药物在体监测光纤传感探针的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种在临床医学诊断和实验检测中应用的药物在体监测光纤传感探针，它与拉曼光谱检测系统结合，可应用于临床上治疗药物的监测和实验动物的药代动力学实验，与比普通的光纤传感器相比，具有背景拉曼信号低、传输损耗小和灵敏度高等优势。该传感探针由一根空芯光子晶体光纤构成，其末端熔融拉锥形成锥形尖端，表面镀以纳米金属颗粒作为拉曼增强基底，并且裹套特制不锈钢细管针头以起到保护作用。由于空芯光子晶体光纤将激发光约束在其空芯区域传输，以减少激发光经过自身材料时产生的强大拉曼背景信号，从而降低了对检测的干扰。通过此设计获得的待测药物拉曼信号比普通光纤收集的信号更加清晰显著，易于提取。
【专利说明】
药物在体监测光纤传感探针
技术领域
[0001]本发明涉及一种在临床医学诊断和实验检测中应用药物在体监测光纤传感探针，在实时在体监测待测药物的拉曼光谱时，具有背景拉曼信号低、传输损耗小和灵敏度高等优势，属于物质检测与分析技术领域。
技术背景
[0002]在治疗药物监测的临床应用中，需要测定血液中或其他体液中的药物浓度，以探究患者体内血药浓度与疗效及毒性反应的关系，从而做出药物治疗的指导与评价。临床实践证明，药物的疗效即药理效应的强弱与血药浓度密切相关，治疗药物监测有助于药物治疗方案个体化的实现。目前，血液中药物的分析方法主要有色谱分析法，免疫分析法，光谱分析法，同位素标记法，微生物测定法，电化学分析法，毛细管电泳法，色谱联用技术等。大多数检测和分析药物的方法是基于高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)、气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)、液相色谱-核磁共振联用技术(LC-匪R)和毛细管电泳等。然而，血液内成分复杂，被测组分含量低，因此药物分析需要复杂的生物样品处理技术、分离技术、检测技术相结合。高效液相色谱法、质谱联用技术等方法检测样品时需要对样品进行预处理，而且测试耗时费力；虽然免疫分析法，同位素标记，微生物测定方法相对灵敏精确，但其分析测定费用偏高且繁琐耗时。此外，使用传统方法进行药物分析时，生物样本的背景干扰太强，影响检测，检测限太高，难以达到药物分析的要求。
[0003]—种被称为表面增强拉曼散射(SERS)的技术通过不同物质的拉曼光谱的不同，可以从分子水平“指纹”识别特征物质，可以实时、快速检测药物在人体内的代谢过程，样品无需做任何预处理，减少了药物检测的复杂度。与传统的检测方法相比，表面增强拉曼光谱技术具有样本处理简单、灵敏度高、提供丰富指纹图谱信息等优点。
[0004]目前基于表面增强拉曼光谱技术的在体药物监测，其技术原理是通过发射光路，将激光器中发射出的激光耦合进入特制的光纤传感探针中，激发光沿光纤传感探针传输，在动物体内被尖端附近的待测物质分子散射，产生拉曼光谱并由纳米金属颗粒增强后由原光纤传回，进入收集光路，通过CCD光学传感器变成电信号，进入特定处理电路模块进行处理后，输入计算机中进行分析，从而显示出待测物质的拉曼光谱。然后依据药物拉曼光谱特征峰和实时记录的拉曼光谱分析出血液中药物的浓度变化和药物与血液的相互作用情况。
[0005]然而该系统也存在一定的不足和缺陷，目前其使用的光纤传感探针为普通实心的多模光纤，激发光场在光纤内部经过纤芯部分传输，由于光纤纤芯的材料是以S12为主的掺杂介质，其材料自身会对激发光产生的拉曼散射光信号，称之为背景拉曼信号。又因为通常光纤传感探针的长度很长，因而累积的的背景拉曼信号非常强，足以煙没待测物质的拉曼信号。在实际应用中，此背景拉曼信号难以去除，对测量产生很大的干扰，对信号的提取也造成不小的麻烦。因此，亟需研制一种新型的光纤传感探针，在增强待测物拉曼信号的同时，也减小甚至消除材料本身的背景拉曼散射信号，从而使该技术能够更好地应用于临床药物的监测。
