一种治疗消化道溃疡的药物组合物的制作方法

文档序号:10583031阅读:711来源:国知局
一种治疗消化道溃疡的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种治疗消化道溃疡的药物组合物,其包括丁香肉桂组合物、H2受体拮抗剂以及药学上可接受的载体;以及该药物组合物在制备预防和/或治疗消化道溃疡药物中的用途。
【专利说明】
一种治疗消化道溃疡的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于制药领域,具体涉及丁香、肉桂和与H2受体拮抗剂的制成的组合物。
【背景技术】
[0002] 溃疡病是一种常见的消化道疾病,可发生于食管、胃或十二指肠。胃溃疡是消化系 统常见疾病、多发病,其典型表现为饥饿不适、饱胀嗳气、泛酸或者餐后定时的慢性中上腹 疼痛,严重时可见黑便与呕血。中医认为胃溃疡属于"脾虚"、"胃虚"、"脾胃虚寒"、"胃脘 痛"、"吐酸"、"反胃"、"呕吐"等范畴。
[0003] H2受体拮抗剂可高度选择性地与组胺H2受体结合,竞争性地拮抗组胺与H2受体结 合后引起的胃酸分泌,产生抑酸作用。H2受体拮抗剂可有效抑制胃酸分泌,用于消化性溃疡 的治疗。H2受体拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁等。
[0004] 现有技术尚无关于丁香、肉桂制剂,或者丁香提取物与肉桂提取物,与H2受体拮抗 剂组合物或联合用药物的报道,以及丁桂油软胶囊等丁桂油制剂与H2受体拮抗剂组合物或 联合用药物治疗溃疡或胃溃疡的报道。

【发明内容】

[0005] 本发明的一个目的在于提供一种治疗消化道溃疡的药物组合物;
[0006] 本发明的另一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗消化道溃疡药物中的用 途;
[0007] 本发明的第三个目的在于提供一种治疗消化道溃疡的药盒。
[0008] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
[0009] 作为本发明的一个方面,提供一种药物组合物,该组合物由活性成分及可选择的 药学上可接受的载体制成,其中活性成分的原料由丁香、肉桂和H2受体拮抗剂组成。其中可 选择是指该组合物可以不添加药学上可接受的载体,仅由活性成分制成。
[0010]所述丁香、肉桂的总重量与H2受体拮抗剂的重量比为(0.25~4): 1;优选为(1~ 4):1;优选为4:1或1:1。
[0011] 所述H2受体拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁中的 任一种或两种或两种以上的组合。
[0012] 所述活性成分中的丁香、肉桂的活性部分可以选择丁香、肉桂粉碎得到,或丁香、 肉桂单独或合并提取得到的提取物;优选将丁香、肉桂分别提取挥发油,并将丁香挥发油、 肉桂挥发油混合后得丁桂油及丁香、肉桂混合提取得到的挥发油(在本专利中将丁香、肉桂 单独提取混合后的挥发油及丁香、肉桂混合提取得到的挥发油为丁桂油)。
[0013] 上述丁桂油,即丁桂油提取物,是以丁香、肉桂为原料按常规提取方法提取的以挥 发油为主要成分的提取物;所述丁香、肉桂的重量比为(0.2~5): 1,优选为1:1;所述常规提 取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等;所述提取溶剂包括水或有机 溶剂,所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇;优选水蒸汽蒸馏法 或以石油醚浸提法。
[0014] 优选的,所述丁桂油中,以重量百分比计,丁香酚和桂皮醛的总含量大于或等于 50 %,优选为50 % -95 %,进一步优选为61 % -85 %,更进一步优选61 %、85 %。
