使用拉喹莫德治疗青光眼的制作方法

使用拉喹莫德治疗青光眼的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种治疗患有视网膜神经节细胞(RGC)损失或损伤或眼内压(IOP)升高的患有青光眼的个体的方法，或减轻个体的RGC损失或损伤或者降低IOP的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述个体的量的拉喹莫德，从而减轻所述个体的RGC损失或损伤，或者降低IOP。还提供了用于治疗患有青光眼的个体的药物组合物、包装以及治疗包装。
【专利说明】使用拉喹莫德治疗青光眼
[0001 ]本申请要求于2013年11月15日提交的美国临时专利申请第61/904,962号的优先 权，其全部内容通过引用的方式并入本文。
[0002] 本申请全文中以第一作者及出版年份引用了各种出版物。在权利要求书之前的参 考文献部分列出所有引用的出版物。本文参考的文献和出版物的公开内容通过引用的方式 整体并入本申请。
【背景技术】
[0003] 青光眼是一组眼科疾病，其特征为至少部分由于眼内压（IOP)升高对眼睛造成的 进行性损伤（Merck Manual of Diagnosis and Therapy(诊断和治疗默克诊疗手册） (1999))。另外，青光眼的特征在于视网膜神经节细胞(RGC)死亡、轴突损失和视神经头外观 凹下（excavated) (Alward 1998)。在视力丧失发生之前，可通过视野检测和通过视神经的 眼底镜检查诊断青光眼，以检测凹陷（cupping)"。正常成人的平均IOP为15-16mm Hg，正常 范围是10-21mm Hg。青光眼的一种处理形式基于使用局部应用的药物降低I0P(Coleman 1999)〇
[0004] 目前，有五大类药物用于降低Ι〇Ρ:β_肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素能激动剂、拟副 交感神经剂、前列腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂(Medeiros等，2002)。虽然大多数药物局 部施用于眼，但它们可引起严重的全身性副作用并不利地影响患者的生活质量。如果指示 IOP额外降低或如果药物不能充分降低Ι0Ρ，则下一个步骤通常是激光小梁成形术。如果仍 然没有适当控制Ι0Ρ，则表明需要切口青光眼手术（Id)。尽管IOP降低显著减少神经元损失 的程度，但其不能确保该疾病过程停止，因为RGC损失可能会继续。有关药物或手术干预后 IOP调节和视野缺失之间关联的最近研究表明，如果IOP低，则会减弱视野检测中反映的进 行性神经元损失。然而，IOP降低后神经元损失可能会继续发生(Bakalash等，2002)。
[0005] 青光眼性视神经病变似乎是由特定的病理生理变化和随后的RGC及其轴突死亡造 成的。认为RGC死亡的过程是两相的（biphasic):负责引发损伤的原发性损伤，然后是由退 化细胞周围的不利环境引起的较慢的继发性损伤(Kipnis等，2000)。
[0006] 尚未确定触发RGC死亡的分子机制。怀疑神经营养因子丧失、局部缺血、谷氨酸盐 的慢性升高和紊乱的一氧化氮代谢是可能的机制(Farkas等，2001)。此外，导致RGC死亡的 机制可能与其他类型的神经元损伤享有共同的特征，例如通过活性氧物质发出信号、线粒 体的去极化或者诱导转录调节的细胞死亡(Weinreb等，1999)。
[0007] 拉喹莫德
[0008] 拉喹莫德(LAQ)是一种具有高口服生物利用率的新合成化合物，已建议将其作为 口服制剂用于治疗多发性硬化症（MS) (Polman，2005年；Sandberg-Wol lheim，2005年）。例 如，美国专利第6,077,851号描述了拉喹莫德及其钠盐形式。尚未完全了解拉喹莫德的作用 机制。动物研究表明其引起Thl(辅助T细胞1，其产生促炎细胞因子)依抗炎属性向Th2(辅助 T细胞2,其产生抗炎细胞因子)转化(￥&即，2004;8抓(^，2011)。另一项研究（主要是通过即1〇 B通路)证明拉喹莫德诱导抑制与抗原呈递和相应炎症通路有关的基因的表达(Gurevich， 2010)。提出的其他潜在作用机制包括抑制白细胞迀移到CNS中，提高轴突完整性，调节细胞 因子的产生，以及增加脑源性神经营养因子(BDNF)的水平(RimstrGm:,2006 ;Briick，2011)。
[0009] 以前没有研究过拉喹莫德对青光眼的影响。

【发明内容】

[0010] 本发明提供治疗患有青光眼的个体的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述 个体的一定量的拉喹莫德。
[0011] 本发明还提供治疗患有视网膜神经节细胞损失或视网膜神经节细胞损伤的个体 的方法，或减轻个体的视网膜神经节细胞损失或损伤的方法，其包括向所述个体施用有效 减轻所述个体的视网膜神经节细胞损失或视网膜神经节细胞损伤的量的拉喹莫德。
[0012] 本发明还提供治疗患有眼内压升高的个体的方法，或降低个体眼内压的方法，包 括向所述个体施用有效降低个体眼内压的量的拉喹莫德。
[0013] 本发明还提供包装，其包含a)含有一定量拉喹莫德的药物组合物;和b)使用所述 药物组合物治疗患有青光眼的个体的说明书。
[0014] 本发明还提供用于向患有青光眼的个体配药或在向患有青光眼的个体配药中使 用的治疗包装，其包含:a)-个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量都包含一定量的拉喹 莫德，其中在向所述个体施用后，所述单位剂量的所述拉喹莫德的量有效治疗所述个体，以 及b)用于所述治疗包装的成品药物容器，所述容器含有一种或多种所述单位剂量，所述容 器还含有或包含指导所述包装在治疗所述个体中使用的标签。
[0015] 本发明还提供如本文所述的用于治疗患有青光眼的个体的药物组合物和包装。
[0016] 本发明还提供用于治疗患有青光眼的个体的单位剂型的药物组合物，其包含一定 量的拉喹莫德，在向所述个体施用所述组合物的一种或多种所述单位剂型后，所述组合物 中所述拉喹莫德的量有效治疗所述个体。
[0017] 本发明还提供包装，其包含:a)如本文所述的药物组合物；以及b)使用所述药物组 合物治疗患有青光眼的个体的说明书。
[0018] 本发明还提供用于制备治疗患有青光眼的个体的药物的拉喹莫德。
【附图说明】
[0019] 里实施例 1:平均 ΔΙΟ F(0HI^*#-OHT)(mmHg)。
[0020] 图2:实施例1:荧光金标记的RGC损失％ 〇
[0021] 图3:实施例1:每mm2中平均荧光金标记的RGC计数。
[0022] 座:视神经损伤等级α-5)。
[0023] 图5Α:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数48，第1组， 左眼。
[0024]图5Β:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数48,第1组， 右眼。
[0025]图5C:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数59,第2组， 左眼。
[0026]图5D:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数59,第2组， 右眼。
[0027]图5E:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数22,第3组， 左眼。
[0028]图5F:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数22,第3组， 右眼。
[0029]图5G:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数31，第4组， 左眼。
[0030] 图5H:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数31，第4组， 右眼。
