含依美斯汀的贴剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种含依美斯汀的贴剂，其具备支持膜和层叠于该支持膜上的粘合剂层，该粘合剂层包含依美斯汀、有机胺的富马酸盐和粘合剂。
【专利说明】
含依美斯订的贴剂
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种含依美斯汀的贴剂。
【背景技术】
[0002] 富马酸依美斯汀是具有强力且选择性的抗组胺作用，在实验性过敏模型中也可以 发现明显的抗过敏作用、鼻呼吸阻力上升抑制、向鼻粘膜的嗜酸性粒细胞浸润抑制作用。另 外，富马酸依美斯汀也具有在体外因 P物质刺激所致的组胺从肥大细胞的游离抑制作用、血 小板活性化因子和白三烯B4所致的嗜酸性粒细胞的迀移抑制作用。
[0003] 作为富马酸依美斯汀的口服制剂，Daren (注册商标；Merck Sharp&Dohme B · V · Sharp)胶囊、Remi cut (注册商标;Merck Sharp&Dohme B · V · Sharp)胶囊等目前正在销 售(例如专利文献1、非专利文献1)。
[0004] 富马酸依美斯汀的口服制剂由于血中浓度的变动幅度较大，因而存在所谓显现嗜 睡等副作用，有时得不到充分的药理效果的问题。因此，近年来，有人尝试进行含有依美斯 汀的各种制剂的开发(专利文献2~5)。专利文献2中公开了一种由依美斯汀、和脂族单羧酸 低级烷基酯或脂族二羧酸二低级烷基酯所构成的经皮给药用组合物，具体而言，可举出油 性软膏、凝胶剂、乳剂、洗剂、喷雾剂。另外，专利文献3中公开了一种将由丙烯酸系粘合性基 剂、有机硅系粘合性基剂或橡胶系粘合性基剂和依美斯汀所构成的粘合层层叠于支持层的 单面而得到的粘合性贴剂。另外，专利文献4中公开了一种具备含有基本上不含酸残基的丙 烯酸系聚合物和依美斯汀而成的粘合剂层的依美斯汀贴附制剂。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1:日本特开昭58-79983号公报 [0008] 专利文献2:日本特开平3-83924号公报 [0009] 专利文献3:日本特开平7-33665号公报 [0010] 专利文献4:日本特开平8-193030号公报 [0011] 专利文献5:日本特开2007-186500号公报 [0012] 专利文献6:日本特开2008-127351号公报 [0013]非专利文献
[0014] 非专利文献1:夕、、P ^力7°七少医薬品夕匕、二一7才一厶（Daren胶囊药品面 试评估表）
【发明内容】
[0015] 发明要解决的课题
[0016] 本发明人等对于含有依美斯汀的贴剂，获得如以下所述的见解。即，在使用包含丙 烯酸酯粘合剂的粘合剂层的贴剂中，依美斯汀的皮肤渗透性虽优良，但粘合剂层的粘合力 过强，在贴附或剥离时，有时会产生问题。另一方面，在使用包含橡胶系粘合剂的粘合剂层 的贴剂中，依美斯汀的皮肤渗透性差，有时粘合剂层对支持膜的投锚性不充分。
[0017] 另一方面，专利文献5中公开了一种将含有碳数12~28的支链型一元醇、在室温或 室温附近为液体的药物(其中排除比索洛尔的游离碱)和聚异丁烯系粘合剂的粘合剂层层 叠于支持体的单面的贴附制剂。特别是，专利文献5中公开了通过使用无孔塑料膜与多孔质 膜的层叠膜作为支持体，可改善投锚性。另外，专利文献6中公开了一种贴附制剂，其是具备 支持体和层叠于该支持体的至少单面上且含有药物的粘合剂层的贴附制剂，该支持体包含 厚度0.5~6. Ομπι的聚酯制膜和直接与该膜结合的聚酯制无纺布，这样的贴附制剂可改善投 锚性。
[0018] 然而，在专利文献5和6所记载的贴剂中，为了改善投锚性，需要使用层叠多层的膜 或无纺布而成的支持体。因此，本发明鉴于上述情况，其目的在于提供一种药物的皮肤渗透 性和投锚性优良的含依美斯汀的贴剂。
[0019] 解决课题的手段
[0020] 本发明人等致力研究的结果发现，粘合剂层通过包含依美斯汀、有机胺的富马酸 盐和粘合剂，依美斯汀的皮肤渗透性和投锚性优良，从而完成了本发明。因此，本发明提供 一种含依美斯汀的贴剂，其具备支持膜和层叠于该支持膜上的粘合剂层，该粘合剂层包含 依美斯汀、有机胺的富马酸盐和粘合剂。
