一种聚维酮碘妇科医用海绵及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种聚维酮碘妇科医用海绵及其制备方法。所述妇科医用海绵由下述原料制备得到：聚维酮碘、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、丙三醇缩水甘油醚、水溶性生物多糖、聚维酮和水。本发明聚维酮碘妇科医用海绵的吸液量高、物理支撑性强、柔软度好、止血速度快、无毒且对细胞生长具有促进作用；此外，它对组织刺激性小，适用于皮肤、黏膜感染。杀菌效果显著且持久，能在病灶部位留存，持续产生杀菌效果；调节阴道内的pH与菌群环境，帮助人体调节生理功能；放置方便，可以自行降解不用二次操作取出海绵。
【专利说明】
-种聚维酬硕巧科医用海绵及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种聚维酬舰妇科医用海绵及其制备方法，属于生物医用材料领域。
【背景技术】
[0002] 宫颈糜烂曾经是一个困扰了很多女性的一个疾病。2008年，本科生的第7版《妇产 科学》教材取消"宫颈糜烂"病名，W "宫颈柱状上皮异位"生理现象取代。宫颈糜烂，说到底， 实际上是过去对宫颈的一种正常表现的错误认识。宫颈柱状上皮异位不需要进行任何治 疗，现在诸多治疗宫颈糜烂的方法，都是错误的。但对于有症状的宫颈炎，需要进行治疗。急 性炎症用栓剂药物治疗，慢性炎症可W采用激光或者冷冻等物理治疗的方法。激光冷冻等 物理方式进行的治疗会使宫颈受到损伤，随之产生大量的分泌液体。特备是在术后1-7天之 内，会有大量的液体流出。同时，术后并发的阴道炎症也是面临的很大的问题，临床上急需 一种具有止血与吸液功能的妇科海绵来解决运一问题。
[0003] 阴道炎即阴道炎症。正常健康妇女阴道由于解剖组织的特点对病原体的侵入有自 然防御功能。如阴道口的闭合，阴道前后壁紧贴，阴道上皮细胞在雌激素的影响下的增生和 表层细胞角化，阴道酸碱度保持平衡，使适应碱性的病原体的繁殖受到抑制，而颈管黏液呈 碱性，当阴道的自然防御功能受到破坏时，病原体易于侵入，导致阴道炎症。治疗阴道炎多 采用口服或者注射抗生素的方式进行，但是运些方式无法针对病患部位进行精准治疗，还 会造成抗生素的滥用。因此，就需要一种不含抗生素的抗菌辅料。
[0004] 专利20410633抓公开了一种壳聚糖海绵妇科抗菌栓，用壳聚糖为主要原料，进行 冷冻干燥处理。但是其壳聚糖未经过交联反应，吸液性能较差，而且单纯的壳聚糖成分抗菌 效果有限。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种聚维酬舰妇科医用海绵及其制备方法，该妇科医用海绵 采用聚维酬舰作为消毒防腐剂，在接触创面或患处后能解聚释放出所含舰发挥杀菌作用， 海绵作为载体提供了一个稳定的释放介质，且该医用海绵经交联处理后具有优良的吸液 性、综合抗菌能力、容易取出、较小的刺激性等优点。
[0006] 本发明提供的聚维酬舰妇科医用海绵的制备方法，所述聚维酬舰妇科医用海绵由 下述原料制备得到:聚维酬舰、簇甲基纤维素钢、聚乙締醇、丙Ξ醇缩水甘油酸、水溶性生物 多糖、聚维酬和水。
[0007] 上述的制备方法中，W重量份数计，各原料的配比可如下：聚维酬舰40~60份、簇 甲基纤维素钢0.1~5份、聚乙締醇0.1~5份、丙Ξ醇缩水甘油酸0.001~2份、水溶性生物多 糖0.1~5份、聚维酬0.2~5份、水100份。
[000引上述的制备方法中，W重量份数计，各原料的配比具体可为下述1)-6)中的任一 种：
[0009] 1)聚维酬舰40~60份、簇甲基纤维素钢2份、聚乙締醇0.2份、丙立醇缩水甘油酸 ο. 005~ο. 01份、水溶性生物多糖1份、聚维酬4份、水100份；
[0010] 2)聚维酬舰40~50份、簇甲基纤维素钢2份、聚乙締醇0.2份、丙Ξ醇缩水甘油酸 0.005~0.01份、水溶性生物多糖1份、聚维酬4份、水100份；
[0011] 3)聚维酬舰50~60份、簇甲基纤维素钢2份、聚乙締醇0.2份、丙Ξ醇缩水甘油酸 0.005~0.01份、水溶性生物多糖1份、聚维酬4份、水100份；