[0031] 图51:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数35,第5组， 左眼。
[0032]图5J:实施例1:具有荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像-动物数35,第5组， 右眼。
[0033]本发明的详细描述
[0034] 本发明提供治疗患有青光眼的个体的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述 个体的一定量的拉喹莫德。
[0035] 在一个实施方案中，拉喹莫德的施用有效减轻或抑制个体的青光眼症状。在另一 个实施方案中，所述症状是视网膜神经节细胞损伤、视网膜神经节细胞损失或眼内压升高。 在另一个实施方案中，拉喹莫德为拉喹莫德钠。
[0036] 在一个实施方案中，拉喹莫德的施用途径为眼内、眼周、全身或局部。在另一个实 施方案中，通过口服给药施用拉喹莫德。在另一个实施方案中，通过眼给药施用拉喹莫德。 在另一个实施方案中，以气雾剂、可吸入粉剂、注射剂、液体、凝胶、固体、胶囊剂或片剂的形 式施用拉喹莫德。
[0037]在一个实施方案中，拉喹莫德在液体或凝胶中的浓度为5-100mg/ml溶液、20-100mg/ml溶液、10-15mg/ml溶液或20-50mg/ml溶液。在另一个实施方案中，定期施用拉喹莫 德。在另一个实施方案中，每天施用拉喹莫德。在另一个实施方案中，以多于每天一次施用 拉喹莫德。在又一个实施方案中，以少于每天一次施用拉喹莫德。
[0038] 在一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为至少0.2mg/天和/或少于0.6mg/天。在另 一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为〇.〇3-60〇11^/天、0.1-40.〇11^/天、0.1-2.511^/天、 0 · 25-2 · Omg/天或0 · 5-1 · 2mg/天。在另一个实施方案中，拉喹莫德的施用量为0 · 25mg/天、 0 · 3mg/天、0 · 5mg/天、0 · 6mg/天、1 · Omg/天、1 · 2mg/天、1 · 5mg/天或2 · Omg/天。在又一个实施 方案中，拉喹莫德的施用量为每次施用0.05-4.Omg、每次施用0.05-2.Omg、每次施用0.2- 4. Omg、每次施用0.2-2. Omg、每次施用约0.1 mg或每次施用约0.5mg。
[0039]在本发明的一个实施方案中，该方法还包括施用治疗青光眼的第二药剂。在另一 个实施方案中，第二药剂为肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素能激动剂、拟副交感神经剂、前 列腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂。
[0040] 在一个实施方案中，定期施用拉喹莫德持续至少3天、多于30天、多于42天、8周或 更长、至少12周、至少24周、多于24周、或者6个月或更长。在另一个实施方案中，个体为人类 患者。
[0041] 本发明还提供治疗患有视网膜神经节细胞损失或视网膜神经节细胞损伤的个体 的方法，或减轻个体的视网膜神经节细胞损失或损伤的方法，包括向所述个体施用有效减 轻所述个体的视网膜神经节细胞损失或视网膜神经节细胞损伤的一定量的拉喹莫德。
[0042] 本发明还提供治疗患有眼内压升高的个体的方法，或降低个体的眼内压的方法， 包括向所述个体施用有效降低所述个体的眼内压的一定量的拉喹莫德。
[0043] 本发明还提供包装，其包含:a)含有一定量拉喹莫德的药物组合物;和b)使用所述 药物组合物治疗患有青光眼的个体的说明书。
[0044] 在本发明的一个实施方案中，包装包含含有一定量的治疗青光眼的第二药剂的第 二药物组合物。在另一个实施方案中，第二药剂为肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素能激动 剂、拟副交感神经剂、前列腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂。
[0045] 在一个实施方案中，药物组合物的形式为气雾剂、可吸入粉剂、注射剂、液体、凝 胶、固体、胶囊剂或片剂。在另一个实施方案中，药物组合物为液体或凝胶形式。
[0046] 在一个实施方案中，拉喹莫德在液体或凝胶中的浓度为5-100mg/ml溶液、20-100mg/ml 溶液、10-15mg/ml 溶液或 20-50mg/ml 溶液。
[0047] 在另一个实施方案中，药物组合物是胶囊剂形式或片剂形式。在另一个实施方案 中，用阻止氧接触片芯的包衣涂覆片剂。在另一个实施方案中，包衣包含纤维素聚合物、防 粘剂、增光剂或颜料。
[0048] 在一个实施方案中，药物组合物还包含甘露醇。在另一个实施方案中，药物组合物 还包含碱化剂。在另一个实施方案中，碱化剂为葡甲胺。在另一个实施方案中，药物组合物 还包含氧化还原剂。
[0049] 在一个实施方案中，药物组合物是稳定的且不含碱化剂或氧化还原剂。在另一个 实施方案中，药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
[0050] 在一个实施方案中，药物组合物是稳定的且不含崩解剂。在另一个实施方案中，药 物组合物还包含润滑剂。在另一个实施方案中，润滑剂在所述药物组合物中以固体颗粒形 式存在。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
[0051] 在一个实施方案中，药物组合物还包含填充剂。在另一个实施方案中，填充剂在所 述药物组合物中以固体颗粒形式存在。在另一个实施方案中，填充剂是乳糖、乳糖单水合 物、淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖或其 组合。在另一个实施方案中，填充剂是甘露醇或乳糖单水合物。
[0052]在一个实施方案中，包装还包含干燥剂。在另一个实施方案中，干燥剂是硅胶。 [0053]在一个实施方案中，药物组合物是稳定的且具有不超过4%的水分含量。在另一个 实施方案中，拉喹莫德在药物组合物中以固体颗粒形式存在。在另一个实施方案中，包装为 透湿性不超过15mg/天/升的密封包装。在另一个实施方案中，密封包装为最大透湿性不超 过0.005mg/天的泡罩包装。在另一个实施方案中，密封包装为瓶。在另一个实施方案中，用 热感应衬垫封闭瓶。在另一个实施方案中，密封包装包含HDPE瓶。在另一个实施方案中，密 封包装包含氧吸收剂。在另一个实施方案中，氧吸收剂是铁。
[0054]在一个实施方案中，药物组合物中拉喹莫德的量为至少0.2mg或少于0.6mg。在另 一个实施方案中，药物组合物中拉喹莫德的量是〇. l-40.0mg、0.03-600mg、0. l_2.5mg、 0 · 25-2 · 0mg、0 · 5-1 · 2mg、0 · 25mg、0 · 3mg、0 · 5mg、0 · 6mg、I · Omg、I · 2mg、I · 5mg或2 · Omg。在另一 个实施方案中，药物组合物包含的拉喹莫德的单位剂量为0.05-4.011^、0.05-2.011^、0.2-4 · Omg、O · 2-2 · Omg、约O · Img或约O · 5mg。
[0055] 在一个实施方案中，药物组合物配制为用于眼内施用、眼周施用、全身施用或局部 施用。在另一个实施方案中，药物组合物配制为口服或眼施用。
[0056] 本发明还提供如本文所述的用于治疗患有青光眼的个体的包装。
[0057] 本发明还提供用于向患有青光眼的个体配药或在向患有青光眼的个体配药中使 用的治疗包装，其包含:a)-个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包含一定量的拉喹莫 德，其中在向所述个体施用时所述单位剂量的拉喹莫德的量有效治疗所述个体，以及b)用 于所述治疗包装的成品药物容器，所述容器含有一种或多种所述单位剂量，所述容器还含 有或包含指导所述包装在治疗所述个体中使用的标签。
