆积而成，壳层厚度为5?50nm，Fe3〇4纳米颗粒的尺寸为5?35nm，Fe3(k纳米颗粒之间形成的堆积孔为介孔。
[0008]上述方案中，所述外壳层是由硅源水解而成，介孔二氧化硅的介孔孔径为2?4nm。
[0009]上述超顺磁性靶向双药物缓释载体材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
[0010](I)将铁盐、柠檬酸钠和尿素加入到水中，室温下搅拌溶解；
[0011](2)向步骤(I)所得溶液中加入聚丙烯酰胺，搅拌溶解后，置于反应釜内反应，反应结束后，经洗涤，过滤，烘干，得到超顺磁性Fe3O4中空微球；
[0012](3)取步骤(2)所得超顺磁性Fe3O4中空微球分散于水中，加入乙醇、氨水、表面活性剂，室温下搅拌2h?3h，再加入硅源在室温下边搅拌边进行反应，反应结束后，经洗涤，过滤，烘干，得到二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球；
[0013](4)采用索氏提取法用丙酮萃取步骤(3)所得二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球孔道内的表面活性剂，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超顺磁性靶向双药物缓释载体材料，其中内壳层是超顺磁性Fe3O4中空微球，外壳层是介孔二氧化硅。
[0014]上述方案中，所述铁盐、柠檬酸钠、尿素和聚丙烯酰胺的质量比为1.5?1.8:5.6:
1.2:1ο
[0015]上述方案中，步骤(2)所述反应的温度为200°C，反应时间为12h。
[0016]上述方案中，步骤(3)所述超顺磁性Fe3O4中空微球、表面活性剂、硅源的质量比为1:13.33:11.68?15.58。
[0017]上述方案中，所述表面活性剂为十六烷基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，所述硅源为正硅酸四乙酯(TEOS)。
[0018]上述方案中，以Img超顺磁性Fe3O4中空微球为基准，步骤(3)所述乙醇的用量为50mL，所述氨水的用量为0.7mL0
[0019]上述方案中，步骤(3)所述边搅拌边反应的时间为5?6h，步骤(4)所述索氏提取法的萃取温度为80 °C。
[0020]上述方案中，所述铁盐为硫酸铁或氯化铁。
[0021]本发明有益效果:
[0022](I)本发明所述超顺磁性靶向双药物缓释载体材料具有很高的磁响应强度，能利用外加磁场实现革G向释放。
[0023](2)本发明所述内壳层超顺磁性Fe3O4中空微球可以为疏水性药物提供负载空间，外壳层介孔二氧化硅可以为亲水性药物提供负载空间，内壳层和外壳层上具有介孔，药物可以过介孔被释放，因此，本发明所述超顺磁性靶向双药物缓释载体材料可以负载两种不同的药物，在磁场的定向作用下，实现双药物的靶向缓释从而达到双药物协同治疗的目的。
[0024](3)本发明所述内壳层超顺磁性Fe3O4和外层介孔二氧化硅，均具有生物相容性，且在人体内容易被降解，不会对人体产生毒副作用。
【附图说明】
[0025]图1为本发明实施例1中内壳层超顺磁性Fe3O4中空微球在被介孔二氧化硅包埋前(A)和包埋后(B)的XRD图谱。
[0026]图2为本发明实施例1中超顺磁性靶向双药物缓释载体材料的XRD小角衍射图谱。
[0027]图3为本发明实施例1中内壳层超顺磁性Fe3O4中空微球在被介孔二氧化硅包埋前(a)和包埋后(b)的SEM图片。
[0028]图4为本发明实施例2中内壳层超顺磁性Fe3O4中空微球在被介孔二氧化硅包埋前(a)和包埋后(b)的SEM图片。
[0029]图5为本发明实施例3中内壳层超顺磁性Fe3O4中空微球在被介孔二氧化硅包埋前(a)和包埋后(b)的SEM图片。
【具体实施方式】
[0030]为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
[0031]实施例1
[0032]—种超顺磁性靶向双药物缓释载体材料，通过如下方法制备得到:
[0033](lM#0.54g#&FeCl3.6H20、I.68g柠檬酸钠、0.36g的尿素加入到40mL的水中，在室温下搅拌溶解；
[0034](2)将0.3g聚丙烯酰胺加入到步骤(I)所得溶液中，待溶液中的颗粒溶解后，转移到反应釜内，200°C反应12h，将产物洗涤、过滤、烘干，得到超顺磁性Fe3O4中空微球；
