一种中药组合物制备治疗糖尿病并发症药物的用图
【专利摘要】本发明涉及医药领域，具体涉及一种中药组合物在制备治疗糖尿病并发症药物中的用途。该中药组合物主要由丹参、灯盏细辛、川芎和粉葛或葛根制备而成。现有技术中已经将上述组合物制备成了丹灯通脑胶囊及软胶囊，临床上用于淤血阻络所致的中风、中经络证。
【专利说明】
-种中药组合物制备治疗糖尿病并发症药物的用途
技术领域
[0001] 本发明设及医药领域，具体设及一种中药组合物在制备治疗糖尿病并发症药物的 用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性 疾病，W血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内膜岛素分泌不足或作用障碍引起的糖、 脂肪、蛋白质代谢素乱而影响正常生理活动的一种疾病。
[0003] 自1980年我国开展第一次糖尿病流行病学调查至今，糖尿病患病率已由当时的不 足1%增加到10%左右，成为继肿瘤、屯、血管病后的第Ξ大严重威胁人类健康的慢性疾病。 我国糖尿病流行状况的特点之一是W2型糖尿病为主。2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占 5.6%，其他类型糖尿病占0.7%。2型糖尿病的是多基因遗传背景在多种环境因素的作用下 造成不同程度的膜岛素分泌障碍和膜岛素抵抗并存的疾病，病程进展缓慢或反复加重，中 晚期常伴有一种或多种慢性并发症，多数患者在早中期可用控制饮食和口服降糖药控制血 糖，有些人终生不需依赖膜岛素治疗而生存，但有很大一部分患者在中后期仍需给予外源 性膜岛素补充才能控制血糖。按照病因和病理机制包括膜岛素生物活性降低、膜岛素抵抗 和(或)膜岛素分泌障碍。
[0004] 膜岛素生物活性降低的特征为空腹血糖正常或稍高，伴高免疫源性高膜岛素血 症，对外源性膜岛素反应正常，而内源性膜岛素生物活性降低。膜岛素抵抗是指肝脏和外周 脂肪组织、肌肉等对膜岛素的敏感性降低，尤指组织对膜岛素促进葡萄糖摄取作用的抵抗， 进而代偿性膜岛素分泌过多导致高血糖伴高膜岛素血症，并由此产生一系列的不良影响和 生理改变，成为多种疾病的共同发病基础。膜岛素分泌功能异常是指膜岛素0细胞受到葡萄 糖兴奋后不能像正常膜岛β细胞那样产生正常的脉冲式分泌。
[0005] 糖尿病若久治不愈，病情控制不好容易发生急、慢性并发症，波及全身各个器官、 组织，危害极大。糖尿病急性并发症有低血糖、糖尿病酬症酸中毒、高渗性非酬症糖尿病昏 迷、糖尿病乳酸酸中毒。糖尿病慢性并发症主要是大血管及微血管病变，其中屯、血管疾病、 肾病、糖尿病足、糖尿病眼病、多种感染微、循环障碍等是糖尿病的常见并发症，严重威胁着 糖尿病患者的生命安全。有关调查数据显示：在糖尿病患者中，并发屯、脑血管病的几率是 26%，外周神经疾病的几率是17.8%，眼部疾病是14.8%，肾脏病的几率是10.6%。
[0006] 屯、脑血管病是2型糖尿病最主要的并发症和合并症/'2型糖尿病是冠屯、病的等危 症"已在国内外达成广泛的共识。糖尿病屯、肌病(Diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病 患者的主要屯、脏并发症之一，发病率高，危害性大。糖尿病屯、肌病是糖尿病引起屯、脏微血管 病变和屯、肌代谢素乱所致的屯、肌广泛局灶性坏死，出现亚临床的新功能异常，最终进展为 屯、力衰竭、屯、律失常及屯、源性休克，重症患者甚至巧死。糖尿病屯、肌病的发生机制有屯、肌细 胞代谢素乱、屯、肌细胞巧运转缺陷、屯、肌间质纤维化、冠状动脉微血管病变和屯、脏自主神经 病变等。
[0007] 糖尿病周围神经病变(Diabetic化ri地eral Neuropathy,DPN)是糖尿病在神经 系统发生的多种病变的总称，临床上最常累及的有股神经、坐骨神经、榜神经、尺神经、脾肠 神经及股外侧皮神经等。其发病机理近年普遍认为与多种因素有关，如代谢素乱、血管障碍 及神经营养因子减少等，尤W微血管病变及组织缺氧为主要发病机制。有研究表明，高血糖 可致血黏度及凝血因子增高，红细胞变形能力减低和血小板功能亢进，使血流失杨而影响 微循环灌注。本病发病程度与血糖的控制密切相关。
[0008] 糖尿病眼病是当今人类致盲的主要原因，分为糖尿病视网膜病变(DR)和非视网膜 眼部并发症。DR是最常见的严重糖尿病眼病，常造成视力减退或失明。DR的病理改变与多元 醇代谢通路激活、蛋白激酶C(PKC)活性的增加、终末糖化产物(AGE)增加、氨基己糖旧糖 胺)途径激活等有害糖代谢途径激活，血管内皮细胞生长因子(VEGF)、膜岛素样生长因子21 (IGF21)、血小板生长因子(PDGF)等新生血管生成的相关细胞因子异常W及高血糖记忆等 相关。
