一种治疗单纯性肥胖症的药物组合物及其用图
【专利摘要】本发明涉及一种治疗单纯性肥胖症的药物组合物及其用途，具体涉及一种以氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯为药物活性成分的药物组合物。氯卡色林在治疗单纯性肥胖症方面效果显著，但不良反应较大，基于此，本发明所述的药物组合物创造性将氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯联合使用用于单纯肥胖症治疗，其中二者的比例为1：0.1～100。两者联合使用后降低了单药使用的临床剂量，从而降低了药物的毒副作用，增强了治疗效果，具有重要的临床治疗意义。
【专利说明】
-种治疗单纯性肥胖症的药物组合物及其用途
技术领域
[0001] 本发明设及一种治疗单纯性肥胖症的药物组合物及其用途，具体设及一种W氯卡 色林和薦糖脂肪酸醋为药物活性成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 肥胖症(obesity)是一种慢性病。据世界卫生组织估计它是人类目前面临的最容 易被忽视，但发病率却在急剧上升的一种疾病。除人类外，许多宠物也会患肥胖症。哺乳动 物(包括人在内）储藏脂肪过多，W至于健康受到影响。肥胖症是一组常见的、古老的代谢症 群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量W脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理 需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。正常男性成人脂肪组织重量约占体重的15%~ 18 %，女性约占20 %~25 %。随年龄增长，体脂所占比例相应增加。因体脂增加使体重超过 标准体重20%或体重指数[BMI =体重化g)/(身高)2(m2)]大于24者称为肥胖症。如无明显病 因可寻者称单纯性肥胖症;具有明确病因者称为继发性肥胖症。
[0003] 肥胖症给人类带来的危害是多方面的，不仅影响生活质量，对健康也是一项巨大 的威胁，会引发多种屯、血管等诸多并发症。糖尿病即是肥胖症的一种最常见的并发症。北京 焦东海中医减肥研究院的专家指出，肥胖开始时患者的空腹血糖一般正常，有时进食3-4小 时后患者会出现低血糖反应，运是机体迟发性膜岛素分泌所造成的。随着肥胖病史的延长， 患者逐渐出现糖耐量下降、餐后血糖升高、空腹血糖升高等表现，最终导致糖尿病的发生。 运类糖尿病患者的膜岛素水平与正常人相当，并发糖尿病的主要原因是1)肥胖症患者体内 的膜岛素受体数量减少，W及膜岛素敏感型下降是导致并发糖尿病的主要因素。2)肥胖者 体重增加、体表面积增大、膜岛细胞负担过重、膜岛素分泌相对不足也可W引起血糖水平升 高。可见，糖尿病和肥胖症之间存在着非常密切的关系。
[0004] 中枢抑制类药物是人们开发研制品种最多的一类减肥药，但由于人们对其作用机 制和副作用的认识还不够透彻，导致了多种悲剧的发生。还有很多研发出的药物未上市或 被禁用，如氯苯咪吗I噪、舍曲林、依考匹泮、吗吗I噪、环咪挫吗I噪等吗I噪类物质。上世纪60年 代，洋地黄、甲状腺激素和安非他明的混合使用曾风靡一时，但因不合理配比使用，导致死 亡的悲剧发生而被终止。
[0005] 近年来，减肥药物的联合使用重新被人们认可，联合使用不仅可W有效降低单个 药物的使用剂量，提高其用药安全性，而且可W进一步增强治疗效果。2012年6月FDA批准 VIVUS公司的芬特明和托化醋的组合用药可作为长期使用的减肥药在美国上市。1998年10 月托化醋由FDA批准作为抗癒痛药物使用，现作为减肥药的作用机制还不明确，可能含有碳 酸酢酶影响味觉和抑制丫一氨基下酸(GABA)的传输，从而降低食欲。利用芬特明和托化醋 的组合使用，不但可W减少托化醋使用量，而且比单独使用效果更好，副作用更小。2014年9 月FDA批准化keda和化exigen公司联合研制开发的纳曲酬/安非他酬组合剂，作为长期辅助 减肥药物在美国上市。纳曲酬是一个减轻体重量最小的阿片受体括抗剂，抑制激素对细胞 的作用，减少摄入量。