[0015] 所述药物组合物可制备成口服制剂,如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、泡腾 剂、混悬剂、散剂、粉剂、滴丸、微球、口服液等。
[0016] 作为本发明的另一个方面,本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗消化道溃 疡药物中的用途。
[0017] 作为本发明的另一个方面,本发明进一步提供了一种药盒,所述药盒包括治疗有 效量的丁香肉桂组合物制剂和H2受体拮抗剂。
[0018] 所述H2受体拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁中的 任意一种或两种或两种以上的组合物。
[0019] 所述丁香肉桂组合物制剂是由丁香、肉桂粉碎得到的组合物或提取得到的提取物 制备成的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、泡腾剂、混悬剂、散剂、粉剂、滴丸、微球或口服 液等口服剂型;优选丁香、肉桂单独或合并提取得到的丁桂油制成的软胶囊剂。
[0020] 上述丁桂油,即丁桂油提取物,是以丁香、肉桂为原料按常规提取方法提取的以挥 发油为主要成分的提取物;所述丁香、肉桂的重量比为(0.2~5): 1,优选为1:1;所述常规提 取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等;所述提取溶剂包括水或有机 溶剂,所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇;优选水蒸汽蒸馏法 或以石油醚浸提法。
[0021] 优选的,所述丁桂油中,以重量百分比计,丁香酚和桂皮醛的含量大于或等于 50 %,优选为50 % -95 %,进一步优选为61 % -85 %,更进一步优选61 %、85 %。
[0022] 本发明所述H2受体拮抗剂,如雷尼替丁、西咪替丁可用于治疗十二指肠溃疡、胃溃 疡等疾病,但对肝脏有一定毒性,肝、肾功能不全患者慎用,此外具有降低维生素 B12的吸收 等副作用。
[0023]本发明所述"有效量"或"治疗有效量"是指无毒性,但足够量的提供所需的作用的 药物或药剂。在本发明的联合治疗中,联合中一种成分的"有效量"是指该成分在和其他成 分联合应用时有效提供所需效应的量。"有效量"会因受试者的不同而不同,依据年龄和个 体的一般情况,特定的活性药物等等。因此,不可能总是指精确的"有效量",然而,任何个体 病例中合适的"有效量"可以由本领域普通技术人员应用常规的实验方法来测定。
[0024] 本发明所述"治疗"指症状的严重程度减轻和/或频率减少,症状和/或引起症状的 原因的消除,症状的发生和/或它们引起症状的原因的预防,损害的改善或纠正。
[0025] 本发明所述"联合给药"指的是以某种给药方案将药物组合给予对象,如丁香肉桂 组合物与H2受体拮抗剂以不同规格单位剂量同时、分别或依次给药。
[0026] 本发明所述可药用载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫 味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、 蔗糖等;崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等;润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石 粉、二氧化硅等;助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素 等;粘合剂包括:淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等;甜味剂包括:糖精钠、阿斯 帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等;矫味剂包括:甜味剂及各种香精;防腐剂包括:尼泊金类、 苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等;基质包括:PEG6000, PEG4000,虫蜡等。