[0009] 糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见而难治的微血管并发症，也是糖尿病致死的重要原 因之一。早期多出现肾血流动力学异常，造成糖尿病性蛋白尿，病情持续发展，最终导致肾 小球硬化，肾功能不全。其基本病理特征为肾小球基底膜均匀肥厚伴有肾小球系膜细胞间 质增加、肾小球囊和肾小球系膜细胞呈结节性肥厚及渗透性增加。DN发生与高血糖密切相 关，血糖控制不佳可加速糖尿病肾病的发生发展，高血糖及糖基化终产物生成增多后引起 系膜细胞增生，细胞外基质增多，系膜扩张，肾小球基底增厚等。
[0010] 糖尿病目前仍无根治药物，临床所用的治疗2型糖尿病的口服降糖药物根据作用 机制的不同，可W分为促进膜岛素分泌剂的药物(横脈类药物、格列奈类药物）、促进膜岛素 作用的药物(双脈类药物、嚷挫烧二酬类药物)和减少葡萄糖肠道内吸收速度的药物(α-糖 巧酶抑制剂）。格列奈类药物的特点是起效快，服药后可W立即进餐，在餐后1小时血糖高峰 时，刺激分泌的膜岛素也同时达到高峰，能有效地控制餐后高血糖。而且该药作用时间短， 当餐后2小时血糖下降后，该药的作用已基本消失，此时膜岛素分泌的量也相应减少，避免 了下餐前低血糖。格列奈类药物刺激膜岛素的分泌近似生理性分泌，对减少第二时相膜岛 素的分泌(避免过高的高膜岛素血症）、控制餐后血糖都有良好的作用。
[0011] 化学药物的降糖效果明显，但长期服用易出现不良反应，诱发多种并发症。近年来 多项研究表明，中药在控制血糖及防治糖尿病并发症的出现及加重方面具有积极的作用。 临床采用化学药物与中药结合治疗，一方面可W迅速起效，另一方面可减少化学药物的用 量，降低其的副作用，而且在防治糖尿病并发症方面往往能够取得更加良好的效果。
[0012] 我国具有丰富的中药材资源，为糖尿病并发症的防治提供了庞大的药用和保健资 源库。丹灯通脑制剂主要由丹参、灯盏细辛、川号和粉葛经提取而成的纯中药(彝药)复方制 剂，具有活血化渺、桂风通络作用，临床上用于渺血阻络所致的中风、中经络证。按彝族八卦 进行辩解可分为Ξ组，第一组灯盏细辛，具有舒筋活血、散疲消肿、散寒的功用；第二组川 号、丹参具有化疲生新、桂风还阳的作用；第=组粉葛，具有升阳解表、解肌生津的作用。文 献《丹灯通脑软胶囊治疗糖尿病足溃瘍的临床观察》报道了丹灯通脑制剂治疗糖尿病足安 全有效，但对其他并发症未提及，本
【申请人】经研究发现丹灯通脑制剂对其他糖尿病并发症 也有效果。
【发明内容】
[0013] 本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用，所述 中药组合物是由如下重量份比例的原料药制成的:丹参500~600份、灯盏细辛500~600份、 川号500~600份、葛根800~900份，其中所述糖尿病并发症为糖尿病屯、血管病、糖尿病眼 病、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变。
[0014] 本发明所述中药组合物的原料药优选重量份比例为:丹参555份、灯盏细辛555份、 川号555份、葛根835份。
[001引在一些实施方案中，本发明中药组合物的制备方法为:川号，葛根水提，滤过、滤液 浓缩至50°C时的相对密度为1.08~1.14的清膏，加乙醇揽匀，加热、静置、滤过、滤液浓缩至 膏状，干燥成干膏备用;丹参加乙醇水溶液浸溃，滤过、滤液浓缩至膏状，干燥成干膏备用； 灯盏细辛加乙醇水溶液浸溃，滤过、滤液回收乙醇、放冷、滤过、滤液用硫酸溶液调节至pH值 至2、静置，滤取沉淀物，用水洗涂pH值至5~6,干燥，与上述干膏混合，粉碎混匀即得。
[0016] 在一些实施方案中，本发明中药组合物的制备方法为：川号，葛根加水煎煮Ξ次， 第一次1小时、第二、Ξ次各0.5小时，滤过、合并滤液、滤液浓缩至50°C时的相对密度为1.08 ~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇揽匀，加热至60°C、静置24小时、滤过、滤液减压回收乙醇，浓 缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备用；丹参加85%乙醇浸溃Ξ次，第一次浸溃48小 时、第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干 膏备用；灯盏细辛加75%乙醇浸溃Ξ次，第一次48小时，第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减 压回收乙醇、放冷、滤过、滤液用20%硫酸溶液调节至抑值至2、静置48小时，滤取黄绿色沉 淀物，用水洗涂pH值至5~6,85°CW下烘干，与上述干膏混合，粉碎混匀即得。