[0012] 4)聚维酬舰40份、簇甲基纤维素钢2份、聚乙締醇0.2份、丙Ξ醇缩水甘油酸0.005 份、水溶性生物多糖1份、聚维酬4份、水100份；
[0013] 5)聚维酬舰50份、簇甲基纤维素钢2份、聚乙締醇0.2份、丙Ξ醇缩水甘油酸0.01 份、水溶性生物多糖1份、聚维酬4份、水100份；
[0014] 6)聚维酬舰60份、簇甲基纤维素钢2份、聚乙締醇0.2份、丙Ξ醇缩水甘油酸0.005 份、水溶性生物多糖1份、聚维酬4份、水100份。
[0015] 上述的制备方法中，所述水溶性生物多糖为水溶性生物来源的多糖，包括但不限 于:簇甲基壳聚糖、透明质酸或其盐、海藻酸钢或亚麻巧胶等;所述水溶性生物多糖的分子 量可为40万~70万，具体可为40~50万、50~70万、40万、50万或70万。
[0016] 上述的制备方法中，聚维酬舰(PVP-Iodine)为1-乙締基-2-化咯烧酬均聚物(表面 活性剂)与舰络合而成的不稳定络合物，属舰伏类外用消毒剂；
[0017] 聚维酬舰的制剂形式有聚维酬舰乳膏、聚维酬舰栓、聚维酬舰溶液和聚维酬舰凝 胶，本发明中所述聚维酬舰具体可W聚维酬舰溶液的形式进行添加，所述聚维酬舰溶液为 聚维酬舰和/或其药学上可接受的辅料制成的水溶液，所述聚维酬舰溶液中的有效舰含量 (质量百分含量)为8.5%~12.0%，具体可为11%~12%。
[0018] 上述的制备方法中，所述聚维酬为1-乙締基-2-化咯烧酬均聚物，各种不同分子量 的聚维酬用K值进行分类，所述聚维酬可为聚维酬K-30、聚维酬K-90中的一种或两种的混合 物。
[0019] 上述的制备方法中，所述簇甲基纤维素钢和所述聚乙締醇作为海绵骨架结构的填 充剂，可提高止血海绵的液体吸收性，吸液膨胀性和柔初性;所述簇甲基纤维素钢的分子量 可为30万~70万，具体可为30万~50万、50万~70万、30万、50万或70万;所述聚乙締醇为医 用级聚乙締醇，根据平均聚合度和醇解度进行分类，可为PVA17-88、PVA17-99中的任一种。
[0020] 上述的制备方法中，制备步骤如下：
[0021] (1)将聚维酬舰和聚维酬加入水中溶解后，加入丙Ξ醇缩水甘油酸静置进行预交 联；
[0022] (2)向步骤（1)得到的体系中依次加入簇甲基纤维素钢、聚乙締醇和水溶性多糖， 揽拌后干燥即得所述聚维酬舰妇科医用海绵。
[0023] 上述的制备方法中，步骤（1)中，所述预交联的时间可为10~60h，具体可为1她，溫 度可为20~30°C(如25°C);所述水可为纯化水。
[0024] 上述的制备方法中，步骤(2)中，所述干燥可为冷冻干燥，所述冷冻干燥的时间可 为12~4她，具体可为12~2地、1化或2地；
[0025] 所述干燥之前还可包括将所述干燥之前的混合液置于模具中的步骤，所述模具的 材质可为不诱钢、硅胶或聚四氣乙締；
[00%]所述干燥之后还可包括福照灭菌的步骤。
[0027] 本发明进一步提供了一种由上述的制备方法制备得到的聚维酬舰妇科医用海绵。 该聚维酬舰妇科医用海绵可用于妇科疾病如阴道炎症的治疗，其作用机制是接触创面或患 处后，能解聚释放出所含舰发挥杀菌作用。特点是对组织刺激性小，适用于皮肤、黏膜感染。 其进入体内后，会缓慢释放出具有抗菌活性的舰离子，在病灶部位持续起作用，达到一个缓 释的作用。海绵作为其载体，提供了一个稳定的释放介质，使得聚维酬舰缓慢、持续起作用。 海绵在置入7天左右的时间后可W自行降解流出体外，无需人为取出，减少了后续操作的步 骤。
[0028] 本发明具有如下有益效果：
[0029] (1)本发明聚维酬舰妇科医用海绵的吸液量高、物理支撑性强、柔软度好、止血速 度快、无毒且对细胞生长具有促进作用。此外，它对组织刺激性小，适用于皮肤、黏膜感染。
[0030] (2)本发明聚维酬舰妇科医用海绵杀菌效果显著且持久，能在病灶部位留存，持续 产生杀菌效果;调节阴道内的抑与菌群环境，帮助人体调节生理功能。
[0031] (3)本发明聚维酬舰妇科医用海绵放置方便，可W自行降解不用二次操作取出海 绵。
【附图说明】
[0032] 图1为实施例1中制备得到的聚维酬舰妇科医用的扫描电镜的照片。
[0033] 图2为鼠成纤维细胞L929分别在实施例1-实施例3中制得的聚维酬舰妇科医用海 绵浸提液中培养48h后的细胞增值率。
