一种经磷酸钙沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的方法
【专利摘要】一种经磷酸钙沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的方法，属于药物制剂技术领域。即在水中依次加入L?谷氨酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠、尿素、硝酸钙和柠檬酸三钠后，再将溶液转移至放有布洛芬和聚乙烯醇的反应容器中并在100℃下反应24小时后随炉冷却，将反应溶液摇动后再常压过滤，将过滤产物干燥并分离磷酸钙沉淀后，即得到布洛芬微球。本方法工艺简单、原料价格低且易于工业化生产。布洛芬微球球形度高、流动性好，在水中悬浮或沉底，有利于布洛芬微球的直接使用和后续包裹工艺。布洛芬微球在水中的溶解度大幅度提高，有利于增强布洛芬的药用效果。
【专利说明】
一种经磷酸钙沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的方法
技术领域
[0001]—种经磷酸钙沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的方法，属于药物制剂技术领域。
【背景技术】
[0002]布洛芬在治疗消炎、镇痛、抗风湿和解热等疾病方面有广泛的应用，但布洛芬的溶解度低、味苦、半衰期短，患者需频繁给药，目前市场上出现的缓释剂型可以在一定程度上减少患者服药次数。在对原料药布洛芬进行包衣、制微丸和压片等制剂过程中，布洛芬晶体呈针状，密度小、疏水性强和水中漂浮的特点使布洛芬的液相制剂过程的效率不高;而压片过程中布洛芬流动性差、易粘模具，给后续的压片工序带来非常大的不方便。
[0003]发展布洛芬微粒或微球的制备方法，如采用熔融成型、乳液-扩散和熔融-挤出成型方法将布洛芬加工成微粒状时，后续制剂工艺包括包衣、制微丸和压片等效率将大大提高。在布洛芬的熔融成型过程中，加入化学助剂可使布洛芬的熔融温度降低，加入稀释剂使熔体的粘度改变，在高速剪切作用下使布洛芬熔体在水溶液中形成粒状。其中，高速剪切作用力会使布洛芬颗粒的形状不够完整，球形度也不够好。
[0004]虽然布洛芬熔体在水溶液中即成为球形，但直至固化时将布洛芬滴保存下来非常困难，相关研究报道非常少。在水溶液中加入聚乙烯醇虽然可以稳定布洛芬液滴，但固化得到的布洛芬微球的球形非常不规则、流动性差，这源于作为表面活性剂的聚乙烯醇经过滤后依然存在于布洛芬液滴内部，在固化过程中水和聚乙烯醇排除后布洛芬球体形状将不再规则。到目前为止，通过化学沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的研究尚未报道。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种经磷酸钙沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的方法，即将布洛芬加入反应溶液中，在一定温度下布洛芬的熔融和磷酸钙的沉淀反应同时发生，随炉冷却后将反应溶液摇动使布洛芬形成液滴，再经常压过滤、干燥和分离磷酸钙沉淀后得到布洛芬微球。为实现上述目的，本发明所采用的技术方案步骤如下:
(1)先将L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠加入去离子水中，使L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的浓度分别为0.091、0.024和0.039摩尔每升，待完全溶解后加入尿素、硝酸钙和朽1檬酸三钠，使尿素、硝酸1丐和朽1檬酸三钠的浓度为0.056、0.026和0.013摩尔每升，完全溶解后将溶液加入至放有聚乙烯醇和布洛芬的反应容器中，聚乙烯醇选择分子量为105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量与硝酸钙的摩尔比分别为1.65?3.31:1和1.22X 10—3:1;
(2)将反应溶液升温至100°C并保温24小时后随炉冷却，再将反应溶液以200转每分钟的转速摇动I分钟，常压过滤并将过滤产物在40°C下干燥24小时，分离磷酸钙沉淀后得到布洛芬微球。
[0006]其中常压过滤的速度为3.0?4.8毫升/分钟，通过布洛芬的浓度和摇动转速可以调控布洛芬微球的大小。
[0007]本发明的有益效果在于:
1.本方法所采用原料的价格低廉、工艺简单，易于工业化生产；
2.本方法制备的布洛芬微球由磷酸钙沉淀辅助完成，磷酸钙沉淀粒度小，可通过过筛等剪短手段将布洛芬微球和磷酸钙沉淀分离，同时磷酸钙的生物相容性好，易降解；