[0035](3)取30mg Fe304中空微球分散于30mL的水中，加入150mL的乙醇、3.5mL的氨水、
0.4g的表面活性剂CTAB，在室温下搅拌2h后加入500yL的TE0S(正硅酸四乙酯)，在室温下搅拌5h，将得到的产物洗涤、过滤、烘干，得到二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球；
[0036](4)采用索氏提取法，在80°C条件下用丙酮萃取步骤(3)所得二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球孔道内的表面活性剂，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超顺磁性靶向双药物缓释载体材料。
[0037]本实施例所得产物经过X射线衍射分析确定为Fe3O4U射线衍射的图谱见图1)，小角X射线衍射分析显示(见图2):外壳层介孔二氧化硅上具有介孔。所得产物的扫描电镜分析结果见图3，从图3(a)中可以看出，内壳层超顺磁性Fe3O4中空微球是由Fe3O4纳米颗粒堆积而成，直径为200?250nm，Fe304纳米颗粒之间形成的堆积孔为介孔；图3(b)可以看出:超顺磁性Fe3O4中空微球在被外壳层介孔二氧化硅包埋后呈现光滑、规整的球形，球的直径约350nm左右，进一步通过氮气吸附-脱附等温线分布图测定可以确认外壳层二氧化硅上具有介孔结构，而通过介孔孔径分布图可以获知介孔的孔径为2?4nm。
[0038]实施例2
[0039]—种超顺磁性靶向双药物缓释载体材料，通过如下方法制备得到:
[0040](lM_0.54g#SFeCl3.6H20、I.68g柠檬酸钠、0.36g的尿素加入到40mL的水中，在室温下搅拌溶解；
[0041](2)将0.3g聚丙烯酰胺加入到步骤(I)所得溶液中，待溶液中的颗粒溶解后，转移到反应釜内，200°C反应12h，将产物洗涤、过滤、烘干，得到超顺磁性Fe3O4中空微球；
[0042](3)取30mg Fe304中空微球分散于30mL的水中，加入150mL的乙醇、3.5mL的氨水、
0.3g的表面活性剂CTAB，在室温下搅拌2h后加入375yL的TE0S(正硅酸四乙酯)，在室温下搅拌5h，将得到的产物洗涤、过滤、烘干，得到二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球；
[0043](4)采用索氏提取法，在80°C条件下用丙酮萃取步骤(3)所得二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球孔道内的表面活性剂，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超顺磁性靶向双药物缓释载体材料。
[0044]本实施例所得产物经过X射线衍射分析确定为Fe3O4,小角X射线衍射分析显示:夕卜壳层介孔二氧化硅上具有介孔。所得产物的扫描电镜分析结果见图4，从图4(a)中可以看出，内壳层超顺磁性Fe3O4中空微球是由Fe3O4纳米颗粒堆积而成，直径为200?250nm，Fe304纳米颗粒之间形成的堆积孔为介孔；图4(b)可以看出:超顺磁性Fe3O4中空微球在被外壳层介孔二氧化硅包埋后呈现光滑、规整的球形，球的直径约300nm左右，进一步通过氮气吸附-脱附等温线分布图测定可以确认外壳层二氧化硅上具有介孔结构，而通过介孔孔径分布图可以获知介孔的孔径为2?4nm。
[0045]实施例3
[0046]—种超顺磁性靶向双药物缓释载体材料，通过如下方法制备得到:
[0047](lM_0.45g#SFeCl3.6H20、I.68g柠檬酸钠、0.36g的尿素加入到40mL的水中，在室温下搅拌溶解；
[0048](2)将0.3g聚丙烯酰胺加入到步骤(I)所得溶液中，待溶液中的颗粒溶解后，转移到反应釜内，200°C反应12h，将产物洗涤、过滤、烘干，得到超顺磁性Fe3O4中空微球；
[0049](3)取30mg Fe304中空微球分散于30mL的水中，加入150mL的乙醇、3.5mL的氨水、
0.4g的表面活性剂CTAB，在室温下搅拌2h后加入500yL的TE0S(正硅酸四乙酯)，在室温下搅拌5h，将得到的产物洗涤、过滤、烘干，得到二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球；