[0058]在一个实施方案中，治疗包装包含含有一定量的治疗青光眼的第二药剂的第二药 物组合物。在另一个实施方案中，第二药剂为肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素能激动剂、拟 副交感神经剂、前列腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂。
[0059] 本发明还提供包含一定量用于治疗患有青光眼的个体的拉喹莫德的药物组合物。
[0060] 在一个实施方案中，药物组合物包含一定量的治疗青光眼的第二药剂。在另一个 实施方案中，第二药剂为β-肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素能激动剂、拟副交感神经剂、前列 腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂。
[0061] 在一个实施方案中，药物组合物的形式为气雾剂、可吸入粉剂、注射剂、液体、凝 胶、固体、胶囊剂或片剂。在另一个实施方案中，药物组合物是液体或凝胶形式。
[0062]在一个实施方案中，拉喹莫德在液体或凝胶中的浓度为5-100mg/ml溶液、20-100mg/ml溶液、10-15mg/ml溶液或20-50mg/ml溶液。在另一个实施方案中，药物组合物包含 单位剂量为1〇μ1的水性药物溶液，其溶液中包含至少〇.2mg拉喹莫德。在另一个实施方案 中，拉喹莫德为拉喹莫德钠。
[0063] 在一个实施方案中，药物组合物是胶囊剂形式或片剂形式。在另一个实施方案中， 用阻止氧接触片芯的包衣涂覆片剂。在另一个实施方案中，包衣包含纤维素聚合物、防粘 剂、增光剂或颜料。在另一个实施方案中，药物组合物还包含甘露醇。
[0064] 在一个实施方案中，药物组合物还包含碱化剂。在另一个实施方案中，碱化剂为葡 甲胺。在另一个实施方案中，药物组合物还包含氧化还原剂。
[0065] 在一个实施方案中，药物组合物不含碱化剂或氧化还原剂。在另一个实施方案中， 药物组合物不含碱化剂和氧化还原剂。
[0066] 在一个实施方案中，药物组合物是稳定的且不含崩解剂。在另一个实施方案中，药 物组合物还包含润滑剂。在另一个实施方案中，润滑剂在所述药物组合物中以固体颗粒形 式存在。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。
[0067] 在一个实施方案中，药物组合物还包含填充剂。在另一个实施方案中，填充剂在所 述药物组合物中以固体颗粒形式存在。在另一个实施方案中，填充剂是乳糖、乳糖单水合 物、淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖或其 组合。在另一个实施方案中，填充剂是甘露醇或乳酸单水合物。
[0068]在一个实施方案中，药物组合物中拉喹莫德的量为至少0.2mg或少于0.6mg。在另 一个实施方案中，拉喹莫德的量是〇 · 1-40 · Omg、0 · 03-600mg、0 · 1-2 · 5mg、0 · 25-2 · Omg、0 · 5- I · 2mg、0· 25mg、0 · 3mg、0 · 5mg、0 ·6mg、I ·Omg、I · 2mg、I · 5mg或2·Omg。在另一个实施方案中，药 物组合物包含的拉喹莫德的单位剂量为0.05-4. Omg、0.05-2. Omg、0.2-4. Omg、0.2-2. Omg、 约0.1 mg或约0.5mg。
[0069] 在一个实施方案中，药物组合物配制为用于眼内施用、眼周施用、全身施用或局部 施用。在另一个实施方案中，药物组合物配制为口服施用或眼施用。
[0070] 本发明还提供如本文所述的用于治疗患有青光眼的个体的药物组合物。
[0071] 本发明还提供用于治疗患有青光眼的个体的单位剂型的药物组合物，其包含一定 量的拉喹莫德，在向所述个体施用所述组合物的一种或多种所述单位剂型后，所述组合物 中所述拉喹莫德的量有效治疗所述个体。
[0072] 本发明还提供包装，其包含:a)如本文所述的药物组合物；以及b)使用所述药物组 合物治疗患有青光眼的个体的说明书。
[0073] 本发明还提供用于制备治疗患有青光眼的个体的药物的拉喹莫德。
[0074] 对于上述实施方案，预期本文公开的每个实施方案适用于每个其他公开的实施方 案。例如，方法实施方案中列举的要素可以用于本文描述的药物组合物、包装和用途实施方 案，反之亦然。
[0075]
[0076] 除非另有说明，如本文所用的下列各个术语应具有如下列出的定义。
[0077]如本文所用，"拉喹莫德"是指拉喹莫德酸或其药学上可接受的盐。
[0078] "其盐"是指通过制备本申请化合物的酸盐或碱盐而改性的所述化合物的盐。就这 一点而言，术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的相对无毒的无机酸加成盐和有机 酸加成盐或碱加成盐。例如，制备这种盐的一种方法是用无机碱处理本发明的化合物。 [0079]如本文所用，以毫克计的拉喹莫德的"量"或"剂量"是指不论制剂的形式，在制剂 中存在的拉喹莫德酸的毫克量。"〇.6mg剂量的拉喹莫德"是指不论制剂的形式，拉喹莫德酸 在制剂中的量是〇.6mg。因此，当为盐的形式例如拉喹莫德钠盐时，由于存在额外的盐离子， 提供〇. 6mg剂量的拉喹莫德需要的盐形式的重量要大于0.6mg(例如0.64mg)。
[0080] 如本文所用，"一种单位剂量"、"多种单位剂量"和"单位剂型"是指单个的药物施 用的一种/多种实体。
[0081] 如本文所用，在数值或范围的上下文中"约"是指所列举或要求保护的数值或范围 的 ± 10%。
[0082] 如本文所用，"不含"化学实体的组合物意指组合物含有，如果有的话，一定量无法 避免的化学实体，但所述化学实体不是制剂的一部分，并且肯定不是在生产过程的任何部 分中添加的。例如，"不含"碱化剂的组合物意指碱化剂，如果存在的话，按重量计是组合物 的少量组分。优选地，当组合物"不含"某种组分时，该组合物包含少于〇.lwt%、0.05wt%、 0.02*1:%或0.01￥1:%的所述组分。
[0083] 如本文所用，"碱化剂"与术语"碱性反应组分"或"碱性剂"可互换使用，并且是指 药物组合物所用的中和质子并且提高药物组合物的PH值的任何药学上可接受的赋形剂。
[0084] 如本文所用，"氧化还原剂"是指一组包含"抗氧化剂"、"还原剂"和"螯合剂"的化 学品。
[0085] 如本文所用，"抗氧化剂"是指选自下组的化合物:生育酚、蛋氨酸、谷胱甘肽、生育 三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜碱、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、姜黄提取物 (turmerin)、维生素 E、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、甲磺酸去铁敏、尼泊金甲酯、尼泊金乙 酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾、亚 硫酸钠或亚硫酸钾、α生育酚或其衍生物、抗坏血酸钠、依地酸二钠、BHA(丁基化羟基苯甲 醚）、所提及化合物的药学上可接受的盐或酯，以及其混合物。
[0086]如本文所用的术语"抗氧化剂"还指类黄酮类化合物，例如选自下组的那些:槲皮 素、桑色素、柚皮素和桔皮素、紫杉叶素、阿福豆苷、栎素、杨梅苷、染料木素、芹黄素和鹰嘴 豆芽素 Α、黄酮、夫拉平度、异黄酮例如大豆异黄酮、染料木素、儿茶素例如茶儿茶素表没食 子儿茶素没食子酸酯、黄酮醇、表儿茶素、桔皮素、白杨素、地奥司明、橙皮苷、木犀草素和芸 香苷。
[0087]如本文所用，"还原剂"是指选自下组的化合物:含硫醇化合物、硫代甘油、巯基乙 醇、硫代乙二醇、硫代二乙二醇、半胱氨酸、硫代葡萄糖、二硫苏糖醇(DTT )、二硫基-双-马来 酰亚氨基乙烷(DTME)、2，6_二-叔丁基-4-甲酚(BHT)、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲脒偏亚 硫酸氢钠和亚硫酸氢铵。