[0021] 从可进一步改善依美斯汀的皮肤渗透性和投锚性的观点考虑，上述有机胺优选包 含选自单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺、二异丙醇胺和聚乙烯亚胺中的有机胺， 更优选包含单乙醇胺或二乙醇胺。
[0022] 另外，从可进一步改善投锚性的观点考虑，上述支持膜的材质优选包含聚对苯二 甲酸乙二醇酯(PET)或聚乙烯(ΡΕ)。支持膜若包含聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚乙烯，则可进 一步改善投锚性。
[0023] 另外，从可进一步改善依美斯汀的皮肤渗透性的观点考虑，上述粘合剂优选包含 橡胶系粘合剂，特别是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)。
[0024] 发明效果
[0025] 根据本发明的含依美斯汀的贴剂，不仅依美斯汀的皮肤渗透性和投锚性优良，而 且依美斯汀的溶出性和剥离强度也优良。另外，本发明的含依美斯汀的贴剂，在其支持膜或 粘合剂层上无需追加以改善投锚性为目的的新的层，即可简便地改善投锚性。
【附图说明】
[0026] 图1为表示溶出性试验的结果的图。
[0027] 图2为表示皮肤渗透性试验的结果的图。
[0028] 图3为表示皮肤渗透性试验的结果的图。
[0029] 图4为表示剥离试验的结果的图。
[0030] 图5为表示投锚性试验1的结果的图。
[0031]图6为表示投锚性试验2的结果的图。
【具体实施方式】
[0032]本发明一实施方式的含依美斯汀的贴剂具备支持膜和层叠于该支持膜上的粘合 剂层，该粘合剂层包含依美斯汀、有机胺的富马酸盐和粘合剂。
[0033] 作为上述支持膜的材质，只要为适于支持粘合剂层的材质，则不特别限定，可使用 伸缩性或非伸缩性的材质。可使用聚乙烯(PE)、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、 聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯、聚丙烯腈(PAN)等膜、片材、它们的层叠体、多孔体、发泡体、 布和无纺布、以及它们的层叠体等。另外，作为上述支持膜的材质，优选包含聚对苯二甲酸 乙二醇酯(PET)或聚乙稀。作为优选的支持膜的具体例，可举出Sco t chpak (注册商标;3M公 司）9723、9732 等 Scotchpak 系列。
[0034] 上述支持膜，也可以对其与粘合剂层相接的面实施砂磨雾面处理。通过对支持膜 实施砂磨雾面处理，可进一步提高投锚性。作为砂磨雾面处理的方法，可采用本领域技术人 员熟知的方法来进行。
[0035] 依美斯汀又称1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1，4_二氧杂环庚烷-1-基)-1Η-苯并 咪唑，其分子量为302.41。本实施方式所使用的依美斯汀既可以为游离的依美斯汀，也可以 为药学上可接受的盐。作为依美斯汀的药学上可接受的盐，例如可举出盐酸盐、氢溴酸盐、 磷酸盐等无机酸盐;乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐等羧酸盐；甲 磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐;碳酸盐等。依美斯汀的酸解离常数(pKa)为4.51和 8.48,相对于依美斯汀1分子，可形成加成1分子的酸或2分子的酸的盐的形态。依美斯汀可 以为1分子的酸加成盐，也可以为2分子的酸加成盐。作为依美斯汀的药学上可接受的盐，为 例如下述化学式(1)表示的二富马酸盐。
[0036] [化1]
[0037]
[0038]依美斯汀的含量，以粘合剂层的总质量为基准优选为0.1~40质量％，更优选为 0.1~20质量％，特别优选为1~10质量％。