[0027] 作为本发明的另一个方面,本发明进一步提供,一种中药组合物在制备增效H2受 体拮抗剂治疗消化道溃疡药物中的应用,所述中药组合物的原料药由丁香、肉桂组成,丁 香、肉桂的重量比为(0.2~5): 1。
[0028] 所述中药组合物可以制备成临床可接受的剂型,制备方法包括丁香肉桂粉碎得到 的组合物或提取得到的提取物制备成的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、泡腾剂、混悬 剂、散剂、粉剂、滴丸、微球或口服液等口服剂型。优选丁香、肉桂单独或合并提取得到的丁 桂油制成的软胶囊剂。所述丁桂油,即丁桂油提取物,是以丁香、肉桂为原料按常规提取方 法提取的以挥发油为主要成分的提取物;所述丁香、肉桂的重量比为(0.2~5): 1,优选为1: 1;所述常规提取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等;所述提取溶剂 包括水或有机溶剂,所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇;优选 水蒸汽蒸馏法或石油醚浸提法。优选的,所述丁桂油中,以重量百分比计,丁香酚和桂皮醛 的总含量大于或等于50%,优选为50%-95%,进一步优选为61%-85%,更进一步优选 61%、85%〇
[0029] 本发明使用丁香肉桂组合物(优选丁桂油)以及H2受体拮抗剂的联用/药物组合 物,一方面对于消化道溃疡的治疗实现了协同增效的作用,显著提高了对消化道溃疡,如胃 溃疡的治疗效果;另一方面可有效降低雷尼替丁、西咪替丁的使用剂量,降低了H2受体拮抗 剂对肝肾的副作用,同时也降低了丁桂油或丁桂油软胶囊等的使用剂量。本发明的联合用 药物和药物组合物在实现治疗效果协同增效的同时,可有效降低药物使用剂量,减轻药品 副作用、降低治疗药品费用,取得了预料不到的技术进步。
[0030] 丁桂油软胶囊与H2受体拮抗剂的主要代表物西咪替丁、雷尼替丁联用后具有显著 的抗消化性溃疡作用,优于单用组(P〈〇.01或P〈〇.05),并且能显著降低丁桂油软胶囊与H2 受体拮抗剂的剂量。本发明丁桂油软胶囊与H2受体拮抗剂的联合用药物对于胃溃疡治疗具 有协同增效的作用。
【具体实施方式】
[0031] 实施例1 丁桂油的制备
[0032] 取丁香375g、肉桂375g,加8倍量水,隔水蒸馏8小时,收集挥发油,冷藏24小时,除 去水分,共制36. Oml丁桂油。经检测,提取物中丁香酚与桂皮醛的总含量占丁桂油的85 %。 [0033] 丁香酚检测方法:
[0034] 色谱条件:PEG-20M弹性石英毛细管柱(251^0.20_\0.33以111),柱温175°(:^10检 测器,载气:N2,流速:Iml · mirr1分流进样,分流比:45:1,进样量IyL。
[0035] 对照品溶液的制备:取丁香酚对照品约IOmg,精密称定,置5mL量瓶中,精密加入正 己烷溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
[0036]供试品溶液的制备:取实施例1制备的丁桂油约50mg,精密称定,置25mL量瓶中,精 密加入正己烷溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。
[0037]内标液的制备:取联苯10mg,置25mL量瓶中,精密加入正己烷溶解并稀释至刻度, 摇匀,作为内标溶液。
[0038] 线性关系的考察:精密称取丁香酚对照品102.70mg,置IOmL容量瓶中,加正己烷溶 解并稀释至刻度,分别精密量取〇 .5、1.0、2.0、3.0、5. OmL于25mL的容量瓶中,加正己烷稀释 至刻度。分别精密吸取l.OyL,注入气相色谱仪中,按上述色谱条件进行测定。以注入丁香酚 量(X)为横坐标,相应的对照品峰面积(y)为纵坐标,进行线性回归,得到回归方程。