[0088]如本文所用，"螯合剂"是指选自下组的化合物:青霉胺、曲恩汀、Ν，Ν'_二乙基二硫 代氨基甲酸酯(00〇、2,3,2'-四胺（2,3,2'-四）（2,3,2'4的）、新亚铜试剂、1^，『-四 (2-吡啶基甲基）乙二胺(TPEN)、1，10-菲罗啉(PHE)、四乙烯五胺、三乙烯四胺和三（2-羧乙 基)膦(TCEP)、铁草铵、CP94、EDTA、甲烷磺酸盐形式的去铁胺B (DFO)(也称为甲磺酸去铁敏B (DFOM))、来自Novartis(以前是Ciba-Giegy)的甲碘酸去铁胺，以及去铁铁蛋白。
[0089]如本文所用，当药物组合物在储存期间保持活性药物成分的物理稳定性/完整性 和/或化学稳定性/完整性时，该组合物是"稳定的"。此外，"稳定的药物组合物"的特征在于 与其在时间零点的水平相比，在40°C/75%RH下6个月之后其降解产物的水平不超过5%或 在55°C/75%RH下两周之后不超过3%。
[0090]如本文所用，当提及一定量的拉喹莫德时，"有效"是指足以产生所需治疗响应的 拉喹莫德的量。可通过例如眼内压(IOP)降低来测量疗效。
[0091] "向个体施用"或"向（人类)患者施用"意指向个体/患者给予、分配或应用药品、药 物或治疗，以缓解、治愈或减轻与病症例如病理病症相关的症状。施用可以是定期施用。如 本文所用，"定期施用"意指间隔一段时间的重复/反复施用。施用间隔时间优选是一致的时 间。定期施用可包含例如每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每周一次、每周两次、每 周三次、每周四次施用等。
[0092] 施用途径可以是例如局部施用。施用途径也可以根据效果是局部的（例如在局部 施用）还是全身性的（例如在肠内施用或肠胃外施用）来进行分类。如本文所用的"局部施 用"是指化合物或组合物直接施用至期望其发挥作用的地方，并明确地将全身施用排除在 外。如本文所用的化合物或组合物的"局部施用"是指将化合物或组合物应用到身体表面例 如皮肤或粘膜例如眼睛。如本文所用的"眼施用"是指将化合物或组合物应用到个体的眼睛 或个体眼睛周围的皮肤（眼周皮肤），即，局部施用。眼施用的实例包括直接局部应用于眼 睛、局部应用于眼睑或注射至眼睛的一部分或眼窝中。另外，如本文所用的"眼用药物组合 物"是指配制用于眼施用的药物组合物。
[0093] 如本文所用的"治疗"涵盖例如诱导疾病或障碍（例如青光眼）的抑制、消退或停 滞，或者缓解、减轻、压抑(suppressing)、抑制、降低疾病或障碍的严重程度，消除或基本上 消除疾病或障碍，或者改善疾病或障碍的症状。
[0094] "抑制"个体的疾病进展或疾病并发症，意指预防或减轻个体的疾病进展和/或疾 病并发症。
[0095] 与青光眼相关的"症状"包括与青光眼相关的任何临床表现或实验室表现，并不限 于个体可以感觉或观察到的症状。
[0096]如本文所用，"患有"青光眼的个体意指已经诊断为患有青光眼的个体。
[0097]如本文所用，"基线"处的个体是在施用如本文所述的治疗中的拉喹莫德之前的个 体。
[0098] "药学上可接受的载体"是指适合用于人类和/或动物的没有过度不良副作用（例 如毒性、刺激和变态反应)并且与合理的利益/风险比率相称的载体或赋形剂。它可以是用 于向个体递送本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或载体(vehicle)。
[0099] 应理解，在提供参数范围时，本发明也提供了这一范围内的所有整数和其十分位 数。例如，"〇 · 1 -2 · 5mg/天"包括0 · Img/天、0 · 2mg/天、0 · 3mg/天等，直到2 · 5mg/天。
[0100]参考以下实验细节将更好地理解本发明，但本领域技术人员容易理解，详述的具 体实验仅说明本发明，而本发明更完整地描述于随后所附的权利要求书中。
[0101] 实验细节
[0102] 实施例1:评估拉喹莫德对大鼠青光眼模型中视网膜神经节细胞(RGC)存活的神经 保护效果
[0103] 该研究的目的是评估拉喹莫德在大鼠青光眼模型中预防慢性眼内压(OHT)升高和 RGC变性的效果，通过将高渗生理盐水注射至棕色挪威鼠一只眼睛的巩膜静脉中建立该大 鼠青光眼模型。在该模型中，RGC变性响应于IOP升高和与人类青光眼患者类似的OHT而发 生。
[0104]
[0105] 本研究包括5个组(每组n = 8):第1组（1%拉喹莫德，局部施用）、第2组(载体，局部 施用）、第3组(4%拉喹莫德，局部施用）、第4组(0.25%拉喹莫德，局部施用）和第5组(0.1 % 拉喹莫德，口服施用）。
[0106] 在进行任何实验步骤之前，每日进行临床观察，获得体重，测量眼内压(IOP)，并对 两只眼睛进行仔细的眼睛检查。选择认为是临床正常且无基线眼部异常的动物用于本研 究。
[0107] 通过间隔一周的两次高渗生理盐水注射(HSI)在每只动物的左眼建立慢性眼内压 (0ΗΤ)升高/青光眼的大鼠模型。未注射的右眼作为对照。在整个研究中，每周一次制备载体 对照和测试样品。
[0108] 给大鼠服药，口服组(第5组)为每日一次，局部施用组(第1-4组)为每日两次，从进 行第一次HSI的那天开始直至安乐死。在第二次HSI后一周和安乐死当天进行仔细的眼部检 查。安乐死前约一周，通过将荧光-金(FG)双侧注射至脑的上丘逆行标记RGC。从第二次HSI 之后一周开始直至安乐死，每周测量给药后的IOP，持续5周。
[0109] 对于第二次HSI之后的每个IOP测量时间点，IOP升高计算为有OHT的左眼的IOP与 非OHT的右眼的IOP的差值（Δ I O F )。求出5周HSI后IOP测量值的Δ I O F的平均值，得到每 只动物的平均A I O F。从较大的池中选出OHT眼睛中单个IOP测量值不多50mmHg的大鼠，并 使所述组(每组n = 8)与平均Δ I O F匹配。将其他动物从本研究中剔除。
[0110] 在第二次HSI后五周，对动物实施安乐死。将视网膜扁平封固（flat-mounted)，掩 盖玻片ID(标识)并使用共聚焦显微镜对每个视网膜的8个区域进行成像。使用Image J软件 对这些区域的RGC进行计数。在提取视神经后，在斯格本斯眼科研究所（Schepens Eye Research Institute ,Boston,MA)将它们塑料包埋、切片并用甲苯胺蓝染色。以掩盖的方式 (in a masked fashion)通过显微镜检查，并对视神经的损伤进行评估和分级。
[0111] 在本研究初期，在40只动物中都没有观察到异常的临床症状和眼部异常。在本研 究期间，在临床观察或眼部检查中所有动物均没有治疗相关的发现。
[0112] 单因素方差分析(One-Way AN0VA)表明，在给药当天，在各个组之间，各组的体重 并没有统计学上的差异(P = 〇.957)。在给药当天和安乐死当天之间各组得到的体重的量也 无差异(单因素方差分析;P = O. 559)。对于第1组、第2组、第3组、第4组和第5组，给药后五周 的平均 Δ I O F 值(0ΗΤ-非-OHT)(平均值土 SD)分别为9 · 1 ± 2 · 2mmHg、9 · 1 ± 2 · 6mmHg、9 · 3 土 2.7mmHg、9.2 ± 1.5mmHg和9.1 ± 2.9mmHg。单因素方差分析表明所述组与平均Δ I O F是良 好匹配的(P>〇.9)。与非-OHT视网膜相比，对于第1组、第2组、第3组、第4组和第5组，OHT视网 膜中荧光-金标记的RGC损失％ (平均值土SD)分别为17.6±33.8、34.8±42.7、26.8±36.4、 21·6±21·7和22·9±33·1。使用双尾配对t检验（two-tailed paired-t tests)比较每组 非-OHT视网膜和OHT视网膜之间每Him2FG-标记的RGC的数目。第2组(载体，局部;P = O.047) 和第4组(0.25%拉喹莫德，局部;P = 0.0 33)的OHT眼睛中的RGC与非-OHT眼睛相比更少。第3 组(4%拉喹莫德，局部;P = 0.071)和第5组(0.1 %拉喹莫德，口服;P = 0.075)的OHT眼睛与 非-OHT眼睛之间在统计学上有差异。然而，在第1组（1%拉喹莫德，局部）中，OHT眼睛和非-OHT眼睛的RGC计数在统计学上没有显著性差异(P = 0.189)。这表明每日局部施用1%拉喹 莫德对RGC有神经保护作用。对于非OHT(对照）眼睛中的视神经，第1组、第2组、第3组、第4组 和第5组的平均损伤等级（平均值土SD)分别为1.1 ±0.1、1.2±0.2、1.2±0.2、1.2±0.3和 1.2 ±0.2。对于OHT眼睛中的视神经，第1组、第2组、第3组、第4组和第5组的平均损伤等级 (平均值土SD)分别为2.5±1.3、3.0±1.6、3.0±1.5、2.8±1.3和2.7±1.5。作为二级分析， 使用双尾配对t检验比较每组非-OHT视神经和OHT视神经之间的平均ON损伤等级。在所有组 中，与非OHT对照眼睛相比，OHT眼睛中的平均ON损伤等级明显更高(P〈0.05)。