[0017] 在一些实施方案中，本发明所述药物还含有药学上可接受到的药用载剂，稀释剂， 赋形剂和/或盐。药学上可接受的载剂，稀释剂，赋形剂和/或盐是指载剂，稀释剂，赋形剂 和/或盐必须与制剂中的其他成分兼容，不会不利地影响中药组合物的治疗益处，并且不会 使其接受者受害。
[0018] 根据具体的拟处理情况，病症或疾病，额外治疗剂可W与本发明中药组合物或药 物一起给药。运些额外的治疗剂与本发明中药组合物或药物，可任何顺序依次给药，作 为多剂量疗程的一部分(连续或间歇给药）。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发 明中药组合物或药物一起混和于单一组合物(同时给药）。
[0019] 在一些实施方式中，本发明所述药物为口服制剂。对于口服给药，用于本发明的药 物可为溶液，悬浮液，锭剂，丸剂，胶囊剂，散剂，颗粒剂，半固体，缓释制剂，馳剂等型式。锭 剂含有各种赋形剂如巧樣酸钢，碳酸巧和憐酸巧与各种崩解剂如淀粉，较佳为马铃馨或木 馨淀粉和某些复合娃酸盐，W及结合剂如聚乙締化咯烧酬，薦糖，明胶和阿拉伯胶。另外，润 滑剂如硬脂酸儀，十二烷基硫酸钢和滑石对于压锭目的常常是非常有用的。类似的固体组 合物也用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂，在运方面较佳的材料也包括乳糖或预胶化淀粉 W及高分子量聚乙二醇。当水性悬浮液和/或馳剂用于口服给药时，本发明的中药组合物可 结合各种甜味剂，调味剂，着色剂，乳化剂和/或悬浮剂，W及稀释剂，例如如水，乙醇，丙二 醇，甘油及其各种类似组合。
[0020] 本发明所述药物其它药学上可接受的载剂可W包括但不限于，无毒性的固体，半 固体或液体填充剂，稀释剂，包胶材料或任何类型的制剂助剂，包括但不限于，离子交换剂， 氧化侣，硬脂酸侣，卵憐脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，缓冲物质如憐酸盐，甘胺酸，山梨 酸，山梨酸钟，饱和植物脂肪酸，水，盐或电解质的偏甘油醋混合物，如硫酸鱼精蛋白，憐酸 氨二钢，氯化钢，锋盐，胶体二氧化娃，Ξ娃酸儀，聚乙締化咯烧酬，基于纤维素的物质，聚乙 二醇，簇甲基纤维素钢，聚丙締酸醋，蜡，聚乙締-聚氧丙締嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
[0021] 本发明所述药物其它药学上可接受固体药用赋形剂包括，但不限于，淀粉，纤维 素，滑石，葡萄糖，乳糖，薦糖，明胶，麦芽，大米，面粉，白聖，硅胶，硬脂酸儀，硬脂酸钢，甘油 单硬脂酸醋，氯化钢，脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可W选自甘油，丙二醇，水，乙醇和 各种油进行选择，包括那些石油，动物，植物或合成来源，例如，花生油，大豆油，矿物油，芝 麻油等。
[0022] 在一些实施方案中，本发明所述药物为胶囊制剂。其中，在一些实施方案中，所述 的胶囊制剂的制备方法为：川号，葛根加水煎煮Ξ次，第一次1小时、第二、Ξ次各0.5小时， 滤过、合并滤液、滤液浓缩至50°C时相对密度为1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇揽匀，加 热至60°C、静置24小时、滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏 备用；丹参加85%乙醇浸溃Ξ次，第一次浸溃48小时、第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压 回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备用；灯盏细辛加75%乙醇浸溃Ξ次， 第一次48小时，第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇、放冷、滤过、滤液用20 %硫酸 溶液调节至pH值至2、静置48小时，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6,85°CW下烘 干，与上述干膏混合，粉碎、过筛、加预胶化淀粉适量，混合，制成颗粒，干燥，装入胶囊即得。