[0039] 将供试品溶液按气相色谱条件进行检测,将检测值带入回归方程计算得到实施例 1制备的丁桂油中的丁香酚含量。
[0040] 桂皮醛检测方法:
[0041 ] 色谱条件:2m X 3mm玻璃柱(日本岛津)固定液:2 %〇ν-1 7担体:60~80目 chromosorbw(AW-DMCS),载体:高纯氮,流速:50ml/min,柱温:175°C汽化室温度220°C,检测 室温度180 °C,检测器FID。
[0042] 对照品溶液的制备:精密称取桂皮醛17.5ml于25ml量瓶中,CCU溶解溶解并稀释 至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
[0043] 供试品溶液的制备:精密称取实施例1制备的丁桂油25mg于50ml量瓶中,用CCl4溶 解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
[0044] 线性关系考察:6只IOml量瓶编号,依次加入对照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、 5.0ml,用CCl 4稀释互刻度,摇匀。分别精密吸取l.OyL,注入气相色谱仪中,按步骤2所述色 谱条件进行检测,以浓度(X)对峰面积(Y)进行线性回归,得回归方程。
[0045] 将供试品溶液按气相色谱条件进行检测,将检测值带入回归方程计算得到实施例 1制备的丁桂油中的桂皮醛含量。
[0046] 实施例2 丁桂油的制备
[0047] 按1:1比例,取丁香、肉桂药材共750克,加6倍量石油醚50°C浸提4h,滤过,药渣再 加4倍量石油醚50 °C浸提4h,滤过,合并石油醚提取液,回收石油醚,共制46.8ml丁桂油。经 检测,提取物中丁香酚与桂皮醛的总含量占丁桂油的61 %。检测方法参照实施例1。
[0048]实施例3 丁桂油软胶囊的制备
[0049] 取实施例1制备的丁桂油3.6ml (25°C相对密度为1.10g/ml)与36.4ml大豆油混匀, 备用。取明胶15g、甘油6g、单糖浆Ig,加去离子水15g混匀,加热到60~70 °C,保温0.5小时, 加入对羟基苯甲酸甲酯〇.〇15g、对羟基苯甲酸乙酯0.0075g,搅拌,抽真空,70°C保温20分 钟,制成囊材。取丁桂油与大豆油的混合物,用囊材采用压制法制成软胶囊,检验,分装,即 得软胶囊100粒,每粒装〇. 4g,含丁桂油约0.04g)。
[0050]实施例4 丁桂油片剂的制备
[0051 ] 取实施例2制备的丁桂油3m 1,加微粉硅胶2.5mg,乳糖5.5mg,微晶纤维素5.3mg,糖 粉3. Omg,用10 %PVP-k30水溶液制粒,外加低取代羟丙基纤维素0.5mg和硬酯酸镁0.2mg,压 片,即得。
[0052]实施例5 丁桂油颗粒剂的制备
[0053] 取实施例1制备的丁桂油5ml,并溶于少量乙醇中,备用。取40gi3_环糊精,加入 300ml蒸馏水,水浴加热溶解,温度降至35°C时加入挥发油乙醇溶液,混合均匀,超声包合 30min,冷藏过夜,抽滤,沉淀于38 °C低温干燥,得挥发油β-环糊精包合物。将β-环糊精包合 物与适量糊精混合,采用90 %乙醇为润湿剂制软材,过20目筛进行湿法制粒,65 °C干燥,整 粒,即得。
[0054] 实施例6 丁桂油软胶囊的制备
[0055] 取实施例1制备的丁桂油16g与64g大豆油混匀,备用。取明胶18g、甘油5g、单糖浆 Ig,加去离子水15g混匀,加热到65°C,保温0.5小时,加入对羟基苯甲酸甲酯0.02g、对羟基 苯甲酸乙酯O.OOlg,搅拌,抽真空,75°C保温20分钟,制成囊材。取丁桂油与大豆油的混合 物,用囊材采用压制法制成软胶囊,检验,分装,即得软胶囊100粒,每粒装〇.4g,含丁桂油约 〇.16g)
[0056] 实施例7 丁桂油软胶囊与雷尼替丁的联合用药物/复合包装药盒的制备 [0057]取实施例6制备的丁桂油软胶囊,每粒含丁桂油约0.16g。