[0113] gg
[0114] 测试样品:室温下避光保存的拉喹莫德钠。
[0115] 对照样品:冷藏保存的0%拉喹莫德钠。
[0116]
[0117] 数目和物种：本研究引用和概述说明的数据是在40只棕色瑞士大鼠 （Rattus norvegicus)收集的。在历史上，用大鼠作OHT模型，并且没有其他批准的替代物(非动物方 法）。本研究开始时使用90只动物以确保研究结束时可获得足够的数据。
[0118] 性别：雄性
[0119] 重量/年龄范围：约271.2-366.4克/至少12周龄(成年），精确到O.lg。
[0120]
[0121]眼睛暴露和口腔暴露对应人类暴露途径。对于4个局部施用组，将测试样品和对照 样品局部应用至测试系统的一只眼睛的表面。对于第5组的动物，口服施用测试样品。
[0122] 制备测试样品和对照样品
[0123] 如下所述制备所有的测试样品和对照样品。下文所述的制剂的终体积为200mL，但 是可将所述制剂按比例改为每种制备物所需的体积。每周一次制备三种不同浓度(0.25%、 1 %和4%)的用于局部应用的测试样品和用于口腔强饲（oral gavage)的测试样品 (0.1%)。同样每周一次制备局部应用的对照样品。在制备局部制剂后，掩盖局部施用的测 试样品和对照样品标识。
[0124] 表 1:LAQ 4.0%局部制剂(40mg/mL的LAQ)
[0126] 表1过程:
[0127] 1.整个过程在黄光或黑暗条件下进行。
[0128] 2.在含搅拌器的玻璃容器中称取175g( 175mL)注射用水。
[0129] 3.称取并加入磷酸二氢钠单水合物和磷酸氢二钠七水合物，并搅拌约5分钟。通过 对澄清透明的溶液进行视觉检查来确认完全溶解。
[0130] 4.测量 pH(约7.7-8.3)。
[0131 ] 5.称取并将拉喹莫德钠加入至溶液中。用约5mL水将剩余的拉喹莫德钠从称量盘 (weighting boat)冲洗至溶液中。搅拌约5分钟并通过对澄清透明的溶液进行视觉检查来 确认完全溶解。
[0132] 6.称取并加入羟乙基纤维素 HX。
[0133] 7.搅拌约2小时。
[0134] 8.移去搅拌器，将溶液加入至200mL容量瓶。
[0135] 9.加注射用水直至200mL。
[0136] 10.手动摇晃约2分钟。
[0137] 11.转移至适当的容器中。用铝箱包裹并冷藏溶液。
[0138]表2:1^〇1.0%局部制剂（1〇11^/1^的1^〇)
[0140] 表2过程:
[0141] 1.整个过程在黄光或黑暗条件下进行。
[0142] 2.在含搅拌器的玻璃容器中称取175g( 175mL)注射用水。
[0143] 3.称取并加入磷酸二氢钠单水合物和磷酸氢二钠七水合物，并搅拌约5分钟。通过 对澄清透明的溶液进行视觉检查来确认完全溶解。
[0144] 4.测量 pH(约7.7-8.3)。
[0145] 5.称取并将拉喹莫德钠加入至溶液中。用约5mL水将剩余的拉喹莫德钠从称量盘 冲洗至溶液中。搅拌约5分钟并通过对澄清透明的溶液进行视觉检查来确认完全溶解。
[0146] 6.称取并将氯化钠加入至溶液中。搅拌约2分钟。通过对澄清透明的溶液进行视觉 检查来确认完全溶解。
[0147] 7.称取并加入羟乙基纤维素 HX。
[0148] 8.搅拌约2小时。
[0149] 9.移去搅拌器，将溶液加入至200mL容量瓶。
[0150] 10.加注射用水直至200mL。
[0151] 11.手动摇晃约2分钟。
[0152] 12.转移至适当的容器中。用铝箱包裹并冷藏溶液。
[0153] 表3:1^0 0.25%局部制剂（2.5111!?/11^的1^^) L0155J 表3过程:
[0156] 1.整个过程在黄光或黑暗条件下进行。
[0157] 2.在含搅拌器的玻璃容器中称取175g( 175mL)注射用水。
[0158] 3.称取并加入磷酸二氢钠单水合物和磷酸氢二钠七水合物，搅拌约5分钟。通过对 澄清透明的溶液进行视觉检查来确认完全溶解。
[0159] 4.测量 pH(约 7.7_8.3)。
[0160] 5.称取并将拉喹莫德钠加入至溶液中。用约5mL水将剩余的拉喹莫德钠从称量盘 冲洗至溶液中。搅拌约5分钟并通过对澄清透明的溶液进行视觉检查来确认完全溶解。
[0161] 6.称取并将氯化钠加入至溶液中。搅拌约2分钟。通过对澄清透明的溶液进行视觉 检查来确认完全溶解。
[0162] 7.称取并加入羟乙基纤维素 HX。
[0163] 8.搅拌约2小时。
[0164] 9.移去搅拌器，将溶液加入至200mL容量瓶。
[0165] 10.加注射用水直至200mL。
[0166] 11.手动摇晃约2分钟。
[0167] 12.转移至适当的容器中。用铝箱包裹并冷藏溶液。
[0168] 表4:LAQ 0%局部制剂(对照样品） L關」 表4迓捏:
[0171] 1.整个过程在黄光或黑暗条件下进行。
[0172] 2.在含搅拌器的玻璃容器中称取175g( 175mL)注射用水。
[0173] 3.称取并加入磷酸二氢钠单水合物和磷酸氢二钠七水合物，搅拌约5分钟。通过对 澄清透明的溶液进行视觉检查来确认完全溶解。
[0174] 4.测量 pH(约7.7-8.3)。
[0175] 5.称取并将氯化钠加入至溶液中。搅拌约2分钟。通过对澄清透明的溶液进行视觉 检查来确认完全溶解。
[0176] 6.称取并加入羟乙基纤维素 HX。
[0177] 7.搅拌约2小时。
[0178] 8.移去搅拌器，将溶液加入至200mL容量瓶。
[0179] 9.加注射用水直至200mL。
[0180] 10.手动摇晃约2分钟。
[0181] 11.转移至适当的容器中。
[0182] 衷；0」％ 口 服制剂Π .Ome/mL的LA0)
[0184] 表5过程:
[0185] 1.整个过程在黄光或黑暗条件下进行。
[0186] 2.在含搅拌器的玻璃容器中称取150g(150mL)经高压蒸汽处理的自来水。
[0187] 3.称取并将拉喹莫德钠加入至溶液中，用约5mL水冲洗称量盘中剩余的拉喹莫德 钠并加入至溶液中。搅拌约5分钟并通过对澄清透明的溶液进行视觉检查来确认完全溶解。
[0188] 4.加入经高压蒸汽处理的自来水直至200mL。
[0189] 5.搅拌约5分钟。
[0190] 6.转移至适当的琥珀中。
[0191] 给药前施用和动物筛选：
[0192] 根据下表6每天进行临床观察：
[0193]表6:临床体征和观察结果
[0195] 在开始给药前，每周给动物称重。将给动物称重的第一天命名为第1个研究日和第 1个研究周的开始。
[0196] 眼科检查:
[0197] 在开始施用测试样品或对照样品之前对本研究所选用的动物进行检查以确保两 只眼睛都没有异常、损伤和疾病。使用手持式裂隙灯和直接检眼镜或手术显微镜根据表7描 述的眼部损伤分级的分类系统和表8的眼后段评分量表对两只眼睛都进行检查、评分并记 录，然后施用初始剂量。在局部应用托吡卡胺后在有意识的状态下进行眼后段检查或者用 异氟醚吸入剂麻醉大鼠后进行眼后段检查。本研究仅使用没有表现出眼睛发炎、眼部缺陷 和先前存在角膜损伤的大鼠。