[0034] 图3为本发明聚维酬舰妇科医用海绵分别对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠 杆菌作用不同时间下的抑菌率。
【具体实施方式】
[0035] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0036] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0037] 聚维酬K-90,购自深圳市优普惠药品有限公司。
[0038] 聚维酬舰溶液，购自深圳市优普惠药品有限公司。
[0039] 透明质酸钢，购自华熙福瑞达生物医药有限公司。
[0040] 海藻酸钢，购自青岛明月海藻集团有限公司。
[0041 ]簇甲基壳聚糖，购自浙江甲壳药业有限公司。
[0042] 实施例1、聚维酬舰妇科医用海绵的制备
[0043] 按照下述步骤制备聚维酬舰妇科医用海绵：
[0044] (1)在25°C下，将4g聚维酬K-90与40g聚维酬舰溶液加入lOOg纯化水中揽拌充分溶 解至呈透明均一溶液，加入0.005g丙Ξ醇缩水甘油酸揽拌混匀30min，静置预交联1她。
[0045] (2)在步骤(1)得到的体系中依次加入2g簇甲基纤维素钢(分子量为30万）、0.2g医 用聚乙締醇(PVA17-99)、lg分子量40万的簇甲基壳聚糖，揽拌均匀并发泡，然后将溶液放于 不诱钢模具中，冷冻干燥12h该环氧交联的溶液福照灭菌，即可得到聚维酬舰妇科医用海 绵。
[0046] 将充分干燥的上述复合妇科医用海绵表面喷金，进行扫描电镜观察，结果如图1所 示。由图1可知，本发明止血海绵形态均一，多孔且空桐间相互贯通，有利于吸收溶液，海绵 断面形成孔径大约为20-100μπι的不规则孔桐。
[0047]实施例2、复合妇科医用海绵的制备 [004引按照下述步骤制备聚维酬舰妇科医用海绵：
[0049] (1)在25°C下，将4g聚维酬Κ-90与50g聚维酬舰加入lOOg纯化水中揽拌充分溶解至 呈透明均一溶液，加入O.Olg丙Ξ醇缩水甘油酸揽拌混匀30min，静置预交联1她。
[0050] (2)在步骤(1)得到的体系中依次加入2g簇甲基纤维素钢(分子量为50万）、0.2g医 用聚乙締醇(PVA17-88，）、lg分子量70万的透明质酸钢，揽拌均匀并发泡，然后将溶液放于 硅胶模具中，冷冻干燥24h该环氧交联的溶液，福照灭菌，即可得到聚维酬舰妇科医用海绵。
[0051] 本实施例中制备得到的复合妇科医用海绵的扫描电镜照片与图1无实质性差别。
[0052] 实施例3、复合妇科医用海绵的制备
[0053] 按照下述步骤制备聚维酬舰妇科医用海绵：
[0054] (1)在25°C下，将4g聚维酬K-90与60g聚维酬舰溶液加入lOOg纯化水中揽拌充分溶 解至呈透明均一溶液，加入0.005g丙Ξ醇缩水甘油酸揽拌混匀30min，静置预交联1她。
[0055] (2)在步骤（1)得到的体系中加入2g簇甲基纤维素钢(分子量为70万）、0.2g医用聚 乙締醇(PVA17-99，）、lg分子量50万的海藻酸钢，揽拌均匀并发泡，然后将溶液放于聚四氣 乙締模具中，冷冻干燥12h该环氧交联的溶液，福照灭菌，即可得到聚维酬舰妇科医用海绵。
[0056] 本实施例中制备得到的复合妇科医用海绵的扫描电镜照片与图1无实质性差别。
[0057] 实施例4、聚维酬舰妇科医用海绵的性能测试 [005引（1)吸液量测试
[0059] 取上述实施例1-3中制备得到的聚维酬舰妇科医用海绵样品和市售壳聚糖宫颈抗 菌膜(浙江Ξ创生物科技有限公司的壳聚糖宫颈抗菌膜C型)样品，将4种样品大小均修剪为 1平方厘米，记录样品放入液体前后的质量，两个数据的差值即为样品的吸液量，取每平方 厘米的各样品材料的Ξ次实验吸液量的平均值，得实验结果如表1所示：
[0060] 表1本发明聚维酬舰妇科医用海绵和市售壳聚糖宫颈抗菌膜样品的吸液量
[0061]
~由表1可看出，本发明所制备的聚维酬舰妇科医用海绵的吸液量较市售的壳聚糖I 宫颈抗菌膜的吸液量提升88% W上，吸液量高有利于快速止血，吸液。
[006引（2)细胞毒性实验