[0023] 在一些实施方案中，本发明所述药物为软胶囊制剂。在一些实施方案中，本发明所 述的软胶囊制剂的制备方法为:川号，葛根加水煎煮立次，第一次1小时、第二三次各0.5小 时，滤过、合并滤液、滤液浓缩至50°C时相对密度为1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇揽 匀，加热至60°C、静置24小时、滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥 成干膏备用；丹参加85%乙醇浸溃Ξ次，第一次浸溃48小时、第二、Ξ次各24小时，滤过、滤 液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备用;灯盏细辛加75%乙醇浸溃 Ξ次，第一次48小时，第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇、放冷、滤过、滤液用 20 %硫酸溶液调节至抑值至2、静置48小时，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6，85°C W下烘干，与上述干膏混合，粉碎、过筛、加大豆油适量，混匀，制成软胶囊，即得。
[0024] 本发明所述的药物含有0.01%-100% (按重量计）的本发明所述中药组合物，较佳 为0.1 % -100 %，10 % -95 %或20 % -95 % (按重量计）。在任何情况下，将根据本发明的有效 量的治疗，被治疗的受试者的状况，病症或疾病，决定所含有本发明药物中的中药组合物的 量。
[0025] 本领域的普通技术人员将会理解，医药上有效量的中药组合物可W凭经验确定， 并可W纯的形式(无其他载剂，稀释剂，赋形剂和/或盐），或W存在药学上可接受的载剂，稀 释剂，赋形剂和/或盐的形式使用。本发明所述药物可W施用于患者，将会理解的是，当施用 于，例如，人类患者，本发明的药物或中药组合物的每日用法将在可靠的医学判断范围内由 主治医师决定。具体的治疗有效剂量对于任何特定患者，将取决于多种因素:要达到的细胞 反应类型和程度，使用的具体药剂或组合物的活性，使用的具体试剂或组合物，年龄，体重， 一般健康状况，患者的性别和饮食，给药时间，给药途径和药剂的排泄速率，治疗的持续时 间，组合使用或同时使用的特定药剂的药物，w及在医学领域中已知的类似因素。
[0026] 与现有技术相比，本发明有益效果在于:本发明中药组合物可W用于制备糖尿病 并发症药物，为所述糖尿病并发症尤其是糖尿病屯、血管病、糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿 病周围神经病变的治疗提供了新的思路。 具体实施方案
[0027] 下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但运些实施例仅限于说明 本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通 常按照常规条件。
[0028] 实施例1
[0029] 本发明药物汤剂的制备：
[0030] 处方:丹参500g、灯盏细辛500g、川号500g、葛根800g
[0031] 制备方法:上述药材，按重量称取，制成饮片，按照常规汤剂煎制，即得。
[0032] 实施例2
[0033] 本发明药物胶囊剂的制备
[0034] 处方:丹参600g、灯盏细辛600g、川号600g、葛根900g
[0035] 制备方法:上述药材，按重量称取，共同粉碎过80目筛，加入0.5公斤1 %的淀粉糊 制成颗粒，18目筛制粒，50°C烘干，18目筛整粒，装入胶囊即得。
[0036] 实施例3
[0037] 本发明药物片剂的制备
[0038] 处方:丹参550g、灯盏细辛550g、川号550g、葛根835g
[0039] 制备方法:上述药材，按重量称取，共同粉碎过80目筛，加入0.5公斤0.5%的径丙 甲甲基纤维素制成颗粒，18目筛制粒，50°C烘干，18目筛整粒，压片，即得。
[0040] 实施例4
[0041 ]本发明药物胶囊剂的制备
[0042] 处方:丹参600g、灯盏细辛600g、川号600g、葛根900g
[0043] 制备方法:川号，葛根水提2次，每次1小时，合并滤过、滤液浓缩至50°C时的相对密 度为1.08~1.14的清膏，加乙醇揽匀，加热、静置至明显分层、滤过、滤液浓缩至膏状，真空 干燥成干膏备用;丹参加90%乙醇水溶液浸溃，滤过、滤液浓缩至膏状，干燥成干膏备用;灯 盏细辛加90%乙醇水溶液浸溃两次，每次2天，滤过、合并滤液、滤液减压回收乙醇、放冷、滤 过、滤液用10%硫酸溶液调节至抑值至2、静置，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6， 干燥，与上述干膏混合，粉碎混匀，即得本发明中药组合物，再过筛、加预胶化淀粉适量，混 合，制成颗粒，干燥，装入胶囊即得本发明药物胶囊剂。
