一种利伐沙班药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明的目的在于提供一种包含利伐沙班的组合物，包含利伐沙班、一水乳糖、十二烷基硫酸钠以及其他可以被接受的药用辅料。本发明还提供一种所述包含利伐沙班的组合物的制备方法。本发明可以显著提高药物的溶出度，且溶出行为优于原研制剂。
【专利说明】
一种利伐沙班药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种利伐沙班药物的组合物，具体涉及利伐沙班片及其制备方法，属 于医药领域。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班片，是一种高选择性直接抑制因子Xa的口服药物，可高选择性、竞争性抑 制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，从而延长凝血时间。临床上主要适应症为：1.用 于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。2.用于治疗成人静 脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险。3.用于具有一种或多种危 险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄多75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病 史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。该药品于2008年于欧洲首 先上市，2011年于美国上市，2010年在中国获批上市。
[0003] 利伐沙班在生物药剂学分类系统(BCS)中属于II类药物(低溶解，高渗透），溶解度 成为其体外溶出和体内吸收的最大障碍，原研厂家专利中（CN1886120B)，通过将微粉化后 的利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，流化床湿法制粒，得到快速释放和显著改善 生物利用度的利伐沙班片剂，不过该专利中的制备工艺相对繁琐，制粒加工的时间较长。
[0004] W02010146179A2中使用微粉化主药与辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备 口服固体制剂，得到的药物制剂溶出速率可以达到30min至少溶出70%，不过该工艺较为复 杂。
[0005] CN200680045548.1中公开的方法，通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定 形态与晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物制剂中，可以显著提高其溶出速率 和生物利用度。但由于其用到的无定形或亚稳定型的利伐沙班，会受到稳定性问题的影响， 而且由于利伐沙班原料药溶解性较差，采用溶解法需要用到大量的溶剂，难以工业化生产， 而使用熔融法制备则会产生不利的降解成分。
[0006] CN103550165A中公开的制备方法，通过湿法制粒工艺制备不含利伐沙班的空白颗 粒，再将空白颗粒与利伐沙班及其他辅料混合制备成固体制剂，该方法可以有效提高利伐 沙班的溶出速率，单微粉化后的原料药与空白颗粒粒度差异大，混合均匀度难以保证。
[0007] CN104055743A公开的制备方法，采用干粉直压技术，工艺简单，单处方复杂，共需 使用10余种辅料。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种包含利伐沙班的药物组合物，具体的是一种包含利伐 沙班的药物组合物，及其制备方法。可以显著提高药物的溶出度，且药物溶出行为优于原研 制剂。
[0009] 本发明提供一种利伐沙班药物组合物，所述组合物组分按以下重量份计:利伐沙 班8~12份，一水乳糖29.5~38.25份，微晶纤维素31.45~39.95份，十二烷基硫酸钠0.85~4.25 份，轻丙甲基纤维素1.7~5.1份，交联羧甲基纤维素钠2.55~5.1份，硬脂酸镁0.1~1份。
[0010] 本发明还提供一种制备上述利伐沙班组合物的方法，其包含以下步骤:将利伐沙 班原料微粉化至D90为5-25μπι，将微粉化后的利伐沙班、一水乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫 酸钠、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠造粒，再将该造粒物与硬脂酸镁混合，并压片。
[0011] 上述组合物中，所述一水乳糖重量份优选为31.5~36.25份，更优选为34份。
[0012]上述组合物中，所述微晶纤维素重量份优选为33.45~37.95份，更优选为35.7份。 [0013]上述组合物中，所述十二烷基硫酸钠重量份优选为为1.05~4份，更优选为2.55份。
[0014]上述组合物中，所述羟丙甲基纤维素重量份优选为2~4.8份，更优选为3.4份。
[0015]上述组合物中，所述交联羧甲基纤维素钠重量份优选为3~4份，更优选为2.55份。 [0016]上述组合物中，所述硬脂酸镁重量份优选为0.3~0.7份，更优选为0.55份。
[0017] 在本发明中，对于造粒方法没有特别的限制，只要能够将药物和赋形剂形成造粒 的形态即可。所述的造粒方法可以列举：例如，利用喷雾干燥法、流化层造粒法、搅拌造粒 法、转动造粒法等各种造粒方法进行制备。