[0039] 作为有机胺的富马酸盐，只要为有机胺的富马酸盐，则没有特殊限定。作为优选的 有机胺，例如可举出单乙醇胺(pKa9.5)、二乙醇胺(pKa8.9)、三乙醇胺(pKa7.5)、单异丙醇 胺(?1^11.3)、二异丙醇胺(？1^11.4)等烷醇胺、聚乙烯亚胺(？1^约8.7)、甲基丙烯酸氨基烷 基酯共聚物E等。尤其是当粘合剂层包含单乙醇胺的富马酸盐或二乙醇胺的富马酸盐时，由 制剂不易着色，且可进一步提高依美斯汀的皮肤渗透性的观点考虑更优选。另外，作为聚乙 烯亚胺的具体例，可举出ΕΡ0ΜΙΝ 5?-003、5?-006、5?-012、5?-018、5?-200、？-1000(注册商 标；（株）日本触媒）等。另外，作为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的具体例，可举出 EUDRAGIT E(注册商标;Evonik Roehm Gesellschaft mitb.eS:C:hTSilkt_0rHaftung)等。这 些有机胺可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
[0040] 有机胺的富马酸盐，从改善投锚性观点考虑，优选通过混合富马酸依美斯汀与有 机胺来形成。即，在比较有机胺的碱性与依美斯汀的碱性时，可使用可发生盐的交换那样的 有机胺。
[0041] 就有机胺的含量而言，以摩尔数表示贴剂中所含有的依美斯汀的量时，相对于依 美斯汀的摩尔数优选为相当于2~6摩尔当量的重量，更优选为相当于3~5摩尔当量的重 量。使用有机胺的富马酸盐与依美斯汀时，只要取可基于分子量来算出上述有机胺的优选 含量的范围即可。
[0042] 作为粘合剂，可使用橡胶系粘合剂、丙烯酸酯系粘合剂或有机硅粘合剂。
[0043]作为橡胶系粘合剂，例如可举出苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、异戊 二烯橡胶、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶 (SBR)、有机硅烷等。这些橡胶系粘合剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。作为优 选的橡胶系粘合剂，可举出SIS和PIB。作为橡胶系粘合剂的具体例，可举出Oppanol B12、 815、850、880、8100、8120、8150、8220(商品名；8厶5卩公司制）、邛1?81^71 065、268、365(商品 名；JSR 公司制）、Vistanex 1^-]\^、]\01、!1、]\?^-80、100、120、140(商品名$叉叉〇11〇1611^。&1公 司制）、HYCAR(商品名;Goodrich公司制）、SIBSTAR T102(商品名;Kaneka公司制）等。
[0044] 使用橡胶系粘合剂作为粘合剂时，橡胶系粘合剂的含量，相对于粘合剂层全体的 质量，优选为5~99.9%，更优选为10~97%。尤其是当橡胶系粘合剂包含SIS时，橡胶系粘 合剂的含量，相对于粘合剂层全体的质量，优选为5~50 %，更优选为10~40%。另一方面， 当橡胶系粘合剂不含SIS时，橡胶系粘合剂的含量，相对于粘合剂层全体的质量，优选为50 ~99.9 %，更优选为70~97 %。
[0045] 丙烯酸酯系粘合剂只要为含有丙烯酸酯作为单体单元的聚合物即可。丙烯酸酯系 粘合剂可以为均聚物，也可以为使2种以上的丙烯酸酯共聚而得的共聚物。另外，丙烯酸酯 系粘合剂，除了丙烯酸酯以外，还可进一步含有丙烯酸、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯、乙烯醇、苯 乙烯等单体单元。作为丙烯酸酯，例如可举出丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基己酯等;作为丙烯 酰胺，可举出丙烯酸二甲基酰胺、丙烯酸吗啉酰胺等。
[0046] 作为丙烯酸酯系粘合剂，优选为具有羟基的丙烯酸酯粘合剂或不具有极性官能团 的丙烯酸酯粘合剂，更优选为具有羟基的丙烯酸酯粘合剂。丙烯酸酯系粘合剂若为具有羟 基的丙烯酸酯粘合剂或不具有极性官能团的丙烯酸酯粘合剂，即使支持膜的材质为聚对苯 二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)的任一种时，仍可进一步改善粘 合剂层的投锚性。尤其是，当丙烯酸酯系粘合剂为具有羟基的丙烯酸酯粘合剂时，可更显著 地发挥该投锚性改善效果。
[0047] 具有羟基的丙烯酸酯粘合剂是指包含丙烯酸烷基酯的烷基上的碳原子具有羟基 的丙烯酸烷基酯作为单体单元的聚合物，作为具体例，可举出DUR0-TAK(注册商标）387-2510、DUR0-TAK(注册商标)87-2510、DUR0-TAK(注册商标）387-2287、DUR0-TAK(注册商标） 87-2287、DUR0-TAK(注册商标）87-4287、GELVA(注册商标)GMS 788、DUR0-TAK(注册商标） 387-2516、DUR0-TAK(注册商标)87-2516、DUR0-TAK(注册商标)87-2074等。