[0050](4)采用索氏提取法，在80°C条件下用丙酮萃取步骤(3)所得二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球孔道内的表面活性剂，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超顺磁性靶向双药物缓释载体材料。
[0051]本实施例所得产物经过X射线衍射分析确定为Fe3O4,小角X射线衍射分析显示:夕卜壳层介孔二氧化硅上具有介孔。所得产物的扫描电镜分析结果见图5，从图5(a)中可以看出，内壳层超顺磁性Fe3(k中空微球是由Fe3(k纳米颗粒堆积而成，直径为180mm?200mm，Fe3O4纳米颗粒之间形成的堆积孔为介孔；图5(b)可以看出:超顺磁性Fe3O冲空微球在被外壳层介孔二氧化硅包埋后呈现光滑、规整的球形，球的直径约300nm左右，进一步通过氮气吸附-脱附等温线分布图测定可以确认外壳层二氧化硅上具有介孔结构，而通过介孔孔径分布图可以获知介孔的孔径为2?4nm。
[0052]显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
【主权项】
1.一种超顺磁性IE向双药物缓释载体材料，其特征在于，所述载体材料是一种双壳层的磁性复合中空微球，其中内壳层是超顺磁性Fe3O4中空微球，外壳层是介孔二氧化硅。2.根据权利要求1所述的超顺磁性靶向双药物缓释载体材料，其特征在于，所述内壳层是由Fe304纳米颗粒堆积而成，壳层厚度为5?50nm，Fe304纳米颗粒的尺寸为5?35nm，Fe304纳米颗粒之间形成的堆积孔为介孔。3.根据权利要求1所述的超顺磁性靶向双药物缓释载体材料，其特征在于，所述外壳层是由硅源水解而成，介孔二氧化硅的介孔孔径为2?4nm。4.权利要求1?3任一所述的超顺磁性靶向双药物缓释载体材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将铁盐、柠檬酸钠和尿素加入到水中，室温下搅拌溶解； (2)向步骤(I)所得溶液中加入聚丙烯酰胺，搅拌溶解后，置于反应釜内反应，反应结束后，经洗涤，过滤，烘干，得到超顺磁性Fe3O4中空微球； (3)取步骤(2)所得超顺磁性Fe3O4中空微球分散于水中，加入乙醇、氨水、表面活性剂，室温下搅拌2h~3h，再加入硅源在室温下边搅拌边进行反应，反应结束后，经洗涤，过滤，烘干，得到二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球； (4)采用索氏提取法用丙酮萃取步骤(3)所得二氧化硅包埋的超顺磁性Fe3O4中空微球孔道内的表面活性剂，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超顺磁性靶向双药物缓释载体材料，其中内壳层是超顺磁性Fe3O4中空微球，外壳层是介孔二氧化硅。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述铁盐、柠檬酸钠、尿素和聚丙烯酰胺的质量比为1.5?1.8: 5.6: 1.2:106.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为200°C，反应时间为12h。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述超顺磁性Fe3O4中空微球、表面活性剂、硅源的质量比为1: 13.33: 11.68?15.58。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为十六烷基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵，所述硅源为正硅酸四乙酯。9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述边搅拌边反应的时间为5?6h，步骤(4)所述索氏提取法的萃取温度为80°C。10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述铁盐为硫酸铁或氯化铁。
【文档编号】A61P35/00GK105903032SQ201610374861
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】阳晓宇, 刘欢, 别亚琦, 范思宇, 庞淇瑞, 王永, 王洪恩, 苏宝连
【申请人】武汉理工大学