[0064] 参照GB/T16886.12中第10章的规定，采用含血清培养基为浸提介质，按O.lg/mL (样品表面积/介质体积)的浸提比例，分别加入实施例1-实施例3中制得的聚维酬舰妇科医 用海绵样品，于洁净的具塞玻璃容器中37±rC浸提72±2小时。
[0065] 实验方法：将处于对数生长期的L929成纤维细胞用0.25wt%膜酶消化，制成IX 1〇4个细胞/毫升的悬液，接种于3块96孔培养板，采用RPMI 1640培养液(含lOwt%胎牛血 清)培养。共分4个组，分别为:海绵水浸提液经0.22μπι滤膜去菌后原液为100%浓度组、70% 浓度组（由100 %浓度组稀释得到）、50 %浓度组（由100 %浓度组稀释得到）、25 %浓度组（由 100%浓度组稀释得到）每组6个复孔。每组各加溶液1(Κ)化后培养，4化后去掉培养液，加入 20化MTT液，继续培养化，然后吸出液体，每孔加入DMSO 15化L，振荡lOmin，在酶标仪上测 定波长在490nm的吸光值。
[0066] 海绵浸提液对鼠成纤维细胞L929的细胞毒性实验结果如图2所示。实施例1的细胞 毒性到达了0级，实施例2为1级，实施例3为0级。其中实施例3中细胞增殖率达到了 111.3 %。 运是由于本发明聚维酬舰妇科医用海绵的水溶性生物多糖可促进成纤维细胞的生长。
[0067] (3)阴道刺激
[006引实验准备:根据GB/T16886.10中的规定，将实施例1、2、3Ξ种聚维酬舰妇科医用海 绵样品采用生理盐水为浸提介质，按O.lg/mL(样品表面积/介质体积）的浸提比例，加入样 品，于洁净的具塞玻璃容器中37±rC浸提72±2小时。作为实验用浸提液。实验应使用健 康、初成年的雌性白化兔，同一品系，体重不低于2kg。使用3只动物评价试验材料，另取3只 动物作为对照组。
[0069] 实验步骤:将一短软管(6cm)或一纯头插管与一容量大于Im L的注射器连接，注射 器和导管注满后可使动物能接受ImL试验样品。提起动物尾己暴露出阴道口，然后将湿润过 的导管轻柔地插入阴道，用注射器注入Im L试验样品。
[0070] 每次间隔2地连续重复上述步骤，至少连续5d。
[0071] 每天观察阴道口情况并根据要求情况进行计分，最终的结果与对照组结果之差为 阴道刺激结果。Ξ种实施例结果如下表：
[0072] 表2、阴道刺激反应
[0073]
'[0074]对比上表的结果可W看出，实施例1、2有极度轻I微刺激，实施例3没有阴道刺激反 应。证明本发明聚维酬舰妇科医用海绵具有优良的生物形容性。
[00巧](4)生物可降解性
[0076] 皮下植入降解:取产品，参照GB/T16886.6的规定，按YY/T0127.8皮下植入实验规 定的实验方法进行，选择兔为实验动物，实验观察周期为2天、4天、8天和12天，样品在植入 前可用生理盐水浸湿处理。
[0077] 表3、体内降解时间
[0080] 从表3中可看出实施例1-3中制备得到的聚维酬舰妇科医用海绵在体内的降解时 间为5-7天。
[007引
[0079]
[0081 ] (5)聚维酬舰妇科医用海绵抑菌性能试验
[0082] 一、试验菌
[0083] 细菌:金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)，大肠杆菌(8099或ATCC 25922);酵母菌：白色 念珠菌(ATCC 10231)。
[0084] 菌液制备:取菌株第3~14代的营养琼脂培养基斜面新鲜培养物（18~2地），用5mL 0.03mol/L憐酸盐缓冲液下简称PBS)洗下菌苔，使菌悬浮均匀后用上述PBS稀释至所需 浓度。
[00化]二、操作步骤
[0086] 称取实施例1中制备得到的聚维酬舰妇科医用海绵的被试样片（剪成1.0cm X 1.0cm大小)0.75g分装包好将0.75g重样片放入一个250mL的Ξ角烧瓶中，分别入70mL PBS 和5mL菌悬液，使菌悬液在PBS中的浓度为l*1004-9*1004cfu/m 1将立角烧瓶固定于振荡摇 床上，W3(K)r/min振摇化。取0.5mL振摇后的样液，或用PBS做适当稀释后的样液，W琼脂倾 注法接种平皿，进行菌落计数。