[0044] 实施例5
[0045] 本发明药物胶囊剂的制备
[0046] 处方:丹参550g、灯盏细辛550g、川号550g、葛根835g
[0047] 制备方法:川号，葛根加水煎煮Ξ次，第一次1小时、第二、Ξ次各0.5小时，滤过、合 并滤液、滤液浓缩至50°C时相对密度为1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇揽匀，加热至60 °C、静置24小时、滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备用； 丹参加85%乙醇浸溃Ξ次，第一次浸溃48小时、第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压回收乙 醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备用；灯盏细辛加75%乙醇浸溃Ξ次，第一次 48小时，第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇、放冷、滤过、滤液用20%硫酸溶液调 节至抑值至2、静置48小时，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6，85 °C W下烘干，与上 述干膏混合，粉碎混匀、即得本发明中药组合物。再过筛、加预胶化淀粉适量，混合，制成颗 粒，干燥，装入胶囊即得本发明药物胶囊剂。
[004引实施例6
[0049] 本发明药物软胶囊剂的制备
[0050] 处方:丹参500g、灯盏细辛500g、川号500g、葛根800g
[0051] 制备方法:川号，葛根水提3次，每次1小时，合并滤过、滤液浓缩至50°C时的相对密 度为1.08~1.14的清膏，加乙醇揽匀，加热、静置至明显分层、滤过、滤液浓缩至膏状，真空 干燥成干膏备用;丹参加60%乙醇水溶液浸溃，滤过、滤液浓缩至膏状，干燥成干膏备用;灯 盏细辛加60%乙醇水溶液浸溃两次，每次2天，滤过、合并滤液、滤液减压回收乙醇、放冷、滤 过、滤液用30%硫酸溶液调节至抑值至2、静置明显分层，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涂pH值 至5~6,干燥，与上述干膏混合，粉碎混匀，即得本发明中药组合物，再过筛、加大豆油适量， 混匀，制成软胶囊，即得得本发明药物软胶囊剂。
[0化2] 实施例7
[0053] 本发明药物软胶囊剂的制备
[0054] 处方:丹参550g、灯盏细辛550g、川号550g、葛根835g
[0055] 制备方法:川号，葛根加水煎煮Ξ次，第一次1小时、第二、Ξ次各0.5小时，滤过、合 并滤液、滤液浓缩至50°C时相对密度为1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇揽匀，加热至60 °C、静置24小时、滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备用； 丹参加85%乙醇浸溃Ξ次，第一次浸溃48小时、第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压回收乙 醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备用；灯盏细辛加75%乙醇浸溃Ξ次，第一次 48小时，第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇、放冷、滤过、滤液用20%硫酸溶液调 节至抑值至2、静置48小时，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6，85 °C W下烘干，与上 述干膏混合，粉碎混匀，即得本发明中药组合物，再过筛、加大豆油适量，混匀，制成软胶囊， 即得本发明药物软胶囊剂。
[0056] 实施例8
[0057]本发明药物软胶囊剂的制备
[005引处方:丹参600g、灯盏细辛600g、川号600g、葛根800g
[0059]制备方法:川号，葛根加水煎煮Ξ次，每次各0.5小时，滤过、合并滤液、滤液浓缩至 50°C时相对密度为1.08~1.14的清膏，加4倍量乙醇揽匀，加热至60°C、静置24小时、滤过、 滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备用;丹参加80%乙醇浸溃Ξ 次，每次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°CW下真空干燥成干膏备 用；灯盏细辛加80%乙醇浸溃Ξ次，第一次48小时，第二、Ξ次各24小时，滤过、滤液减压回 收乙醇、放冷、滤过、滤液用20%硫酸溶液调节至pH值至2、静置48小时，滤取黄绿色沉淀物， 用水洗涂pH值至5~6,85°CW下烘干，与上述干膏混合，粉碎混匀，即得本发明中药组合物， 再过筛、加大豆油适量，混匀，制成软胶囊，即得本发明药物软胶囊剂。