[0048]另外，不具有极性官能团的丙烯酸酯粘合剂是指包含丙烯酸酯的烷基上的碳原子 不具有极性官能团的丙烯酸酯作为单体单元的聚合物。在此，极性官能团是指例如羟基、羧 基、氨基、氨基甲酰基等发挥作为氢供体或氢受体的作用的基团。作为不具有极性官能团的 丙烯酸酯粘合剂的具体例，可举出DUR0-TAK(注册商标)87-900A、DUR0-TAK(注册商标)87-901A、DUR0-TAK(注册商标）87-9301、DUR0-TAK(注册商标）87-4098、GELVA(注册商标)GMS 3083、GELVA(注册商标)GMS 3253等（均为Henkel公司制）、MAS811(CosMED制药株式会社）、 MAS683 (CosMED制药株式会社)等。
[0049] 使用丙烯酸酯系粘合剂作为粘合剂时，丙烯酸酯系粘合剂的含量，相对于粘合剂 层全体的质量，优选为50~99.9%，更优选为70~97%。
[0050] 有机硅系粘合剂可以为通过光照射等而固化的粘合剂，也可以为通过湿气而固化 的粘合剂。作为有机硅系粘合剂，例如可举出MD7-4502 Silicone Adhesive、MD7-4602 Silicone Adhesive、BIO_PSA 7-4301 Silicone Adhesive、BIO_PSA 7-4302 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4201 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4202 Silicone Adhesive、 BIO-PSA 7-4101 Silicone Adhesive^BI〇-PSA 7-4102 Silicone Adhesive^BI〇-PSA 7-4601 Silicone Adhesive^BI〇-PSA 7-4602 Silicone Adhesive^BI〇-PSA 7-4501 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4502 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4401 Silicone Adhesive、BI〇-PSA 7-4402 Silicone Adhesive、7-9800A、7-9800B、7-9700A、7-9700B# (均为Dow Corning公司制）。在粘合剂为有机硅系粘合剂的贴剂中，尤其是支持膜的材质为 乙烯乙酸乙烯酯(EVA)时，有时会发生投锚破坏，但通过使粘合剂层含有有机胺的富马酸 盐，可发挥显著的投锚性改善效果。
[0051 ]使用有机硅系粘合剂作为粘合剂时，有机硅系粘合剂的含量，相对于粘合剂层全 体的质量，优选为50~99.9%，更优选为70~97%。
[0052]粘合剂层还可进一步含有增粘树脂、增塑剂、经皮吸收促进剂、稳定剂、填充剂、香 料等添加剂。
[0053]作为上述增粘树脂，例如可举出松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油 酯和松香的季戊四醇酯等松香衍生物、Alcon P100(商品名；荒川化学工业)等脂环族饱和 经树脂、Quinton B170(商品名；日本Zeon)等脂族系经树脂、Clearon P-125(商品名； YASUHARA CHEMICAL)等萜烯树脂、马来酸树脂等。其中，更优选为氢化松香的甘油酯、脂环 族饱和烃树脂、脂族系烃树脂和萜烯树脂。这些增粘树脂可单独使用1种或组合使用2种以 上。通过含有增粘树脂，可提高粘合剂层的粘接性，可稳定地维持其他的各种物性。
[0054]上述增粘树脂的含量，以粘合剂层的总质量为基准，优选为20~70质量％，更优选 为30~60质量％。