3.本方法制备的布洛芬微球球形度高、流动性好，在水中悬浮或沉底，为布洛芬微球的直接使用和后续包裹工艺提供了更大的便利；
4.本方法制备的布洛芬微球在水中的溶解度高，可大幅度提高布洛芬的药用效果。
【附图说明】
[0008]图1是本发明经实施例1制备得到的布洛芬微球的SEM扫描电子显微镜照片。
【具体实施方式】
[0009]实施例1
(1)在90毫升去离子水中依次加入L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠，使L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的浓度分别为0.091、0.024和0.039摩尔每升，待完全溶解后，再加入尿素、硝酸妈和梓檬酸三钠，使尿素、硝酸妈和梓檬酸三钠的浓度为0.056、0.026和0.013摩尔每升，完全溶解后将溶液加入至放有布洛芬和聚乙烯醇的反应容器中，聚乙烯醇选择分子量为105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量与硝酸钙的摩尔比分别为1.65:1和1.22X 10—3:1;
(2)将反应溶液升温至100°C并保温24小时后随炉冷却，在200转每分钟的转速下摇动I分钟，以4.8毫升每分钟的过滤速度常压过滤，在40°C下干燥12小时后分离磷酸钙沉淀，即得布洛芬微球。
[0010]经测试，布洛芬微球的球形度高(见图1)。在37 °C磷酸盐缓冲液(pH=7.2)中浸泡72小时后，步骤(I)所采用的布洛芬原料的溶解度为75.3微克每毫升，而布洛芬微球的溶解度高达1195.8微克每毫升。
[0011]实施例2
(1)在90毫升去离子水中依次加入L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠，使L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的浓度分别为0.091、0.024和0.039摩尔每升，待完全溶解后，再加入尿素、硝酸妈和梓檬酸三钠，使尿素、硝酸妈和梓檬酸三钠的浓度为0.056、0.026和0.013摩尔每升，完全溶解后将溶液加入至放有布洛芬和聚乙烯醇的反应容器中，聚乙烯醇选择分子量为105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量与硝酸钙的摩尔比分别为3.31:1和1.22X 10—3:1;
(2)将反应溶液升温至100°C并保温24小时后随炉冷却，在200转每分钟的转速下摇动I分钟，以3.0毫升每分钟的过滤速度常压过滤，在40°C下干燥12小时后分离磷酸钙沉淀，SP得布洛芬微球。
[0012]经测试，在37°C的磷酸盐缓冲液(pH=7.2)中浸泡72小时后，步骤(I)所采用的布洛芬原料的溶解度为75.3微克每毫升，而布洛芬微球的溶解度高达666.7微克每毫升。
【主权项】
1.一种经磷酸钙沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的方法，其特征是包括以下步骤: 步骤1.先将L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠加入去离子水中，使L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的浓度分别为0.091、0.024、0.039摩尔每升，待完全溶解后加入尿素、硝酸I丐和梓檬酸三钠，使尿素、硝酸1丐和朽1檬酸三钠的浓度为0.056、0.026和0.013摩尔每升，完全溶解后将溶液加入至放有聚乙烯醇和布洛芬的反应容器中，聚乙烯醇选择分子量为105000的聚乙烯醇124，布洛芬和聚乙烯醇的添加量与硝酸钙的摩尔比分别为1.65?3.31:1和1.22X 10—3:1; 步骤2.将经步骤I配制的反应溶液升温至100°C并保温24小时后随炉冷却，再将反应溶液以200转每分钟的转速摇动I分钟，常压过滤后将过滤产物在40°C下干燥24小时，分离磷酸钙沉淀后得到布洛芬微球。2.如权利要求1所述的一种经磷酸钙沉淀辅助并常压过滤制备布洛芬微球的方法，其特征在于:步骤2所提及的常压过滤的速度为3.0?4.8毫升每分钟。
【文档编号】A61K47/32GK105919948SQ201610502411
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】李成峰, 陆昊, 王文浩, 王环, 张广立, 葛筱璐
【申请人】山东理工大学