[0060] 试验例1:本发明中药组合物的降糖作用
[0061] 糖尿病大鼠模型:健康SD大鼠随机选取10只编号作为正常对照组，其余为模型组。 模型组给予高热量饲料4周后，一次性腹腔注射小剂量35mg/kg链脈佐菌素(STZ，用抑4.0巧 樣酸-巧樣酸钢缓冲液配制成2%浓度溶液），4她后形成2型糖尿病模型。正常对照组常规饲 料喂养，仅注射巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液。
[0062] 将糖尿病大鼠编号后随机分为3组，每组10只，分别为模型组、那格列奈组、本发明 组合物组(实施例7制备的本发明中药组合物，W下各试验同），给药时间固定为每天上午9: 00,连续4周。禁食lOh后测定尾尖血糖。实验结果表明：本发明药物组合物具有明显的降糖 作用。
[0063] 表1本发明药物组合物的降糖作用(X±S)
[0064]
[0065] 注:与对照组比较:*p<0.05，**p<0.01;与模型组比较:#p<0.05
[0066] 试验例2:本发明中药组合物下调高糖培养屯、肌成纤维细胞转化生长因子-β1 (TGF-化）表达
[0067] 转化生长因子-i31(TGF-m)的异常分泌和结缔组织生长因子(CTGF)的异常表达均 是屯、肌纤维化病变中最重要的促诱发因子之一。高血糖、高膜岛素血症及膜岛素抵抗等代 谢素乱均可刺激转化生长因子-ei(TGF-m)分泌。TGF-βΙ通过受体刺激屯、脏成纤维细胞合 成Ι、ιπ型胶原及纤维连接蛋白，下调蛋白水解酶活性，抑制纤溶酶原、胶原酶原、基质酶原 等酶原激活物的产生，减少胶原降解，增加屯、肌组织细胞外基质的含量，最终使细胞外基质 在细胞间沉积，使屯、肌变僵硬，舒张功能障碍，最终出现屯、力衰竭。
[0068] 分离1~3d SD乳鼠屯、肌成纤维细胞并培养，传代至第二代时用于实验。将所有细 胞分为4组，W正常糖DMEM培养基为对照，其余组分别在DMEM培养基中加入正常剂量和高剂 量的葡萄糖、那格列奈、本发明中药组合物，用量见表2。各组细胞均刺激2地，用膜酶消化， 抽提总RNA、反转录cDNA，W反转录cDNA为模板扩增各组细胞I型、III型胶原mRNA。
[0069] 表2本发明中药组合物下调高糖培养屯、肌成纤维细胞转化生长因子表达(X±S)
[0070]
[0071] 表2的实验结果显示本发明组的I型、III型胶原mRNA表达显著降低，与化药那格列 奈组基本相当。
[0072] 试验例3:本发明组合物降低糖尿病屯、肌病变大鼠屯、肌细胞内化超载作用
[0073] 糖尿病屯、肌病的屯、肌细胞化化超载是屯、肌功能受损的直接原因。
[0074] 复制糖尿病屯、肌病大鼠模型:健康SD大鼠，随机选取10只作为正常对照组，其余为 模型组。模型组采用腹腔注射链脈佐菌素(STZ，用巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液配制，pH4.2)的 方法诱发大鼠糖尿病，连续注射5周后形成2型糖尿病模型，喂养10周后形成糖尿病屯、肌病 变模型。正常对照组仅腹腔注射巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液。
[0075] 将造模成功的大鼠随机分为3组，分别为糖尿病屯、肌病模型组、瑞格列奈和本发明 中药组合物治疗组。治疗4周后，采用化巧光指示剂化ra-2,测定激发波长340/380nm的巧 光值，WF340/F38化k值反映大鼠屯、肌细胞内巧浓度。
[0076] 表3本发明中药组合物降低2型糖尿病屯、肌病变大鼠屯、肌细胞内Ca2+超载作用(X ±S)
[0077]
[0078] 表3实验结果显示，瑞格列奈和本发明中药组合物可降低糖尿病屯、肌病变大鼠屯、 肌细胞内化超载作用。
[0079] 试验例4:本发明中药组合物对大鼠糖尿病周围神经病变的治疗作用
[0080] 周围神经传导速度(NVC)减慢是糖尿病周围神经病变的一个可靠的指标。运动神 经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度(SNCV的)检测对早期诊断有重要价值，而糖尿病周 围神经病变的治疗效果取决于早期诊断。