[0058]雷尼替丁胶囊,每粒含雷尼替丁 0.15克。
[0059]复合包装形式:该包装中含丁桂油软胶囊90粒、雷尼替丁胶囊30粒。
[0060]实施例8 丁桂油与西咪替丁的复方片剂
[00611按实施例1方法制备丁桂油l00g,并取西咪替丁原料药l00g,备用。参照实施例5的 方法,仅是将实施例五中20目筛替换为50目筛,制备β-环糊精包合的丁桂油颗粒。将丁桂油 颗粒与西咪替丁原料药与适量药用淀粉、微晶纤维素、二氧化硅混合,压制成500片。
[0062]实施例9 丁桂油与西咪替丁的复方胶囊剂
[0063]按实施例1方法制备丁桂油300g,并取西咪替丁原料药200g,按常规制剂工艺制成 胶囊剂。
[0064]实施例10 丁桂油与西咪替丁的复方颗粒剂
[0065]按实施例1方法制备丁桂油200g,并取西咪替丁原料药300g,按常规制剂工艺制成 颗粒剂。
[0066]实施例11 丁桂油与雷尼替丁的复方片剂
[0067]按实施例1方法制备丁桂油100g,并取雷尼替丁原料药100g,备用。参照实施例5的 方法,仅是将实施例五中20目筛替换为50目筛,制备β-环糊精包合的丁桂油颗粒。将丁桂油 颗粒与雷尼替丁原料药与适量药用淀粉、微晶纤维素、二氧化硅混合,压制成500片。
[0068]实施例12 丁桂油与雷尼替丁的复方胶囊剂
[0069]按实施例1方法制备丁桂油300g,并取雷尼替丁原料药200g,按常规制剂工艺制成 胶囊剂。
[0070]实施例13 丁桂油与雷尼替丁的复方颗粒剂
[007?]按实施例1方法制备丁桂油200g,并取雷尼替丁原料药300g,按常规制剂工艺制成 颗粒剂。
[0072]实施例14 丁桂油与尼扎替丁的复方片剂
[0073]按实施例1方法制备丁桂油100g,并取尼扎替丁原料药100g,备用。参照实施例5的 方法,仅是将实施例五中20目筛替换为50目筛,制备β-环糊精包合的丁桂油颗粒。将丁桂油 颗粒与尼扎替丁原料药与适量药用淀粉、微晶纤维素、二氧化硅混合,压制成500片。
[0074]实施例15 丁桂油与尼扎替丁的复方胶囊剂
[0075]按实施例1方法制备丁桂油300g,并取尼扎替丁原料药200g,按常规制剂工艺制成 胶囊剂。
[0076]实施例16 丁桂油与尼扎替丁的复方颗粒剂
[0077] 按实施例1方法制备丁桂油200g,并取尼扎替丁原料药300g,按常规制剂工艺制成 颗粒剂。
[0078] 实验例1本发明组合物对水浸应激性大鼠胃溃疡的治疗
[0079] 1.实验材料
[0080] 1.1药物
[0081] 丁桂油软胶囊(0.4g/粒):成人用剂量为6粒/天,按实施例3制备获得。取软胶囊内 容物,用I. 〇 %吐温80溶液配制,放置冰箱保存备用。
[0082]雷尼替丁胶囊(雷立雅)(0.15g/粒):成人一次1粒,一日2次,由阿特维斯(佛山)制 药有限公司提供,批号120608。取软胶囊内容物,用1.0%吐温80溶液配制,放置冰箱保存备 用。
[0083] 西咪替丁片(0.2g/片):一次1片,一日2次,由阿特维斯(佛山)制药有限公司提供, 批号120107。取软胶囊内容物,用1.0 %吐温80溶液配制,放置冰箱保存备用。
[0084] 丁桂油软胶囊与西咪替丁,以及丁桂油软胶囊与雷尼替丁联合用药物/药物组合 物的配比见表1所示;给药剂量和浓度分别以丁桂油、雷尼替丁、西咪替丁计算。
[0085] 1.2动物
[0086] SD大鼠,雌雄各半,体重180-220g,由成都中医药大学实验动物中心提供,动物合 格证号为川实动管第7号。
[0087] 2方法与结果
[0088] 2.1试验方法
[0089]选用健康SD大鼠,体重180-220g,按体重、性别分层随机分为8组,每组10只动物, 分组与剂量见表1。各组动物每日灌胃给药一次(给药剂量见表1 ),连续15天,末次给药后禁 食24小时,自由饮水,然后将动物固定在金属笼上,垂直浸入23 ±0.5°C水中。浸入深度平动 物剑突水平,24小时后取出,颈椎脱位处死。打开腹腔,结扎胃贲门和幽门并经胃壁向胃腔 内注入1%的甲醛溶液8ml,将胃取出浸入甲醛液中,30分钟后沿胃大弯剖开,放大镜下测量 η来片腊损伤而和,按okabe法,计覚溃痛指数,计覚方法如下。