[0198] 表7:合并的Draize评分系统和McDonald-Shadduck评分系统




[0208] 眼内压（IOP)测量:
[0209] 在施用初始剂量之前，测量基线Ι0Ρ。在进行局部麻醉(0.5%盐酸丙美卡因眼用溶 液）后，使用Tono-Pen Vet眼压计（Reichert,Inc·;Depew,NY)测量有意识的大鼠的两只眼 睛的Ι0Ρ。对每只眼睛记录十（10)个IOP读数并求出平均值。在各测量时间点，约同时进行 IOP测量(例如在上午10点和下午2点之间）以使IOP的昼夜节律变化最小。
[0210] 给药:
[0211] 大鼠分为5个组。在研究期间每个组的动物接受以下五种样品之一：
[0212] 1.对照载体，局部施用
[0213] 2.0.25%拉喹莫德，局部施用
[0214] 3.1 %拉喹莫德，局部施用
[0215] 4.4%拉喹莫德，局部施用
[0216] 5.0.1 %拉喹莫德，口服施用
[0217] 局部给药：
[0218] 仅在诱发OHT的左眼的表面对大鼠局部给药。不对作为对照的未手术的右眼施用 任何样品。使用经校准的微量移液器和无菌吸头对左眼表面施用局部剂量。每个局部的体 积为IOyL。
[0219]从第一次HSI那天开始直至安乐死，每日两次对大鼠给药。在约上午8点和上午9点 之间施用第一个日剂量。在约下午4点和下午5点之间施用第二个日剂量。在安乐死当天，仅 在早上约上午8点和上午9点之间对大鼠给药一次。
[0220] □服给药：
[0221] 从第一次HSI那天开始直至安乐死，在约上午8点和上午10点之间每日一次对大鼠 给药。给药的最后一天是安乐死当天。每个口服剂量的体积为lmL。
[0222] 给药后步骤:
[0223] 通过在左眼间隔一周进行两次高渗生理盐水注射(HSI)建立慢性高眼压(0ΗΤ)。对 于每次HSI，在用适当的麻醉剂麻醉大鼠后，使缝合线穿过左眼睑以使其保持张开。对手术 眼睛局部应用局部麻醉剂(例如0.5%盐酸丙美卡因眼用溶液）。用Vannas剪刀切开结膜以 暴露巩膜静脉。将带有沟槽的封堵器环(occulder ring)安装在左眼周围以在阻隔其它巩 膜静脉的同时为所选的巩膜静脉提供畅通的通道。使用拉长的玻璃针（pulled-glass needle)，将50-250yL的1.8M高渗生理盐水溶液注射至暴露的巩膜静脉中以给房水流出通 道留下伤痕，尝试增高Ι0Ρ。在注射后不久移去所述环。未手术的右眼作为对照。对两只眼睛 都应用眼用软膏以预防角膜损伤。对于每个HSI步骤，皮下施用丁丙诺啡约24小时以恰当地 控制术后疼痛。至少每日一次如表6所述进行临床观察。
[0224] 垂死的动物和死亡的动物：
[0225] 每天一次观察动物的垂死率/死亡率，作为临床观察的一部分。没有垂死的动物。
[0226] 测量和标准:
[0227] 从第二次HSI-周后开始直至安乐死，每周一次测量IOP(总共5次测量）。在进行局 部麻醉（0.5%盐酸丙美卡因眼用溶液）后，使用Tono-Pen Vet眼压计（ReichertJnc.; DepeW，NY)测量有意识的大鼠的两只眼睛的Ι0Ρ。对于每个时间点，每只眼睛记录十（10)个 IOP读数并求出平均值。在各测量时间点，约同时进行IOP测量(例如在上午I〇点和下午2点 之间）以使IOP的昼夜节律变化最小。
[0228] 如下评估IOP测量值:对于HSI之后的每个时间点，IOP升高计算为有OHT的左眼的 水平与正常右眼的水平的差值（A I 0 F )。求出5周的HSI后IOP测量值的Δ I 0 F的平均值， 得到每只动物的平均A I 〇 F。对于每一个组，从较大的池中选出十（10)只持续高IOP的动 物，并使组与平均A I 0 F匹配。将其他动物从本研究中剔除并实施安乐死。对OHT眼睛中单 个IOP测量值不多50mmHg的大鼠的数据进行分析和报告。
[0229] 眼科检查:
[0230] 在第二次HSI后一周和安乐死当天对两只眼睛都进行检查和评分，总计两次。使用 手持式裂隙灯和直接检眼镜或手术显微镜根据表7描述述的眼部损伤分级的分类系统和表 8的眼后段评分量表进行眼科检查。在局部应用托吡卡胺后在有意识的状态下进行眼后段 检查或者用异氟醚吸入剂麻醉大鼠后进行眼后段检查。
[0231] 视网膜神经节细胞(RGC)的荧光-金(FG)逆行标记(Back-Labe I ing)
[0232]在安乐死前约一周，用逆向示踪物FG标记RGC。首先，适度麻醉使动物镇定。使用立 体定位装置，通过将2.5yL的4%FG注射至每个脑半球的上丘来逆行标记RGC。大鼠接受皮下 注射丁丙诺啡约48小时以适当控制术后疼痛。
[0233] 在第2次HSI后5周通过吸入CO2对动物实施安乐死。
[0234] 眼球和视神经(ON)的取出和处理:
[0235] 立即摘除眼球以及所附的视神经。将最接近眼球的约2. Omm的ON块分离出来并用 组织标记标明以标示神经的方向。将ON块置于在0.1 M二甲胂酸钠 (Na cacodylate)缓冲液 中的改良的Karnovsky固定剂中，在4 ± 2°C过夜保存。第二天，在0.1 M二甲胂酸钠缓冲液中 洗涤ON块至少三次，每次至少10分钟，并在4±2°C下保存在0.1 M二甲胂酸钠缓冲液中。将样 品转移至商定的处理设备中后，在一周内，处理视神经用于塑料包埋:在〇. IM二甲胂酸钠缓 冲液中的2%四氧化锇中后固定至少1.5小时后，将ON在梯度酒精中脱水，在氧化丙烯中过 渡并用氧化丙烯和环氧树脂(epon)混合物渗透。在离眼球约2. Omm远的ON末端通过超薄切 片机获得一至五（1-5)μπι厚的横切片。将ON切片用1%甲苯胺蓝染色并封片。将经处理的样 品送回。在进行损伤分析之前ON的标识是隐藏的。如下用光学显微镜分析ON横切片的损伤： [0236]使用表9描述的已确立的分级系统，通过对ON横切片进行定性显微镜分析来评估 持续的高IOP的损伤效应。该方法使得能够通过光学显微镜对一个切片的整个视网膜神经 节细胞输出（ON)进行损伤分析，且比对总轴突进行计数更灵敏，尤其是有轻度神经损伤的 情况。持续的高IOP导致视神经退化、轴突肿胀和髓鞘破裂。然后基于在高IOP大鼠中观察到 的损伤的类型用光学显微镜对损伤的程度进行分级。
[0237]表9:视神经损伤的等级量表
[0239] 在4 ± 2 °C下将眼睛固定于4 %多聚甲醛(PFA)固定剂中至少24小时。解剖视网膜， 并将其整体扁平封固用于共聚焦可视化和成像。在共聚焦成像之前掩盖视网膜扁平封固物 的实际标识。使用共聚焦显微镜对每个视网膜的八个区域进行成像，如下计数每个区域中 的 RGC:
[0240] 通过共聚焦荧光显微镜检查评估视网膜图像。使用图像分析软件(Leica共聚焦软 件）的特定系统设计并处理X-轴，y-轴和Z-轴的三维视图，以获得用FG标记的可行的RGC。在 每个视网膜象限(每个视网膜8个区域）中选择距离ON头中心约1.5mm和2.75mm的两个区域， 并由共聚焦显微镜拍摄视网膜神经节细胞层的系列图像。使用图像分析软件，系列图像的 二维最大投影图像用于计数可行的RGC。在mm 2中表达每幅图像可行的RGC的数量。
[0241] 评估标准
[0242] 在生活观察和任何显微镜观察方面考虑该项研究的结果。
[0243] IOP 标准:
[0244] 对于HIS后的每个时间点，IOP升高计算为OHT左眼水平和正常右眼水平之间的差 异（Δ IO F )。将5周HSI后IOP测量值的Δ IO F平均，构建每个动物的平均Δ IO F。对于每 个组，从较大池中选择具有在OHT眼睛中持续I O F升高的十（10)只动物，且所有组在平均 Δ IO F方面均匹配。将其他动物从研究中除去并实施安乐死。分析并报道在OHT眼中单个 IOP测量值不彡50mmHg的大鼠的数据。
[0245] 通过共聚焦显微镜术使视网膜成像:
[0246] 通过共聚焦荧光显微镜检查评估视网膜图像。使用图像分析软件(Leica共聚焦软 件）的特定系统设计并处理X-轴，y-轴和Z-轴的三维视图，以获得用FG标记的可行的RGC。在 每个视网膜象限(每个视网膜8个区域）中选择距离ON头中心约1.5mm和2.75mm的两个区域， 并由共聚焦显微镜拍摄视网膜神经节细胞层的系列图像。使用图像分析软件，系列图像的 二维最大投影图像用于计数可行的RGC。在mm 2中表达每幅图像可行的RGC的数量。