[0055] 作为上述增塑剂，可例示石蜡系加工油、环烷系加工油和芳族系加工油等石油系 油；角鲨烷；角鲨烯;橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油和花生油等植物系油;硅油；邻苯二甲 酸二丁酯和邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯;聚丁烯和液态异戊二烯橡胶等液态橡胶；肉豆 蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二异丙酯等液态脂肪酸酯类;二甘醇;聚 乙二醇;水杨酸乙二醇酯;丙二醇;二丙二醇;三乙酸甘油酯;柠檬酸三乙酯;克罗米通等。作 为增塑剂，其中，优选为液体石蜡、液态聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯和月桂酸己 酯，更优选为液态聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯和液体石蜡。这些增塑剂可2种以上混合使用。
[0056] 上述增塑剂的含量，以粘合剂层的总质量为基准，优选为5~40质量％，更优选为 10~30质量％。
[0057] 作为上述经皮吸收促进剂，可以为以往认为具有经皮肤的经皮吸收促进作用的化 合物的任一种。作为经皮吸收促进剂，例如可举出有机酸类、碳原子数6~20的脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸酯、脂肪酰胺和醚类、芳族系有机酸、芳族系醇、芳族系有机酸酯和醚(上述这些 既可以为饱和、不饱和的任一种化合物，也可以为环状、直链状、支链状的任一种化合物）、 乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生 物、吡咯并硫代癸烷(Pyrrothiodecane)、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、山梨糖醇酐 脂肪酸酯类(Span系）、聚山梨酯类(Tween系）、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油 系(HC0系）、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类和植物油等。作为经皮吸收促进剂的具体 例，可举出月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉 豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异 丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸十六酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙 二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、 百里酚、丁香酚、砲品醇、1-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁香酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑、甘 油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、蔗糖 单月桂酸酯、聚山梨醇酯20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单 硬脂酸酯、聚氧乙稀月桂基醚、HC0-60、吡略并硫代癸烧(Pyrrothiodecane)和橄榄油。 [0058]上述经皮吸收促进剂的含量，以粘合剂层的总质量为基准，优选为0~30质量％， 更优选为〇~15质量％。
[0059] 上述稳定剂可举出抗氧化剂（生育酚衍生物、抗坏血酸衍生物、异抗坏血酸衍生 物、去甲二氢愈创木酸、没食子酸衍生物、二丁羟基甲苯(BHT )、丁基羟基苯甲醚、焦亚硫酸 钠、亚硫酸钠等）、紫外线吸收剂(咪唑衍生物、苯并三唑衍生物、对氨基苯甲酸衍生物、氨茴 酸衍生物、水杨酸衍生物、肉桂酸衍生物、二苯甲酮衍生物、香豆酸衍生物、樟脑衍生物等） 等。
[0060] 上述稳定剂的含量，以粘合剂层的总质量为基准，优选为0~20质量％，更优选为0 ~10质量％。