[0006]本发明成果就是在上述背景下经过研究探索，不断试验、调试和优化中研制产生的一种空芯光子晶体光纤传感探针，可与拉曼光谱仪或共聚焦光路结合CCD用于药物监测、疾病诊断和实验室物质检测等领域，与传统常规实心光纤传感探针相比，具有背景拉曼信号低、传输损耗小和灵敏度高等优势。
【发明内容】
[0007]为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，满足日益增长的临床治疗药物监测需求，提供一种能够实时、在体检测且背景拉曼信号低、传输损耗小和灵敏度高的与拉曼光谱采集装置配套的药物在体监测光纤传感探针。
[0008]为达到上述发明创造目的，本发明采用如下技术方案:
一种药物在体监测光纤传感探针，其主体由一根空芯光子晶体光纤构成，其末端熔融拉锥形成锥形尖端，表面镀以纳米金属颗粒作为拉曼增强基底，并且裹套特制不锈钢细管针头以起到保护作用。
[0009]采用空芯光子晶体光纤是为了将光场约束在空芯区域，不经过自身材料，从而减少拉曼背景信号。空芯光子晶体由石英棒和石英毛细管排列构成，其包层区域由周期排列的平行于光纤轴向的微空气组成，中心空气孔的周期被破坏成缺陷。这种新型的多孔光纤，具有独特的可填充性，优良的模式特性与低损耗传输，使得光和填充介质作用强度增强，同时利用这种结构对光进行约束，实现光的传输且损耗大为减少。
[0010]探针末端拉制成锥形尖端是为了使光场在尖端聚集，大大增加光场强度，在尖端处形成对待测物分子较强的激发光，以便能形成更强的拉曼散射，提高装置检测的灵敏度。
[0011]锥形尖端镀纳米金属颗粒(如金、银或Au/Si02核壳式纳米颗粒等)是为了增强拉曼散射光，使获得的拉曼信号大大增强。当光线内的激发光传输至末尾尖端时，集中在尖端，在尖端材质界面外侧形成很强的倏逝波(也成消逝场)，从而将表面的纳米金属颗粒激发为等尚子态(金属表面价电子成簇成团地在原子核的库仑力牵引下做振子振动的状态)，形成等离子波，光场与等离子波发生共振从而得到增强。拉曼散射光也同样得到了增强。
[0012]锥形尖端外套一不锈钢细管制成的针头的目的有两方面:一是为了保护尖端不会因触碰到异物而受破坏;二是为了更容易穿刺进入动物或人的体内。探针的尖端脆弱易断，因而需要保护，不锈钢针头的末端正好超出光纤尖端若干毫米，既能起到保护作用，又不影响针尖的探测效果。动物或人的皮肤较为紧实，而光纤探针尖端又太脆弱，难以穿透皮肤进入体内，因而需要在不锈钢针头的辅助下穿透皮肤进入体内实施探测。
[0013]本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点:
1.传统的拉曼光谱技术需要预先对生物样品进行处理和分离，例如在体内药物检测时，需要将实验动物或人体的血液抽出，混入拉曼增强基底，置于拉曼光谱仪中，方能检测，该方法耗时费力，且具有一定的时间滞后性，不能实时反映体内药物的代谢情况。本发明直接采用一根光纤传感探针将拉曼光谱仪与人体血液相连，直接测量分析，无需抽血和添加增强剂，可直接快速实时在体测量，具有省时省力，结果准确等优势。
[0014]2.用于拉曼光谱在体实时监测的普通实心光纤传感器，激发光场在光纤内部经过纤芯部分传输，由于光纤纤芯的材料是以S12为主的掺杂介质，其材料自身会对激发光产生背景拉曼信号。又因为通常光纤传感探针的长度很长，因而累积的的背景拉曼信号非常强，足以煙没待测物质的拉曼信号。在实际应用中，此背景拉曼信号难以去除，对测量产生很大的干扰，对信号的提取也造成不小的麻烦。本发明光纤传感探针主体由空芯光子晶体光纤构成，将激发光约束在其空芯区域传输，以减少激发光经过自身材料时产生的强大拉曼背景信号，从而降低了对检测的干扰。通过此设计获得的待测药物拉曼信号比普通光纤收集的信号更加清晰显著，易于提取。