[0018] 本发明提供的利伐沙班的固体药物组合物，制备的制剂具有较高的溶出度，显著 改善了生物利用度，具有很大的社会效益。
【具体实施方式】
[0019] 本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，并非是对于本发明的限制。所以 在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0020] 实施例1 将利伐沙班原料药500g用气流粉碎机粉碎1小时，得到粒度D90为1 Ομπι的微粉化原料 药。将微粉化的利伐沙班8g、一水乳糖29.75g、微晶纤维素35.7g、十二烷基硫酸钠4.25g、羟 丙甲基纤维素1.7g、交联羧甲基纤维素钠3.825g、硬脂酸镁0.1 g混合造粒。利用压片机，使 用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为 85mg的片剂，所得到的片剂的硬度为55N。
[0021] 实施例2 将实施例1中制备的微粉化的利伐沙班原料药9 g、一水乳糖3 8.2 5 g、微晶纤维素 31.45g、十二烷基硫酸钠0.85g、羟丙甲基纤维素1.7g、交联羧甲基纤维素钠2.55g、硬脂酸 镁0.3g混和造粒。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件 下，将该混合物成型为重量为85mg的片剂，所得到的片剂的硬度为50N。
[0022] 实施例3 将实施例1中制备的微粉化的利伐沙班原料药l〇g、一水乳糖34g、微晶纤维素31.45g、 十二烷基硫酸钠4.25g、羟丙甲基纤维素1.7g、交联羧甲基纤维素钠2.55g、硬脂酸镁0.5g混 和造粒。利用压片机，使用直径8. Omm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该 混合物成型为重量为85mg的片剂，所得到的片剂的硬度为55N。
[0023] 实施例4 将实施例1中制备的微粉化的利伐沙班原料药11 g、一水乳糖2 9.7 5 g、微晶纤维素 39.95g、十二烷基硫酸钠0.85g、羟丙甲基纤维素1.7g、交联羧甲基纤维素钠2.55g、硬脂酸 镁0.7g混和造粒。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件 下，将该混合物成型为重量为85mg的片剂，所得到的片剂的硬度为50N。
[0024] 实施例5 将实施例1中制备的微粉化的利伐沙班原料药12g、一水乳糖29.75g、微晶纤维素34g、 十二烷基硫酸钠2.55g、羟丙甲基纤维素5.1g、交联羧甲基纤维素钠2.55g、硬脂酸镁0.9g混 和造粒。利用压片机，使用直径8. Omm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该 混合物成型为重量为85mg的片剂，所得到的片剂的硬度为50N。
[0025] 实施例6 将实施例1中制备的微粉化的利伐沙班原料药l〇g、一水乳糖29.75g、微晶纤维素34g、 十二烷基硫酸钠2.55g、羟丙甲基纤维素3.4g、交联羧甲基纤维素钠5. lg、硬脂酸镁I.Og混 和造粒。利用压片机，使用直径8. Omm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该 混合物成型为重量为85mg的片剂，所得到的片剂的硬度为55N。
[0026] 实施例7 将实施例1中制备的微粉化的利伐沙班原料药1 〇 g、一水乳糖2 9.7 5 g、微晶纤维素 32.3g、十二烷基硫酸钠3.83g、羟丙甲基纤维素5. lg、交联羧甲基纤维素钠3.4g、硬脂酸镁 0.55g混和造粒。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件 下，将该混合物成型为重量为85mg的片剂，所得到的片剂的硬度为50N。
[0027] 实施例8 采用中国药典2015版附录溶出度检测方法对上述实施例1~7所得片剂进行检测，并对 原研制剂讲行检测，结果如下：
检测结果说明，采用本发明方法制备的样品（实施例1~7)，具有決速溶出速率，且优于 原研制剂溶出行为，但本发明的处方工艺更为简单，且易于工业化生产。
【主权项】
1. 一种利伐沙班药物组合物，其特征在于:所述组合物组分按以下重量份计:利伐沙班 8~12份，一水乳糖29.5~38.25份，微晶纤维素31.45~39.95份，十二烷基硫酸钠0.85~4.25 份，轻丙甲基纤维素1.7~5.1份，交联羧甲基纤维素钠2.55~5.1份，硬脂酸镁0.1~1份。2. 如权利要求1所述的利伐沙班组合物，其特征在于，所述组合物成分按以下重量份计 利伐沙班10份，一水乳糖34份，微晶纤维素35.7份，十二烷基硫酸钠2.55份，羟丙甲纤维素 3.4份，交联羧甲基纤维素纳3.825份，硬脂酸镁0.55份。3. -种制备如权利要求1或2所述的利伐沙班组合物的制备方法，其包含以下步骤:将 利伐沙班原料微粉化至D90为5-25μπι，将微粉化后的利伐沙班、一水乳糖、微晶纤维素、十二 烷基硫酸钠、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠造粒，再将该造粒物与硬脂酸镁混合， 并压片。
【文档编号】A61K47/20GK105943508SQ201610358812
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月27日
【发明人】施猛, 任亚东, 汪刘恒, 刘恩桂
【申请人】扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司