[0061] 上述填充剂可举出金属氧化物(氧化锌、氧化钛等）、金属盐(碳酸钙、碳酸镁、硬脂 酸锌等）、硅酸化合物（高岭土、滑石、膨润土、气相二氧化硅、含水二氧化硅、硅酸铝、硅酸 镁、硅酸铝镁等）、金属氢氧化物(氢氧化铝等)等。
[0062] 上述填充剂的含量，以粘合剂层的总质量为基准，优选为0~20质量％，更优选为0 ~10质量％。
[0063] 粘合剂层也可以含有溶剂。作为上述溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙 酯、甲苯、四氢呋喃、乙腈等。
[0064] 本实施方式的贴剂也可以进一步具备用来覆盖而保护粘合剂层的剥离膜。
[0065]上述剥离膜的材质，可使用聚酯（聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、 聚对苯二甲酸丁二醇酯等）、聚烯烃(聚乙烯、聚丙烯等)等的膜、纸等，优选为对与粘合剂层 接触的面涂敷有机硅、特氟隆(注册商标)等而实施了脱模处理的材质，特别适宜使用经过 有机硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜。
[0066]粘合剂层的厚度优选为30~300μπι，更优选为50~200μπι。另外，粘合剂层的被粘接 面的面积优选为1~l〇〇cm2,更优选为3~40cm2。
[0067] (贴剂的制造方法）
[0068] 本实施方式的贴剂可采用本领域技术人员熟知的方法来制造。例如，将粘合剂、依 美斯汀、有机胺的富马酸盐和溶剂混合，根据需要进一步添加增粘树脂、增塑剂、经皮吸收 促进剂、稳定剂、填充剂、香料等添加剂，使用混合机混合，调制均匀的涂敷液。将所得涂敷 液延展于经脱模处理的膜(剥离膜)上，干燥除去溶剂，形成粘合剂层，然后在其上层叠支持 膜，再将支持膜与粘合剂层压合而得到贴剂。如此所得的贴剂按照剥离膜、粘合剂层、支持 体的顺序层叠。
[0069] 实施例
[0070] 以下举出实施例和比较例，详细说明本发明。
[0071] 实施例1~8和比较例1~3的贴剂的制造
[0072]根据表1或表2所记载的比例，向甲苯中添加苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (SIS)、脂环族饱和烃树脂、液体石蜡、富马酸依美斯汀或依美斯汀、以及有机胺的富马酸盐 或氢氧化钠后，使用混合机混合，调制成均匀的涂敷液。予以说明，表1和表2中的数值对应 粘合剂层中的各成分的质量百分比（单位 :W/w%)。将所得涂敷液延展于经脱模处理的膜 (剥离膜)上，干燥除去溶剂，形成粘合剂层，然后在其上层叠支持膜，再将支持膜与粘合剂 层压合而得到贴剂。因此，所得的贴剂按照剥离膜、粘合剂层、支持体的顺序层叠。
[0073] [表1]
[0074]
[0075] 作为聚乙烯亚胺，使用EPOMIN SP-006。
[0076] *2:作为聚乙烯亚胺，使用EPOMIN SP-018。
[0077] *3:作为聚乙烯亚胺，使用EPOMIN SP-200。
[0078] [表 2]
[0079]
[0080]二乙醇胺的富马酸盐如以下方式制造。
[0081 ]向甲苯（〇.50g)中添加富马酸（0.22g)和二乙醇胺（0.39g)，再加入蒸馏水 (〇.15g)，搅拌过夜使其反应。采取所得的2层溶液的水层，在50°C的恒温槽中干燥，除去甲 苯，得到二乙醇胺的富马酸盐。对所得二乙醇胺的富马酸盐测定核磁共振光谱Gh-nmr)，确 认其化学结构。以下示出二乙醇胺的富马酸盐的化学位移。予以说明，h-NMR的测定使用日 本电子株式会社制J匪 -ECA500来进行，记载采用四甲基硅烷作为内标(Oppm)时的化学位 移。
[0082] 4-匪1?(5001抱、0)3〇0)33.12(七，4!〇,3.81(扒4!〇,6.68(8,2!〇。
[0083] 4-匪1?(500MHz、D20)δ3 · 15(t，4H)，3 · 78(t，4H)，6 · 42(s，2H)。
[0084] 实施例9的贴剂的制造方法
[0085]向甲苯中添加富马酸(0.109g)、二乙醇胺(0.197g)和蒸馏水(0.075g)，搅拌过夜 使其反应。然后，添加依美斯汀(〇.141g)和BHT(0.025g)，再加入SIS-PIB基剂(6.810g)，使 用混合机混合，调制成均匀的涂敷液。予以说明，SIS-PIB基剂通过混合表4所记载的成分来 调制。表3中的数值是指质量(单位:g)。将所得涂敷液延展于经脱模处理的膜(剥离膜)上， 干燥除去溶剂，形成粘合剂层，然后在其上层叠支持膜，再将支持膜与粘合剂层压合而得到 贴剂。因此，所得的贴剂按照剥离膜、粘合剂层、支持体的顺序层叠。