[0247] 使用下式计算与同一动物非-OHT视网膜中RGC计数相比于OHT视网膜中RGC损失的 百分数：（100-(100 X每个视网膜的OHT平均RGC计数/每个视网膜的非-OHT平均RGC计数））。 认为该动物的每个非-OHT视网膜中RGC计数为100 %。
[0248]使用表9描述的已确立的分级系统，通过对ON横切片进行定性显微镜分析来评估 持续的高IOP的损伤效应。该方法使得能够通过光学显微镜对一个切片的整个视网膜神经 节细胞输出（ON)进行损伤分析，且比对总轴突进行计数更灵敏，尤其是有轻度神经损伤的 情况。持续的高IOP导致视神经退化、轴突肿胀和髓鞘破裂。然后，基于在高IOP大鼠中观察 到的损伤的类型用光学显微镜对损伤的程度进行分级。
[0249]数据分析:
[0250]用单因素方差分析处理组之间统计学上显著性差异。如果有统计学显着性，则使 用Dunnett多项比较检测将试验组的数据进一步与对照组的数据进行比较。也进行双因素 方差分析、配对t-检验、神经保护计算％。仅当由于偶然产生的差异的概率等于或小于5% 时(p<0.05,双尾），认为对照和检测动物之间的任何差异是统计学显著的。使用Minitab公 司、宾夕法尼亚州立大学的Minitab进行统计分析。通过与文献和历史数据进一步比较评估 用于生物相关性的任何显著差异。
[0251] 莖里
[0252] 表10 :RGC损失％ (100-( 100 X每个视网膜的OHT平均RGC计数/每个视网膜的非-OHT平均RGC计数））
[0254] RGC =视网膜神经节细胞
[0255] OHT =高眼压
[0256] SD =标准偏差
[0257] 1.对于每个方案，分析并报告四十（40)只大鼠的数据，所述大鼠 OHT眼睛中单个 IOP测量值不彡50mmHg。
[0258] 2.体重:研究开始时，第1 -5组中40只大鼠的基线体重的范围为258.6-351.3克。给 药当天和第一次HIS时，所有大鼠的体重范围为271.2-366.4克。单因素方差分析表明，在给 药当天，各组之间的体重不是统计学上不同的（P = 〇. 957)。安乐死当天，大鼠体重271.4-349.3克。在给药当天和安乐死当天之间各组得到的体重量没有差异（单因素 AN0VA，P = 0.559)〇
[0259] 3.临床观察:研究开始动物分配时无异常的临床观察。HIS手术后，所有组中均观 察到在手术后眼睛中手术眼睛肿胀、结膜肿胀和巩膜/角膜变色。由于手术前剃光头骨上的 毛发且手术后切开和缝合头骨皮，因此在荧光金脑注射手术后，在所有组中都注意到头发 缺失和皮肤创伤。预计这些观察与青光眼模型建立(HIS)和荧光金脑注射手术有关。与HSI 和FG注射手术不相关的异常临床观察是:第2组动物和第5组动物的脱发，第5组中2只动物 的皮肤创伤。由于第2组是载体对照组，因此，这些异常是偶然的，而不是检测样品相关的。 [0260] 4. IOP测量值(mmHg):研究包括的动物中没有一只动物的OHT眼具有彡50mmHg的单 个IOP测量值。第1组、第2组、第3组、第4组和第5组的平均Δ IO F (0ΗΤ-非-0ΗΤ)(平均值土 SD)分别为9 · 1 ± 2 · 2mmHg、9 · 1 ± 2 · 6mmHg、9 · 3 ± 2 · 7mmHg、9 · 2 ± 1 · 5mmHg和9 · 1 ± 2 · 9mmHg。单 因素方差分析表明，这些组对平均八1〇?匹配度良好(？>0.9)(图1)。图5六-51显示了具有 荧光金标记的RGC的视网膜的代表性图像。表10显示了 OHT视网膜与相应的非-OHT相比的荧 光金标记的RGC损失％。与非-OHT视网膜相比，第1组、第2组、第3组、第4组和第5组的OHT视 网膜中RGC损失％ (平均值土SD)分别为 17·6±33·8、34·8±42·7、26·8±36·4、21·6±21·7 和 22.9±33.1(图 2)。
[0261] 5.荧光金标记的RGC计数:OHT和非-OHT(对照）眼睛对应于组中RGC计数的单因素 方差分析没有显示显著的眼睛对应于组的相互作用(Ρ = 〇. 919)，这表明组中OHT和非-OHT (对照)眼睛的RGC计数没有区别（图3)。作为二次分析，使用配对t检验(双尾），将每组中非-OHT和OHT视网膜之间每mm2荧光标记的RGC计数进行比较。与非-OHT眼睛相比，第2组(载体， 局部施用，P = O.047)和第4组(0.25%的拉喹莫德，局部施用，P = O.033)的OHT眼睛具有较 低的RGC。第3组(4%拉喹莫德，局部施用，P = 0.0 71)和第5组(0.1 %拉喹莫德，口服施用，P = 0.075)中，OHT和非-OHT眼睛之间RGC的数量在统计学上略有不同。然而，第1组（1 %拉喹 莫德，局部施用）中，OHT和非-OHT眼睛之间RGC计数没有统计学上显著性差异(P = O. 189)。 这表明每天局部应用1 %的拉喹莫德可能对RGC具有神经保护作用。
[0262] 6.视神经(ON)损伤等级:第1组、第2组、第3组、第4组和第5组中非-OHT眼睛的平均 ON 损伤等级（平均值土SD)分别为1.1±0.1、1.2±0.2、1.2±0.2、1.2±0.3和1.2±0.2。第1 组、第2组、第3组、第4组和第5组中OHT视神经的平均损伤等级（平均值土SD)分别为2.5土 1.3、3.0±1.6、3.0±1.5、2.8±1.3和2.7±1.5。0!11'和非-0!11'(对照）眼睛对应于组中平均 ON损伤等级的单因素方差分析没有显示显著的眼睛对应于组的相互作用(P = O.98)，这表 明组中OHT和非-OHT视神经的损伤没有区别（图4)。作为二次分析，使用双尾配对t检验将每 组中非-OHT和OHT视神经之间的平均ON损伤进行比较。所有组中，与非-OHT对照眼睛相比， OHT眼睛的平均ON损伤等级显著较高(P〈0.05)。
[0263] 7.眼科检查(OE):在初始给药之前在基线处进行眼科检查，研究包括的任何动物 的任一只眼睛中都没有观察到眼睛异常。在给药后OE期间，任何动物的非-OHT眼睛都没有 观察到眼部问题。然而，由于所有组的青光眼模型建立过程(对巩膜静脉的高渗盐水注射手 术），〇HT眼睛中观察到一些眼部异常。这些异常包括结膜中轻微淤血和结膜水肿(肿胀），轻 微角膜混浊，应用瞳孔扩张剂托吡卡胺后瞳孔缺乏足够的扩张，晶状体轻微混浊，以及在晶 状体前面和OHT眼睛中存在自由浮动的虹膜色素。具有类似情况的所有组的OHT眼睛中都观 察到HIS后眼部结果，这些结果不是检测样品相关的。
[0264]
[0265] 研究涉及五组每天给药，持续约六周：第1组（1 %拉喹莫德，局部施用），第2组(载 体对照），第3组（4%拉喹莫德，局部施用），第4组（0.25%拉喹莫德，局部施用）和第5组 (0.1%拉喹莫德，口服施用）。对第1组动物的RGC计数分析表明，每天局部应用1%拉喹莫德 后有神经保护作用的倾向。
[0266] 实施例2:拉喹莫德用于治疗患有青光眼的患者的功效评估
[0267] 拉喹莫德定期(例如，每天一次或每天两次)施用（口服或局部)有效治疗青光眼人 类患者。拉喹莫德定期（例如，每天一次或每天两次)施用（口服或局部)有效减轻个体的青 光眼相关症状。
[0268] 将如本文所述的拉喹莫德组合物全身性或口服施用至患有青光眼的个体的眼睛。 组合物的施用有效治疗患有青光眼的个体。组合物的施用也有效减轻个体中青光眼的青光 眼相关症状。组合物的施用还有效降低个体的眼内压。组合物的施用有效减轻个体中RGC损 伤和/或RGC损失，并提高RGC生存能力。
[0269I 参考文献
[0270] 1 · "Glaucoma(青光眼）"，Merck Manual of Diagnosis and Therapy (1999)， Merck Research Laboratories,(ffhitehouse Station,NJ),733-738.
[0271] 2.Alward，〃Medical Management of Glaucoma(青光眼的医疗管理）〃，N Eng J Med,1998;339:1298-1307).