[0081] 建立糖尿病周围神经病变大鼠模型:健康SD大鼠，随机选取10只作为正常对照组， 其余为模型组。模型组采用腹腔注射链脈佐菌素（STZ，用巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液配制， pH4.2)的方法诱发大鼠糖尿病，连续注射5周后形成2型糖尿病模型，喂养8周后形成糖尿病 屯、肌病变模型。正常对照组仅腹腔注射巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液。
[0082] 将造模成功的大鼠随机分为3组，分别为糖尿病周围神经病变模型组、米格列奈巧 组和本发明中药药物组合物组。治疗4周后，采用电极刺入法测定运动及感觉神经传导速 度。
[0083] 表4本发明中药组合物对糖尿病神经病变大鼠神经传导速度的影响(X±S)
[0084]
[0085] 注:与对照组比较:*p<0.05，**p<0.05;与模型组比较:#p<0.05
[0086] 表4实验结果显示，本发明药物组合物可加快糖尿病神经病变大鼠的神经传导速 度，本发明中药组合组的药效好于米格列奈巧组。
[0087] 试验例5:本发明中药组合物对大鼠糖尿病视网膜病变的保护作用
[0088] 糖尿病视网膜病变表现为视网膜微血管面积密度增加、视网膜组织型纤溶酶原激 活物（Tissue-typepl am inogenactivato;r，TPA)和血管内皮生长因子（Vascular lindothelial ，VEGFO水平均显著升高。
[0089] 建立糖尿病视网膜病变模型:健康SD大鼠，随机选取10只作为正常对照组，其余为 模型组。模型组采用腹腔注射链脈佐菌素(STZ，用巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液配制，pH4.2)的 方法诱发大鼠糖尿病，连续注射5周后形成2型糖尿病模型，喂养12周后形成糖尿病视网膜 病变模型。正常对照组仅腹腔注射巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液。
[0090] 将造模成功的大鼠随机分为3组，分别为糖尿病视网膜病变模型组、那格列奈组和 本发明中药组合物组。治疗4周后，检测大鼠微血管密度W及VEGF和TPA的表达。
[0091] 表5本发明中药组合物对2型糖尿病大鼠视网膜病变的保护作用(X±S)
[0092]
[0093] 注:与对照组比较:*口<0.05，**口<0.05;与模型组比较:#口<0.05，##口<0.01
[0094] 表5实验结果表明那格列奈和本发明中药药物组合物对2型糖尿病大鼠视网膜病 变有较好的保护作用，本发明中药药物组合物使用更有效。
[0095] 试验例6:本发明中药组合物对大鼠糖尿病肾病的治疗作用
[0096] 2型糖尿病肾病(DN)W肾小球系膜区增宽、细基质积聚、基底膜增厚及肾小球硬化 为病理特征。
[0097] 建立糖尿病肾病模型：健康SD大鼠，随机选取10只作为正常对照组，其余为模型 组。模型组采用腹腔注射链脈佐菌素(STZ，用巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液配制，pH4.2)的方法 诱发大鼠糖尿病，连续注射5周后形成2型糖尿病模型，喂养12周后形成糖尿病肾病变模型。 正常对照组仅腹腔注射巧樣酸-巧樣酸钢缓冲液。
[0098] 将造模成功的大鼠随机分为3组，分别为糖尿病肾病模型组、瑞格列奈和本发明药 物组合物组。治疗4周后，取2地尿液标本测定尿蛋白，同时眼眶后静脉丛取血测定血肌酢、 尿素氮(禁食不禁水12h)。
[0099] 表6本发明中药组合物对2型糖尿病大鼠肾病的治疗作用(X±S)
[0100]
[0101] 注:与对照组比较:*P<0.05，**p<0.05;与模型组比较:#p<0.05
[0102] 表6实验结果本发明中药组合物与瑞格列奈对2型糖尿病大鼠的肾功能有较好的 改善作用，本发明中药组合物应用效果略好。
[0103] 应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可W对本发明作 各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种中药组合物在制备糖尿病并发症药物中的应用，所述中药组合物是由如下重量 份比例的原料药制成的：丹参500~600份、灯盏细辛500~600份、川考500~600份、葛根800 ~900份，其特征在于所述糖尿病并发症为糖尿病心血管病、糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿 病周围神经病变。2. 