【附图说明】
[0015]图1是基于拉曼光谱技术的检测装置整体结构示意图
图2是本发明药物在体监测空芯光子晶体光纤传感探针结构示意图图3是本发明空芯光子晶体光纤传感探针末端结构细节图。
【具体实施方式】
[0016]本发明的优选实施例详述如下:
实施例:
在本实施例中，参见图1、图2和图3，本药物在体监测光纤传感探针，与拉曼光谱仪系统结合，可应用于临床上治疗药物的监测。该传感探针主体由一根空芯光子晶体光纤(I)构成，其末端熔融拉锥形成锥形尖端(2)，表面镀以纳米金属颗粒(3)作为拉曼增强基底，并且裹套特制不锈钢细管针头(4)以起到保护作用。
[0017]应用于临床上治疗药物的监测时，首先将该光纤传感探针末端(2)在不锈钢细管针头(4)的保护下穿刺进入实验动物或人体(8)的静脉血管，由于血压的存在，血液成分会自动进入不锈钢细管针头(4)，从而与锥形末端(2)接触，血液中药物、糖类、蛋白质等各成分被纳米金属颗粒(3)吸附在表面。开启拉曼光谱检测系统(6)，将激发光耦合(5)进入空芯光子晶体光纤(I)中向末端(2)传输，由于激发光场被限制在空芯区域，因此几乎不会被材料本身散射，不产生背景拉曼信号。当空芯光子晶体光纤(I)中的激发光传输至锥形末端
(2)时，光场能量聚集在尖端上，形成很强的光场，因此在材料界面的外侧也激发出了很强的倏逝波，该倏逝波同时激发附着在表面的纳米金属颗粒(3)，使其形成等离子态，与等离子波发生共振，使得场振动进一步增强。位于尖端(2)的超强光波被吸附上的各种待测物质散射，其中拉曼散射产生与原激发波长不同波长的光，同时被光纤收集回来，沿着空芯光子晶体光纤(I)传输，被拉曼光谱检测系统(6)收集，信号处理后传输至计算机(7)进行处理和分析。不同的物质具有不同的化学键振动模式，其对激发光的拉曼散射光谱也不同，在光谱图上形成不同的特征峰，并且不同浓度的物质其拉曼光谱强度也各不同，因此也可以通过拉曼光谱的强度确定其浓度。由于激发光传输的场所在空芯光子晶体光纤(I)的空芯区域，因而其产生的背景拉曼信号非常微弱，从而待测物质的拉曼信号就会十分显著，轻易提取和分析。
[0018]本实施例能在低背景拉曼信号下实时在体监测待测物的种类和浓度，达到了设计的目的。
[0019]上面结合附图对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种药物在体监测光纤传感探针，由一根空芯光子晶体光纤(I)构成，特征在于:所述空芯光子晶体光纤(I)的其末端熔融拉锥形成锥形尖端(2)，表面镀以纳米金属颗粒(3)作为拉曼增强基底，并且裹套不锈钢细管针头(4)以起到保护作用。2.根据权利要求1所述药物在体监测光纤传感探针，其特征在于:采用所述空芯光子晶体光纤(I )，将激发光约束在其空芯区域传输，以减少激发光经过自身材料时产生的强大拉曼背景信号，从而降低了对检测的干扰;获得的待测药物拉曼信号比常规光纤收集的信号更加清晰显著，易于提取。3.根据权利要求1所述药物在体监测光纤传感探针，其特征在于:所述空芯光子晶体光纤(I)末端通过熔融拉锥，形成锥形尖端(2)，使光场聚集在尖端部位，并且镀以纳米金属颗粒(3)作为拉曼增强基底，使拉曼信号大大增强。4.根据权利要求1所述药物在体监测光纤传感探针，其特征在于:所空芯光子晶体光纤(I)增强型锥形末端外部裹套一不锈钢细管制成的针头(4)，一方面用以保护其尖端不受破坏，另一方面方便刺入动物体内。
【文档编号】A61B5/1455GK105943055SQ201610255921
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年4月23日
【发明人】刘书朋, 陈振宜, 张恒, 陈娜, 庞拂飞, 王廷云
【申请人】上海大学