[0087] 同时设对照样片组和不加样片组，对照样片组的对照样片与被试样片同样大小但 不含抗菌成分，其他操作程序均与被试样片组相同，不加样片组分别取5mL菌悬液和70mL PBS加人一个250mLS角烧瓶中，混匀，分别于0时间和振荡化、6}1、12}1、2地、4她、72}1、96}1、 12化、14地、16化后，各取0.5m 1菌悬液与P B S的混合液做适当稀释，然后进行菌落计数。
[0088] 试验重复3次，按下列公式式计算抑菌率：
[0089] X=(A-B)/AX100%。
[0090] 式中：X表示抑菌率，％ ;A表示被试样品振荡前平均菌落数;B表示被试样品振荡后 平均菌落数。
[00川 S、评价标准
[0092] 不加样片组的菌落数在1*1004-9*1004c化之间，且样品振荡前后平均菌落数差 值在10% W内，试验有效;被试样片组抑菌率与对照样片组抑菌率的差值>26%，产品具有 抗菌作用。
[0093] 四、实验结果：
[0094] 图3为本发明聚维酬舰妇科医用海绵分别对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠 杆菌作用不同时间下的抑菌率，图3中可W看出，本发明聚维酬舰妇科医用海绵对Ξ种菌具 有很好的抑制作用，而且作用时间较长，可W达到240小时及10天的时间。同时产品对金黄 色葡萄球菌的抑制作用大于白色念珠菌、大于大肠杆菌。
【主权项】
1. 一种聚维酮碘妇科医用海绵的制备方法，其特征在于:所述妇科医用海绵由下述原 料制备得到：聚维酮碘、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、丙三醇缩水甘油醚、水溶性生物多糖、 聚维酮和水。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：以重量份数计，各原料的配比如下：聚 维酮碘40~60份、羧甲基纤维素钠0.1~5份、聚乙烯醇0.1~5份、丙三醇缩水甘油醚0.001 ~2份、水溶性生物多糖0.1~5份、聚维酮0.2~5份、水100份。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于:所述水溶性生物多糖为羧甲基壳 聚糖、透明质酸或其盐、海藻酸钠或亚麻籽胶;所述水溶性生物多糖的分子量为40万~70 万。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于:所述聚维酮碘以聚维酮碘 溶液的形式进行添加，所述聚维酮碘溶液中的有效碘含量为8.5~12.0%;所述聚维酮为聚 维酮K-30和聚维酮K-90中的一种或两种的混合物。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于:所述羧甲基纤维素钠的分 子量为30万~70万。6. 根据权利要求1-5中所述的制备方法，其特征在于：所述聚乙烯醇为医用级聚乙烯 醇，为 PVA17-88、PVA 17-99 中的任一种。7. 根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于:制备步骤如下： (1) 将聚维酮碘和聚维酮加入水中溶解后，加入丙三醇缩水甘油醚静置进行预交联； (2) 向步骤（1)得到的体系中依次加入羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和水溶性多糖，搅拌 后干燥即得所述聚维酮碘妇科医用海绵。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)中，所述预交联的时间为10~ 60h，温度为20~30°C。9. 根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述干燥为冷冻干燥， 所述冷冻干燥的时间为12~48h;和/或，所述干燥之后还包括辐照灭菌的步骤。10. 权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备得到的聚维酮碘妇科医用海绵。
【文档编号】A61L15/28GK105920650SQ201610444506
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】赵庆凯, 郭刚, 徐秀
【申请人】烟台正海生物科技股份有限公司