[0091 ]溃疡抑制百分率=对照组溃疡指数-给药组溃疡指数/对照组溃疡指数X 100% [0092] 2.2实验结果
[0093] 对各组实验结果,进行组间统计学处理,结果见表1。
[0094]表1对水浸应激性大鼠胃溃疡模型的影响η = 10)
[0096] 注:与模型对照组比较*p〈0.05、#p〈0.01;与丁桂油软胶囊组比较%〈0.05、##p〈 O-Ol0
[0097] 表1结果显示,给药后,单用组(丁桂油软胶囊组、西咪替丁片组、雷尼替丁胶囊组) 与模型组的差异无统计学意义(P>〇.05),而联合用药组(丁桂油软胶囊+西咪替丁片1、2组、 丁桂油软胶囊+雷尼替丁胶囊1、2组)对大鼠水浸应激性胃溃疡有显著抑制作用(p〈0.01、p〈 0.05)。联合用药组与单用组比较,具有显著性差异(?〈0.01、?〈0.05)。
[0098] 实验例2本发明药物组合物对幽门结扎型大鼠胃溃疡的治疗
[0099] 1.实验材料
[0100] 1.1药物
[0101] 丁桂油软胶囊(0.4g/粒):成人用剂量为6粒/天,按实施例3制备获得。取软胶囊内 容物,用I. 〇 %吐温80溶液配制,放置冰箱保存备用。
[0102] 雷尼替丁胶囊(雷立雅)(0.15g/粒):成人一次1粒,一日2次,由阿特维斯(佛山)制 药有限公司提供,批号120608。取软胶囊内容物,用1.0%吐温80溶液配制,放置冰箱保存备 用。
[0103] 西咪替丁片(0.2g/片):一次1片,一日2次,由阿特维斯(佛山)制药有限公司提供, 批号120107。取软胶囊内容物,用1.0 %吐温80溶液配制,放置冰箱保存备用。
[0104] 丁桂油软胶囊与西咪替丁,以及丁桂油软胶囊与雷尼替丁联合用药物/药物组合 物的配比见表2所示;给药剂量和浓度分别以丁桂油、雷尼替丁、西咪替丁计算。
[0105] 1.2动物
[0106] SD大鼠,雌雄各半,体重180-220g,由成都中医药大学实验动物中心提供,动物合 格证号为川实动管第7号。
[0107] 2方法与结果
[0108] 2.1试验方法
[0109]选用健康SD大鼠,体重180-220g,按体重、性别随机分为8组,每组10只动物,分组 与剂量见表2。各组动物每日灌胃给药一次(给药剂量如表2所示),连续15天,末次给药后禁 食48小时,自由饮水,用乙醚将动物麻醉,打开腹腔,结扎幽门。术后18小时解剖取胃,向胃 腔内注入1%的甲醛溶液8ml,将胃取出浸入甲醛液中,10分钟后沿胃大弯剖开,放大镜下观 察前胃部溃疡的发生情况,按okabe法,计算溃疡指数,计算方法如下。
[0111] 溃疡抑制百分率=对照组溃疡指数-给药组溃疡指数/对照组溃疡指数X 100%
[0112] 2.2实验结果
[0113] 对实验结果各组,进行组间统计学处理,结果见表2。
[0114] 表2对幽门结扎型大鼠胃溃疡模型的影响(λ· 士SD,n =10)
[0117] 注:与模型对照组比较*?〈0.05、#?〈0.01;与丁桂油软胶囊组比较#?〈0.05、 ##?〈 0.01〇
[0118] 表2结果显示,给药后,单用组(丁桂油软胶囊组、西咪替丁片组、雷尼替丁胶囊组) 与模型组的差异无统计学意义(P>〇.05),而联合用药组(丁桂油软胶囊+西咪替丁片1、2组、 丁桂油软胶囊+雷尼替丁胶囊1、2组)对大鼠幽门结扎性胃溃疡模型具有明显的抑制作用(p <0·01、ρ〈0·05)。
[0119] 实验例3本发明药物组合物对乙酸烧灼型大鼠胃溃疡的治疗
[0120] 1.实验材料
[0121] 1.1药物
[0122] 丁桂油软胶囊(0.4g/粒):成人用剂量为6粒/天,由按实施例3制备获得。取软胶囊 内容物,用1.0 %吐温80溶液配制,放置冰箱保存备用。
[0123] 雷尼替丁胶囊(雷立雅)(0.15g/粒):成人一次1粒,一日2次,由阿特维斯(佛山)制 药有限公司提供,批号120608。取软胶囊内容物,用1.0%吐温80溶液配制,放置冰箱保存备 用。