[0006] 氯卡色林（lo;rcase;rin)2012年6月FDA批准Arena和Eisai公司的氯卡色林作为中 长期减肥药使用在美国上市。其作用机制:激动中枢神经系统作用5-径色胺2c受体来控制 食欲，避免了 5-径色胺化受体和2a受体引起的屯、脏瓣膜等副作用。由FDA委员会发布关于 该药后期使用过程中发现有潜在的屯、脏瓣膜副作用，同时还存在一些不良反应，如上呼吸 道感染、头痛、头晕和恶屯、等，长期服用该药可能有潜在的患肿瘤、精神疾病和屯、血管疾病 的危险，上述Ξ种潜在的危险还在临床研究和验证当中。氯卡色林对中枢神经作用机制更 加明确，针对性更强，安全性更高，为目前中枢作用类减肥药的又一个精准治疗药物。
[0007] 氯卡色林在治疗单纯性肥胖症方面具有一定的治疗效果，但由于其为中枢作用类 减肥药，其仍然具有较高的毒副作用，如何降低其毒副作用并增强其减肥效果成为医药领 域内需要关注的问题，有效解决该问题必将为更多肥胖症患者带来福音。基于此，特提出本 发明。
【发明内容】
[0008] 本发明的药物组合物由氯卡色林与薦糖脂肪酸醋W及药用辅料组成，由于两种药 物的药物作用机制互补，氯卡色林和薦糖脂肪酸醋的任意配比均能对肥胖症W及代谢综合 症的治疗和预防体现出协同作用。其中所述的薦糖脂肪酸醋为单醋、二醋、Ξ醋或四醋。更 优选为其单醋。
[0009] 本发明人在此基础上，通过众多的制剂试验和药理试验筛选得到了协同作用更为 显著的组合物配比，据此，本发明所公开的药物组合物中氯卡色林与薦糖脂肪酸醋的重量 比为优选为1:0.1~100，更进一步优选的重量比是1:0.5~10。该组合物的药物制剂的剂 型，包括普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂等固体制剂，可W按照本领域公知的一般制 剂方法制备。本发明制得的药物制剂中，每一制剂单位中含有氯卡色林的有效量为30mg~ 150mg，进一步优选为30mg~60mg;含有薦糖脂肪酸醋的有效量为75mg~300mg，进一步优选 为150mg~300mg。
[0010] 本发明还公开了 W氯卡色林和薦糖脂肪酸醋为药物活性成份的药物组合物在制 备治疗/预防肥胖症药物的用途。本发明药物组合物用于肥胖症的预防或治疗或者代谢综 合症的预防和治疗时，优选为口服给药，可使用本发明公开的药物剂型及其他合适剂型，优 选为片剂。用于肥胖症治疗时，药物组合物中氯卡色林的给药量为o.lmg/kg · d~2.5mg/ kg · d，优选为0.5mg/kg · d~Img/kg · d;薦糖脂肪酸醋的给药量为0.25mg/kg · d~lOmg/ kg*d，i%ife^l.5mg/kg?d~5mg/kg?d。
[0011] 本发明从多种药物中筛选出和氯卡色林联合应用后具有协同作用的薦糖脂肪酸 醋，通过本发明的药效学研究，在实验中意外地发现，氯卡色林与薦糖脂肪酸醋的联合使用 在降低血清总胆固醇、血清甘油Ξ醋和低密度脂蛋白胆固醇方面不仅存在着明显的协同性 作用，而且与氯卡色林和普伐他汀的联合使用相比较，降脂效果更为明显，在升高高密度脂 蛋白胆固醇方面，也有着比较明显的优势。
[0012] 通过药理方面的研究工作表明，与单独应用有效量的氯卡色林或薦糖脂肪酸醋相 比，当用本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比时，具有令人吃惊的更好效果，同时毒 性没有增加，在达到相同降脂效果的情况下，两类药物伍使用大大降低了每种药物的使用 剂量，运就显著降低了氯卡色林的不良反应和薦糖脂肪酸醋的用药风险。
【具体实施方式】
[001引实施例1复方片剂的制备 氯卡色林 150g 薦糖脂肪酸醋 300g
[0014] 微晶纤维素 45g 淀粉 30g 巧%淀粉浆 遗量
[0015] 硬脂酸摸 2.雌
[0016] 制备工艺:称取处方量的氯卡色林、薦糖脂肪酸醋、淀粉、微晶纤维素混合均匀。另 将适量的15%淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60 °(：左右干燥，干粒水分应控制在1.5% W下。20目筛整粒，再与硬脂酸儀混匀，压片，即得。 [0017]实施例2复方片剂的制备 氯卡色林 150呂 薦糖脂肪酸醋 75省 ,1 可巧性淀粉 撕g
[001 引 6 乳糖 如i 巧%淀粉浆 瘡量 微粉旌胶 1.確
[0019] 制备工艺:除辅料不同外，制备方法同实施例1。。
[0020] 实施例3 注、氯卡色林 沸S 居丙基甲基纤维素-4M 2扫各
