一种硫酸沃拉帕沙制剂及其应用
【专利摘要】本发明公开了一种硫酸沃拉帕沙制剂及其应用,它是由硫酸沃拉帕沙、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的硫酸沃拉帕沙制剂，从而适合工业化大生产。本发明的用于抗血栓的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。
【专利说明】
-种硫酸沃拉帕沙制剂及其应用
技术领域
[0001] 本发明设及硫酸沃拉帕沙用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的片 剂和胶囊剂。
[0002] 硫酸沃拉帕沙（vorapaxar sulfate),分子式：C29册5FN208S，分子量：590.66 为抗凝血剂，Ξ类新药，目前正在进行临床前研究。
【背景技术】
[0003] 2014年5月8日默沙东抗凝血剂Zontivity(vorapaxa;r)获FDA批准，用于遭受屯、脏 病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，W降低进一步的屯、脏病发作、中风、屯、血管死亡和 需要手术的风险。Vorapaxar是一种首创（first-in-class)的蛋白酶激活受体UPAR-1)括 抗剂，是一种抗血小板制剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成。
[0004] Vorapaxar是一种新型蛋白酶激活受体1 (PAR-1)括抗剂，可抑制凝血过程。PAR-1 是一种可被凝血酶激活的受体，而凝血酶是一种有效的血小板激活剂。vorapaxar能够抑制 血小板上PAR-1受体，从而抑制凝血酶诱导的血小板聚集。
[0005] 抗血栓药物，包括抗凝剂、抗血小板药物W及直接溶栓药物，均可用于血栓形成的 预防或急性期的治疗。抗凝药市场预计将从2008年的60亿美元左右增加至2014年的90亿美 元。市场扩容的原因包括人口的老龄化W及屯、血管疾病发病率的增加，但主要是由于新药 的上市，运将大大改善现在的治疗状况。口服抗凝药将会对房颤相关的卒中预防市场带来 最显著的影响，华法林可能会随着新药的上市逐渐被市场淘汰。
【发明内容】
[0006] 本发明设及含有硫酸沃拉帕沙的药物组合物及运类组合物为抗血栓药物。
[0007] 本发明还设及含有硫酸沃拉帕沙与其他药物活性物质的口服给药的药物组合物。 该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉 着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。
[000引本发明设及含有约0. lmg--30 mg硫酸沃拉帕沙的药物组合物，该组合物每日给药 Ξ次用于抗血栓药物。优选的药物组合物含有约0.1mg--20 mg的硫酸沃拉帕沙，最优选的 药物组合物含有约lmg--10 mg的硫酸沃拉帕沙。并且，运类优选的和最优选的药物组合物 每日给药Ξ次用于抗血栓。
[0009] 用于每日给药的上述硫酸沃拉帕沙药物组合物还可不太经常性的对某些患者给 药。例如，对通过每日服用硫酸沃拉帕沙药物组合物进行抗血栓得到控制的患者可施行维 持治疗方案W使其免受进一步的感染。运种维持治疗方案包括每日不足一次的服用硫酸沃 拉帕沙药物组合物。例如，每Ξ或四天给药一次就足矣。
[0010] 本发明的硫酸沃拉帕沙药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如优 选的口服给药组合可W是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，硫酸沃拉 帕沙药物组合物还可W配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。运类制剂可包括可药用 赋形剂，所述赋形剂包括运类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。 本发明还包括缓释制剂。
[0011] 含有约Img-lOmg硫酸沃拉帕沙的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备，W 确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将硫酸沃拉帕沙沉着到载体基质的表面上来制备 组合物。该步骤通过下列操作完成:形成硫酸沃拉帕沙和粘合性物质的溶液，然后在载体基 质颗粒保持运动的同时W喷雾的方式应用该溶液。控制条件W使颗粒的聚集降到最低。
[0012] 干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混 合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。
[0013] 上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。
[0014] 粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酬、甲基纤维素、径 甲基纤维素、径丙甲基纤维素、径丙基纤维素、径乙基纤维素，聚维酬、径甲基纤维素是优选 的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%(重量）。
[0015] 终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%--7%。适合的崩解剂包括 交联聚维酬、交联簇甲基纤维素、低取代径丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钢、预胶化淀粉和玉米 淀粉，交联聚维酬是优选的。
[0016] 终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%--5%。适合的润滑剂包括 微粉硅胶、硬脂酸儀、硬脂酸、硬脂基富马酸钢和月桂基硫酸钢，微粉硅胶、硬脂酸儀是优选 的。
【具体实施方式】
[0017]下列实施例说明本发明的硫酸沃拉帕沙组合物 实施例1 采用上述方法制备1毫克硫酸沃拉帕沙胶囊
【主权项】
1. 硫酸沃拉帕沙用于制备口服给药每日3次用于抗血栓以片剂或胶囊形式的药物组合 物的用途，其中所述药物组合物含有O. Img-30mg的硫酸沃拉帕沙。2. 权利要求1的用途，其中所述硫酸沃拉帕沙的含量为O. Img-20mg。3. 权利要求1的用途，其中所述硫酸沃拉帕沙的含量为Img - I Omg。4. 权利要求3的用途，其中所述硫酸沃拉帕沙的含量为Img。5. 权利要求3的用途，其中所述硫酸沃拉帕沙的含量为2mg。6. 权利要求3的用途，其中所述硫酸沃拉帕沙的含量为4mg。7. 权利要求3的用途，其中所述硫酸沃拉帕沙的含量为8mg。8. 权利要求3的用途，其中所述硫酸沃拉帕沙的含量为I Omg。9. 权利要求1的用途，其中的所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。10. 权利要求书1的用途，其中所述的填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露 醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，并且 所述硫酸沃拉帕沙是通过具有足够黏性的聚合黏性物质黏着在所述填充剂上的。
【文档编号】A61K47/32GK105919966SQ201610405899
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】王雪峰, 宋林
【申请人】佛山市腾瑞医药科技有限公司