[0124] 西咪替丁片(0.2g/片):一次1片,一日2次,由阿特维斯(佛山)制药有限公司提供, 批号120107。取软胶囊内容物,用1.0 %吐温80溶液配制,放置冰箱保存备用。
[0125] 丁桂油软胶囊与西咪替丁,以及丁桂油软胶囊与雷尼替丁联合用药物/药物组合 物的配比见表3所示;给药剂量和浓度分别以丁桂油、雷尼替丁、西咪替丁计算。
[0126] 1.2 动物
[0127] SD大鼠,雌雄各半,体重180_220g,由成都中医药大学实验动物中心提供,动物合 格证号为川实动管第7号。
[0128] 2方法与结果
[0129] 2.1试验方法
[0130]选用健康SD大鼠,体重180-220g,实验前禁食24小时,自由饮水,在乙醚麻醉下打 开腹腔,暴露胃,将20 %的乙酸溶液0.1 ml注射至腺胃部前壁窦体交界处浆膜下。整复胃,缝 合腹壁。手术后第2天将动物按体重、性别分层随机分为8组,每组10只动物,分组与剂量见 表3。各组动物每日灌胃给药一次(给药剂量见表3所示),连续15天,末次给药后禁食24小 时,自由饮水,用过量乙醚将动物麻醉死亡,,打开腹腔,解剖取胃,用1 %的甲醛溶液固定, 按okabe法,观察计算溃疡指数,计算方法如下。
[0132] 溃疡抑制百分率=对照组溃疡指数-给药组溃疡指数/对照组溃疡指数X 100%
[0133] 2.2实验结果
[0134] 对各组实验结果,进行组间统计学处理,结果见表3。
[0135] 表3对乙酸烧灼型大鼠胃溃疡模型的影响U 士SD,n =10)
[0138] 注:与模型对照组比较*?〈0.05、#?〈0.01;与丁桂油软胶囊组比较 #?〈0.05、##?〈 0.01ο
[0139] 表3结果显示,给药后,单用组(丁桂油软胶囊组、西咪替丁片组、雷尼替丁胶囊组) 与模型组的差异无统计学意义(Ρ>〇.05),而联合用药组(丁桂油软胶囊+西咪替丁片1、2组、 丁桂油软胶囊+雷尼替丁胶囊1、2组)对大鼠乙酸烧灼型胃溃疡模型具有显著的抑制作用(p 〈0.01、0.05),与单用组比较,具有显著性差异(?〈0.01、0.05)。
[0140] 实验例4本发明药物组合物对乙醇致大鼠胃粘膜损伤的治疗
[0141] 1.实验材料
[0142] 1.1药物
[0143] 丁桂油软胶囊(0.4g/粒):成人用剂量为6粒/天,按实施例3制备获得。取软胶囊内 容物,用I. 〇 %吐温80溶液配制,放置冰箱保存备用。
[0144] 雷尼替丁胶囊(雷立雅)(0.15g/粒):成人一次1粒,一日2次,由阿特维斯(佛山)制 药有限公司提供,批号120608。取软胶囊内容物,用1.0%吐温80溶液配制,放置冰箱保存备 用。
[0145] 西咪替丁片(0.2g/片):一次1片,一日2次,由阿特维斯(佛山)制药有限公司提供, 批号120107。取软胶囊内容物,用1.0 %吐温80溶液配制,放置冰箱保存备用。
[0146] 丁桂油软胶囊与西咪替丁,以及丁桂油软胶囊与雷尼替丁联合用药物/药物组合 物的配比见表4所示;给药剂量和浓度分别以丁桂油、雷尼替丁、西咪替丁计算。
[0147] 1.2 动物
[0148] SD大鼠,雌雄各半,体重180_220g,由成都中医药大学实验动物中心提供,动物合 格证号为川实动管第7号。
[0149] 2方法与结果
[0150] 2.1试验方法
[0151] 选用健康SD大鼠,体重180-220g,按体重、性别分层随机分为8组,每组10只动物, 分组与剂量见表5。各组动物每日灌胃给药一次(给药剂量见表4所示),连续15天,末次给药 后禁食48小时,自由饮水。实验时灌服无水乙醇(lml/只),一小时后颈椎脱位处死动物,打 开腹腔,解剖取胃,以1 %的甲醛溶液固定,30分钟后沿胃大弯剖开,放大镜下观察胃部溃疡 的发生情况,按okabe法,计算溃疡指数,计算方法如下
[0153] 溃疡抑制百分率=对照组溃疡指数-给药组溃疡指数/对照组溃疡指数X 100%
[0154] 2.2实验结果