[002。 微盧纤维素 1Q島 8%PVP的无水芒醇溶液 遣量 题酿酸僕 1.始
[0022] 制备工艺:氯卡色林过100目筛，径丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处 方量的氯卡色林和径丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入8%PVP无水乙醇溶液适量 制粒，60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸儀。 b;、薦糖脂肪酸醋 300g
[0023] 錢甲基纤维素钢 敏g 乳髓 諭g ㈱PfP的躲豁己醇溶滚 5化
[0024] 硬醋酸摸 诚
[0025] 制备工艺:薦糖脂肪酸醋过100目筛，簇甲基纤维素钢、乳糖过80目筛，称取处方量 的薦糖脂肪酸醋和簇甲基纤维素钢、乳糖混合均匀，加入6%PVP的95%乙醇溶液适量制粒， 60°C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸儀。
[0026] C、将上述a, b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
[0027] 实施例5复方分散片的制备 氯卡色林 30g 薦糖脂肪酸醋 75g 交联簇甲基纤维素钢 12g
[00測微晶绅维素 1御g 聚古婦化咯焼醒 6g 5%FVP60%己醇溶液 遁量 微粉旌胶 5.當'
[0029] 制备工艺:按处方量称取氯卡色林、薦糖脂肪酸醋，W微晶纤维素为填充剂，交联 簇甲基纤维素钢、聚乙締化咯烧酬为崩解剂，5%PVP 60%乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为 助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
[0030] 实施例6复方片剂的制备 氯卡色林 30g 庶糖脂肪酸醋 15〇g 微晶纤维素 5鴻
[0031] 淀粉 65g 巧%淀粉浆 适量 硬脂酸儀 2.5g
[0032] 制备工艺:按片剂的常规工艺制备即得。
[0033] 实施例7复方片剂的制备 氯卡色林 4% 薦糖脂肪酸醋 巧雌 可压性淀粉 9雌
[0034] 乳糖 5:0咨 巧%淀粉浆 靖量 微粉旌胶 1，:5呂
[0035] 制备工艺:按片剂的常规工艺制备即得。
[0036] 实施例8复方颗粒剂的制备 氯卡色林 6雌 薦糖脂肪酸醋 ]8化 r 1 淀粉 1撕g
[0037] 糊精 50g 薦糖粉 柳g 80%乙醇 适量
[0038] 制备工艺:称取处方量的氯卡色林、薦糖脂肪酸醋、淀粉、糊精、薦糖粉混合均匀。 另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60 °C左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
[0039] 实施例9复方分散片的制备 氯卡色林 .1彿g 藤糖脂妨酸醋 1罐 交联縷甲基纤维素钢 1化
[0040] 微晶纤维素 1撕g 聚乙婦化咯焼醜 7g 5 %PVP 60 %乙醇溶液 适量 微粉硅胶 4g
[0041] 制备工艺:按处方量称取氯卡色林、薦糖脂肪酸醋，W微晶纤维素为填充剂，交联 簇甲基纤维素钢、聚乙締化咯烧酬为崩解剂，5%PVP 60%乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为 助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
[0042] 实施例10复方对肥胖并高血脂症小鼠的影响
[0043] 1.动物模型的制备
[0044] 4周龄KM小鼠，雌雄各半，鲁南制药实验动物中屯、提供，喂W高脂饲料(高脂饲料的 配方为酪蛋白1kg，心半脫氨酸15g，麦芽糊精0.75kg，薦糖0.35kg，纤维素0.25kg，大豆油 0.1化g，猪油1.25kg)。饲养10周后，淘汰体重小于60g的小鼠，然后分组给药。
[0045] 2.分组与给药
[0046] 将造模成功大鼠按照体重随机分为如下各组：
[0047] 模型组:相同体积的生理盐水 [004引氯卡色林组：12mg/化g.d)
[0049] 薦糖脂肪酸醋组:7.5mg/化g. d)薦糖脂肪酸醋