[0086]比较例4的贴剂的制造方法
[0087] 向甲苯中添加依美斯汀（0 · 141g)、ΒΗΤ(0 · 025g)、蒸馏水(0 · 075g)和SIS-PIB基剂 (7.270g)，使用混合机混合，调制成均匀的涂敷液。将所得涂敷液延展于经脱模处理的膜 (剥离膜)上，干燥除去溶剂，形成粘合剂层，然后在其上层叠支持膜，再将支持膜与粘合剂 层压合而得到贴剂。因此，所得的贴剂按照剥离膜、粘合剂层、支持体的顺序层叠。
[0088] [表3]
[0089]
[0092](溶出性试验）
[0093]将剥离了保护膜的贴剂，以粘合剂层为外侧的方式安装在旋转缸筒式溶出试验机 的旋转缸筒上。然后，将装有纯化水(900mL)的圆底烧瓶安装在溶出试验机中，将水温设定 为32°C。接着，将旋转缸筒浸渍于圆底烧瓶的纯化水中，以速度50rpm使其旋转，使依美斯汀 溶出。然后，每隔规定时间采样溶出液10mL，由利用高效液相色谱法所测定的依美斯汀溶出 量除以制剂中依美斯汀的含量，来计算溶出率（％ )。
[0094]将结果示于图1。在不含有机胺的富马酸盐的比较例2的贴剂中，其依美斯汀的溶 出率在贴附后24小时后仍未达5%，与此相比，在含有富马酸钠的比较例1的贴剂中，依美斯 汀的溶出率在贴附后24小时后超过60%。另一方面，在含有单乙醇胺或二乙醇胺的富马酸 盐的实施例1或2的贴剂中，依美斯汀的溶出率在贴附后24小时后超过50 %。在含有三乙醇 胺的富马酸盐的实施例3的贴剂中，依美斯汀的溶出率在贴附后24小时后为约30%。
[0095](皮肤渗透性试验）
[0096] 实施例、比较例和参考例的贴剂中的依美斯汀的皮肤渗透性如以下方式评价。
[0097] 剥离无毛小鼠背部皮肤，以剥离的皮肤的真皮侧为受体层侧，安装在外周部循环 有32°C温水的流通槽中。接着，在皮肤的角质层侧贴附贴剂(贴附面积:3.Ocm 2)，使用添加 有磷酸缓冲液(PH7.4)的生理盐水作为受体层，以1.25mL/hr每隔4小时直至24小时后对受 体溶液采样，测定其流量，同时通过高效液相色谱法测定受体溶液中的依美斯汀浓度。由所 得测定值算出每小时的药物(依美斯汀）的皮肤渗透速度，以恒定状态下每单位面积的药物 (依美斯汀）的皮肤渗透速度(yg/cm 2/hr)来记录。
[0098] 将结果示于表5、图2和图3。予以说明，表5中，Jmax(最大皮肤渗透速度)是指进行测 定的时间内的药物(依美斯汀）的皮肤渗透速度的最大值。如表5所示，在不含有机胺的富马 酸盐的比较例2的贴剂中，未显示优良的皮肤渗透性，在贴剂的粘合剂层中可观察到盐的析 出。另外，在含有二乙醇胺的富马酸盐的实施例2的贴剂、以及含有富马酸钠的比较例1的贴 剂中，均显示优良的皮肤渗透性。另外，在含有聚乙烯亚胺的富马酸盐的实施例4的贴剂中， 也获得了优良的皮肤渗透性，但在比较例2的贴剂中，未显示优良的皮肤渗透性。
[0099] [表 5]
[0100]
[0101] (剥离试验）
[0102] 将实施例1~8以及比较例1和3的贴剂冲切成lcmX5cm的矩形，除去剥离膜，贴附 于不锈钢板上，在室温下静置30分钟。然后，以300cm/分钟的速度剥离贴剂，测定5点平均负 载(单位:gf)。在此，5点平均负载是指在剥离开始至结束的区间，在其15~85%每隔17.5% 的间隔所测得的负载值的平均值。重复该测定3次，算出所得的5点平均负载的平均值，作为 剥离试验值。
[0103] 将结果示于表6和图4。实施例1~8的贴剂与比较例1和3的贴剂相比，显示出同等 的剥离强度，具有具实用性的剥离强度。特别是，与含有富马酸钠的比较例1的贴剂相比，实 施例1~3和6~8的贴剂具有更优良的剥离强度。
[0104] (投锚性试验1)
[0105] 将实施例1~8以及比较例1和3的贴剂贴附于不锈钢板后30分钟后，目测观察评定 以300cm/分钟剥离时因投锚破坏而残留于不锈钢板的粘合剂的面积(投锚破坏面积）的比 例，根据下述评价基准进行评价。另外，对支持膜的材质为聚乙烯(PE)、经砂磨雾面处理的 聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET)或未经砂磨雾面处理的PET的贴剂，均同样地进行投锚性试 验。予以说明，投锚性试验重复3次，记录其得分的平均值。