[0155] 对各组实验结果,进行组间统计学处理,结果见表4。
[0156] 表4对乙醇致大鼠胃粘膜损伤模型的影响(λ:士SD,n = 10)
[0158] 注:与模型对照组比较*?〈0.05、#?〈0.01;与丁桂油软胶囊组比较#?〈0.05、 ##?〈 0.01〇
[0159] 表4结果显示,给药后,单用组与模型组的差异无统计学意义(P>0.05),而联合用 药组(丁桂油软胶囊+西咪替丁片1、2组、丁桂油软胶囊+雷尼替丁胶囊1、2组)对乙醇致大鼠 胃粘膜损伤模型具有明显的保护作用(P〈〇.〇1、〇.05)。联合用药组与单用组比较,具有显著 性差异(P〈〇.〇ll、〇.〇5)。
【主权项】
1. 一种治疗消化道溃疡的药物组合物,其特征在于,该组合物由活性成分及可选择的 药学上可接受的载体制成,其中活性成分的原料由丁香、肉桂和H2受体拮抗剂组成。2. 如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述丁香、肉桂的重量比为(0.2~5): 1;丁香、肉桂的总重量与H2受体拮抗剂的重量比为(0.25~4): 1;优选为(1~4): 1;更优选 1:1或4:1〇3. 如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述H2受体拮抗剂选自西咪替丁、雷 尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁中的任一种或两种或两种以上的组合。4. 如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,其中丁香、肉桂直接作为活性成分,或 丁香、肉桂单独或合并提取得到的提取物作为活性成分;优选丁香、肉桂单独或合并提取得 到的挥发油作为活性成分。5. 如权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述丁桂油中,以重量百分比计,丁香 酚和桂皮醛的总含量大于或等于50%,优选为50%-95%,进一步优选为61%-85%,更进一 步优选61 %或85 %。6. -种中药组合物在制备增效H2受体拮抗剂治疗消化道溃疡药物中的应用,所述中药 组合物的原料药由丁香、肉桂组成,丁香、肉桂的重量比为(0.2~5): 1;优选H2受体拮抗剂 制剂选自西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁中的任一种或两种及两种以 上的组合制成的制剂。7. -种药盒,其特征在于,所述药盒包括治疗有效量的丁香肉桂组合物制剂和H2受体 拮抗剂制剂。8. 如权利要求7所述的药盒,其特征在于,所述H2受体拮抗剂制剂选自西咪替丁、雷尼 替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁中的任一种或两种及两种以上的组合制成的制剂。9. 如权利要求7所述的药盒,其特征在于,所述丁香肉桂组合物制剂是由丁香、肉桂粉 碎得到的组合物或提取得到的提取物制备成的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、泡腾剂、 混悬剂、散剂、粉剂、滴丸、微球或口服液;所述丁香肉桂组合物制剂优选为丁香、肉桂单独 或合并提取得到的丁桂油制备的软胶囊剂。10. 如权利要求9所述的药盒,其特征在于,所述丁桂油中,以重量百分比计,丁香酚和 桂皮醛的总含量大于或等于50 %,优选为50 %-95 %,进一步优选为61 %-85 %,更进一步优 选 61%、85%。
【文档编号】A61K45/06GK105944104SQ201610437162
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月17日
【发明人】张小利, 张振华, 陈琳, 刘绍勇, 薛东升
【申请人】上海凯宝药业股份有限公司
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