[0050] 复方低剂量组:0.7mg/化g.d)氯卡色林+1.75mg/化g.d)薦糖脂肪酸醋 [0051 ] 复方中剂量组:3.5mg/化g. d)氯卡色林+10.5mg/化g. d)薦糖脂肪酸醋
[0052] 复方高剂量组：17.5mg/化g.d)氯卡色林+61mg/化g.d)薦糖脂肪酸醋
[0053] 每组8只，给药期间仍喂W高脂饲料，每天灌胃Ξ次，分别在6:00、14:00、22:00灌 胃，连续8周。
[0054] 3.检测指标 [0化5] 3.1体重测定
[0056] 从给药后第2周开始每隔2周称体重，结果显示，从第4周开始，复方中组和复方高 组与模型组相比有显著性差异或极显著性差异;从第6周起，复方低组与模型组相比有显著 性差异或极显著性差异，运些均表明复方各组有很好的减肥药效。另外，从第4周开始，复方 各组与薦糖脂肪酸醋组相比，逐渐表现出显著性差异或极显著性差异，在第8周时，复方各 组与组相比具有显著性差异或极显著性差异，运些表明与薦糖脂肪酸醋联合应用于减肥具 有很好的协同作用。实验结果详见表1。
[0057] 表1复方各组对小鼠体重的影响(单位:g)
[0化引
[0060] *与模型组比较，P<0.05;**与模型组比较，P<0.01;
[0061 ] #与氯卡色林组比较，P<0.05; 与氯卡色林组比较，P<0.01;
[0062] &与薦糖脂肪酸醋组比较，P<0.05;&&与薦糖脂肪酸醋组比较，P<0.01;
[0063] 3.2血脂测定
[0064] 给药结束后，检测血清总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇化化-C)，高密度脂蛋 白胆固醇化DkC)，甘油立醋巧6)。结果显示，总胆固醇、甘油立醋、高密度脂蛋白胆固醇和 低密度脂蛋白胆固醇的水平与模型组相比有极显著性差异，与氯卡色林组或薦糖脂肪酸醋 组相比也具有显著性差异或极显著性差异，运说明与薦糖脂肪酸醋联合应用于降低血脂具 有很好的协同作用。实验结果详见表2。
[0065] 表2复方各组对小鼠血液中脂质的影响(mmol/L)
[0066]
[0067] *与模型组比较，P<0.05;**与模型组比较，P<0.01;
[006引 #与氯卡色林组比较，P<0.05; 与氯卡色林组比较，P<0.01;
[0069] &与薦糖脂肪酸醋组比较，P<0.05 ;&&与薦糖脂肪酸醋组比较，P<0.01。
【主权项】
1. 一种治疗单纯性肥胖症的药物组合物，由氯卡色林与蔗糖脂肪酸酯以及药用辅料组 成。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的蔗糖脂肪酸酯为单酯、二酯、 三酯或四酯。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的蔗糖脂肪酸酯为单酯。4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中氯卡色林与蔗糖 脂肪酸酯的重量比为1 :〇. 1~100。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中氯卡色林与蔗糖 脂肪酸酯的重量比为1:0.5~10。6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服制剂为普通片、分散片、 缓释片、胶囊或颗粒剂。8. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂的每一制剂单位中含 有氯卡色林的有效量为30mg~150mg，含有蔗糖脂肪酸酯的有效量为75mg~300mg。9. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂的每一制剂单位中含 有氯卡色林的有效量为30mg~60mg，含有蔗糖脂肪酸酯的有效量为150mg~300mg。10. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗/预防肥胖症药物的用途。
【文档编号】A61K31/55GK105920017SQ201610405189
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月8日
【发明人】徐怀义
【申请人】广州嘉德乐生化科技有限公司