根据权利要求1所述应用，所述中药组合物是由如下重量份比例的原料药制成的：丹 参555份、灯盏细辛555份、川芎555份、葛根835份。3. 根据权利要求1或2所述应用，其特征在于所述中药组合物的制备方法为:川芎，葛根 水提，滤过、滤液浓缩至50°C时的相对密度为1.08~1.14的清膏，加乙醇搅匀，加热、静置、 滤过、滤液浓缩至膏状，干燥成干膏备用;丹参加乙醇水溶液浸渍，滤过、滤液浓缩至膏状， 干燥成干膏备用；灯盏细辛加乙醇水溶液浸渍，滤过、滤液回收乙醇、放冷、滤过、滤液用硫 酸溶液调节至PH值至2、静置，滤取沉淀物，用水洗涤pH值至5~6，干燥，与上述干膏混合，粉 碎混匀即得。4. 根据权利要求3所述应用，其特征在于所述中药组合物的制备方法为：川芎，葛根加 水煎煮三次，第一次1小时、第二、三次各〇. 5小时，滤过、合并滤液、滤液浓缩至50°C时的相 对密度为1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇搅匀，加热至60°C、静置24小时、滤过、滤液减 压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°C以下真空干燥成干膏备用；丹参加85%乙醇浸渍三次，第 一次浸渍48小时、第二、三次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°C以下 真空干燥成干膏备用;灯盏细辛加75 %乙醇浸渍三次，第一次48小时，第二、三次各24小时， 滤过、滤液减压回收乙醇、放冷、滤过、滤液用20 %硫酸溶液调节至pH值至2、静置48小时，滤 取黄绿色沉淀物，用水洗涤pH值至5~6,85°C以下烘干，与上述干膏混合，粉碎混匀即得。5. 根据权利要求4所述应用，其特征在于所述药物还含有药学上可接受到的药用载剂， 稀释剂，赋形剂和/或盐。6. 根据权利要求5所述应用，其特征在于所述药物为口服制剂。7. 根据权利要求6所述应用，其特征在于所述口服制剂为胶囊制剂。8. 根据权利要求7所述应用，其特征在于所述的胶囊制剂的制备方法为：川芎，葛根加 水煎煮三次，第一次1小时、第二、三次各〇. 5小时，滤过、合并滤液、滤液浓缩至50°C时相对 密度为1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇搅匀，加热至60°C、静置24小时、滤过、滤液减压 回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°C以下真空干燥成干膏备用；丹参加85%乙醇浸渍三次，第一 次浸渍48小时、第二、三次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°C以下真 空干燥成干膏备用;灯盏细辛加75 %乙醇浸渍三次，第一次48小时，第二、三次各24小时，滤 过、滤液减压回收乙醇、放冷、滤过、滤液用20 %硫酸溶液调节至pH值至2、静置48小时，滤取 黄绿色沉淀物，用水洗涤pH值至5~6,85°C以下烘干，与上述干膏混合，粉碎、过筛、加预胶 化淀粉适量，混合，制成颗粒，干燥，装入胶囊即得。9. 根据权利要求6所述应用，其特征在于所述药物为软胶囊制剂。10. 根据权利要求9所述应用，其特征在于所述的软胶囊制剂的制备方法为:川芎，葛根 加水煎煮三次，第一次1小时、第二、三次各〇. 5小时，滤过、合并滤液、滤液浓缩至50°C时相 对密度为1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇搅匀，加热至60°C、静置24小时、滤过、滤液减 压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°C以下真空干燥成干膏备用；丹参加85%乙醇浸渍三次，第 一次浸渍48小时、第二、三次各24小时，滤过、滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，85°C以下 真空干燥成干膏备用;灯盏细辛加75 %乙醇浸渍三次，第一次48小时，第二、三次各24小时， 滤过、滤液减压回收乙醇、放冷、滤过、滤液用20 %硫酸溶液调节至pH值至2、静置48小时，滤 取黄绿色沉淀物，用水洗涤pH值至5~6，85 °C以下烘干，与上述干膏混合，粉碎、过筛、加大 豆油适量，混匀，制成软胶囊，即得。
【文档编号】A61P13/12GK105920095SQ201610405202
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】张纲, 关秀伟, 张岩岩, 孙胜斌, 刘艳丽, 刘育强
【申请人】神威药业集团有限公司, 云南神威施普瑞药业有限公司