[0106](评价基准）
[0107] 0:无投锚破坏
[0108] 1:仅贴剂的端部被投锚破坏(投锚破坏面积小于贴附面积的10% )
[0109] 2:投锚破坏面积为贴附面积的10%以上且小于30%
[0110] 3:投锚破坏面积为贴附面积的30%以上且小于50%
[0111] 4:投锚破坏面积为贴附面积的50%以上且小于80%
[0112] 5:投锚破坏面积为贴附面积的80%以上且为100%以下
[0113] 将结果示于表6和图5。与比较例1和3的贴剂相比，实施例1~8的贴剂的投锚性优 良。尤其是当支持膜的材质为PE或PET时，投锚性的改善效果大。
[0114] [表 6]
[0115]
[0116] 实施例1~8的贴剂具有与比较例1的贴剂同等的依美斯汀的溶出率、皮肤渗透性 和剥离强度，且投锚性比比较例1的贴剂更优良。
[0117] (投锚性试验2)
[0118] 将实施例9和比较例4的贴剂贴附于不锈钢板后30分钟后，测定以300cm/分钟剥离 时粘合剂层相对于支持膜的投锚破坏面积，并评价。另外，对支持膜的材质为聚乙烯(PE)、 经砂磨雾面处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或未经砂磨雾面处理的PET者，均同样地进 行投锚性试验。予以说明，投锚性试验系重复3次，记录投锚破坏面积相对于贴附面积的比 例(单位：％ )的平均值。
[0119] [表 7]
[0120]
[0121] 将结果示于表7和图6。含有二乙醇胺的富马酸盐的实施例9与不含有机胺的富马 酸盐的比较例4相比，显示同等的剥离试验值。另外，含有二乙醇胺的富马酸盐的实施例9与 比较例4相比，具有抑制投锚破坏的效果。
[0122] 实施例10~12和比较例5~7的贴剂的制造
[0123] 根据表8所记载的比例，将富马酸依美斯汀、二乙醇胺、氢氧化钠、BHT、具有羟基的 丙烯酸酯粘合剂（DUR0-TAK(注册商标）87-4287)、不具有极性官能团的丙烯酸酯粘合剂 (DUR0-TAK(注册商标)87-901A)和有机硅粘合剂(PSA7-4302)使用混合机混合，调制成均匀 的涂敷液。予以说明，表8中的数值对应粘合剂层中的各成分的质量百分比（单位:w/w%)。 将所得涂敷液延展于经脱模处理的膜(剥离膜)上，干燥除去溶剂，形成粘合剂层，然后在其 上层叠支持膜，再将支持膜与粘合剂层压合而得到贴剂。因此，所得的贴剂按照剥离膜、粘 合剂层、支持体的顺序层叠。
[0124] [表 8]
[0125]
[0126] (投锚性试验3)
[0127] 使用实施例10~12和比较例5~7的贴剂，与投锚性试验2同样地进行评价。
[0128] 将结果示于表9。在使用丙烯酸酯系粘合剂作为粘合剂的实施例10和11的贴剂的 情况下，与比较例5和6的贴剂相比，均可改善投锚性。另外，在使用有机硅粘合剂作为粘合 剂的贴剂的情况下，当支持膜的材质为EVA时，发挥了更显著的投锚性改善效果。予以说明， 当支持膜的材质为PET或PE时，通过含有有机胺的富马酸盐，均进一步提高投锚性。
[0129] [表 9]
【主权项】
1. 含依美斯汀的贴剂，其具备支持膜和层叠于该支持膜上的粘合剂层， 该粘合剂层包含依美斯汀、有机胺的富马酸盐和粘合剂。2. 权利要求1所述的贴剂，其中所述有机胺包括选自单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单 异丙醇胺、二异丙醇胺和聚乙烯亚胺中的有机胺。3. 权利要求1所述的贴剂，其中所述有机胺包括单乙醇胺或二乙醇胺。4. 权利要求1~3任一项所述的贴剂，其中所述支持膜的材质包含聚对苯二甲酸乙二醇 酯或聚乙烯。5. 权利要求1~4任一项所述的贴剂，其中所述粘合剂为橡胶系粘合剂。6. 权利要求5所述的贴剂，其中所述橡胶系粘合剂包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段 共聚物。
【文档编号】A61P37/08GK105939718SQ201580006143
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2015年1月28日
【发明人】道中康也, 筱田知宏, 今村佳奈
【申请人】久光制药株式会社