[0272] 3 . Bakalash et al. ,^Resistance of Retinal Ganglion Cells to an Increase in Intraocular Pressure is Immune-dependent(视网膜神经节细胞对眼内压 增加的耐受性是免疫依赖性的）〃，Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43:2648-2653.
[0273] 4.Brod et al · (2000)Annals of Neurology(神经学年鉴（2000))，47:127-131 ·
[0274] 5.Bruck et al. , (2011 )//Insight into the mechanism of laquinimod action (洞察拉喹莫德行为的机制）〃，J. Neurol Sci .306:173-179.
[0275] 6.Cepurna et aI.(2000)^Patterns of Intraocular Pressure Elevation After Aqueous Humor Outflow Obstruction in Rats(大鼠房水流梗阻后眼内压升高的 模式）· "Invest Ophthalmol Vis Sci .41 (6) (May 2000) :1380-5 ·
[0276] 7 · Coleman"Glaucoma(青光眼）"，Lancet，1999; 354:1803-1810 ·
[0277] 8.Draize,J.H.(1965)^Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods , Drugs，and Cosmetics(化学品在食品、药品和化妆品中的安全性评估）."Association of Food and Drug Officials of the United States,Austin,Texas，1965·36-45·
[0278] 9 .Farkas et al ·，''Apoptosis ,Neuroprotection and Retinal Ganglion Cell Death : An Overview(细胞凋亡、神经保护作用和视网膜神经节细胞死亡：综述）〃，Int Ophthalmol Clin 2001;41:111-130.
[0279] 10.Freireich et al.(1966)^Quantitative comparison to toxicity of anticancer agents in mouse，rat ,hamster，dog ,monkey and man(大鼠、小鼠、狗、猴和人 中抗癌药毒性的定量比较）."Cancer Chemother Rep，50:219-244.
[0280] 11.Guidance for Industry. In vivo drug metabolism/drug interaction studies-study design,data analysis，and recommendations for dosing and labeling(体内药物新陈代谢/药物相互作用研究-给药和标记的研究、设计、数据、分析和 建议），U.S.Dept.Health and Human Svcs. ,FDAjCtr.for Drug Eval.and Res.,Ctr.For Biologies Eval.and Res.,Clin./Pharm.,Nov.I999<http://www.fda.gov/cber/gdlns/ metabol.pdf>.
[0281] 12.Gurevich et al.(2010)^Laquinimod suppress antigen presentation in re lapsing-remitting multiple sclerosis :invitro high-throughput gene expression study(拉喹莫德抑制复发缓解型多发性硬化症的抗原呈递:体外高通量基因 表达研究）.〃J Neuroimmuno 1.20IOApr 15；221(1-2) :87-94.Epub 2010Mar 27.
[0282] 13.Hla et al. (2001)//Lysophospholipids-receptor revelations(溶血磷脂-受体启示）."Science，294(5548) :1875-8.
[0283] 14.Horga and Montalban 06/04/2008;Expert Rev Neurother ·(神经病治疗专 家评论），2008;8(5) :699-714.
[0284] 15.IS0/IEC 17025,2005.General Requirements for the Competence of Testing and Calibration Laboratories(检测和校准实验室能力的一般要求）·
[0285] 16.Kipnis et al.，〃T Cell Immunity To Copolymer I Confers Neuroprotection On The Damaged Optic Nerve: Possible Therapy For Optic Neuropathies(T细胞对共聚物I的免疫赋予受损的视神经神经保护:视神经病变可能的治 疗）"，Proc Natl Acad Sci 2000;97:7446-7451.
[0286] 17.Kleinschmidt-DeMasters et al.(2005)New England Journal of Medicine (新英格兰医学杂志），353:369-379 ·
[0287] 18.Langer-Gould et al. (2005)New England Journal of Medicine(新英格兰 医学杂志），353:369-379.
[0288] 19.McDonald,and Shadduck(1983).Eye Irritation in Dermatotoxicology (2nd Ed.)(皮肤毒理学的眼刺激性）.Edited by Marzulli F.N.Hemishpere Publishing Corp.,New YorkjNY.
[0289] 20.Medeiros et al · ,"Medical Backgrounders:Glaucoma(医疗背景资料：青光 眼）"，Drugs of Today 2002;38:563-570·
[0290] 21 .National MS Society Website(国家多发性硬化症学会网站），retrieved July 10,2012< http://www.nationalmssociety.org/ros~clinical-care~network/ researchers/clinical-study-measures/index.aspx>
[0291] 22.OECD 405，Organization for Economic Co-Operation and Development (OECD) ,Guidelines for the Testing of Chemicals(化学品检测指导），"Acute Eye Irritation/Corrosion^,adopted 24April 2002.
[0292] 23.Ollivier F.J.,et al. (2007)//0phthalmic Examination and Diagnostics Part I :The Eye Examination and Diagnostic Procedure(眼科检查和途断第I部分：眼 部检查和途断过程）〃in Veterinary 0phthalmology，4th Ed.by Gelatt，K.N.2007,438_ 483.Blackwell Publishing,GainesviIIe,Florida.
[0293] 24.PCT International Application Publication No.WO 2007/0047863, published April 26,2007.
[0294] 25.PCT International Application Publication No.WO 2007/0146248, published December 21,2007.
[0295] 26.PoIman et al·(2005)〃Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS(拉喹莫德治疗减少复发型MS活性MRI损伤的发 展）."Neurology.64:987-991.
[0296] 27.Polman et al.(2011)^Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis : 2010 Revisions to the McDonald Criteria(多发性硬化症的途断标准:McDonald标准 2010 修订版）.〃 Ann Neural，69:292-302.
[0297] 28.Polman et al.,(2005)^Diagnostic criteria for multiple sclerosis : 2005 revisions to the McDonald Criteria(多发性硬化症的途断标准:McDonald标准 2005修订版）."Annals of Neurology，58(6): 840-846.
[0298] 29·Rudick et al·(1999)"Use of the brain parenchymal fraction to measure whole brain atrophy in relapsing-remitting MS:Multiple Sclerosis Collaborative Research Group(脑薄壁组织部分用于测量复发缓解型MS中的全脑萎缩： 多发性硬化症合作研究小组)〃.Neurology 53:1698-1704.
[0299] 30.Runstrom et al.(2002)//Laquinimod(ABR-215062)a candidate drug for treatment of Multiple Sclerosis inhibits the development of experimental autoimmune encephalomyelitis in IFN-Pknock-out mice(拉喹莫德（ABR-215062)，治疗 多发性硬化症的候选药物，抑制IFN-β敲除小鼠中实验性自身免疫性脑脊髓炎），" (Abstract) jMedicon Valley AcademyjMalmoejSweden.
[0300] 31. Sandberg-ffollheim et al. (2005)//48~week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients(用高剂量口服拉喹莫德在患者中进行48周开 放式安全性研究）."Mult Scler. 11: Sl54(Abstract).
[0301] 32.U.S.Patent No.6,077,851，issued Jun 20,2000(Bjork et al).
[0302] 33.U.S.Patent No.7,589,208, issued September 15,2009(Jansson et al).
[0303] 34.Vollmer et aI.(2008)^Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis(用米托蒽醌诱导治疗复发型多 发性硬化症后用格拉替雷醋酸盐治疗）."Multiple Sclerosis，。。: 1-8.
[0304] 35.Weinreb et al.，〃Is Neuroprotection a Viable Therapy for Glaucoma? (神经保护是青光眼的可行性治疗吗？）〃Arch Ophthalmol 1999;117:1540-1544.
[0305] 36.Yang et al·(2004)"Laquinimod(ABR_215062)suppresses the development of experimental autoimmune encephalomyelitis,modulates the Thl/Th2 balance and induces the Th3 cytokine TGF-Pin Lewis rats(拉喹莫德（ABR-215062)在Lewis小 鼠中抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎，调节Thl/Th2平衡并减少Th3细胞因子TGF-β)." J.Neuroimmunol.156:3-9.
【主权项】
1. 治疗患有青光眼的个体的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述个体的量的拉 喹莫德。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用有效减轻或抑制所述个体的 青光眼的症状。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述症状为视网膜神经节细胞损伤、视网膜神经节 细胞损失或眼内压升高。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中拉喹莫德为拉喹莫德钠。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中拉喹莫德的施用途径为眼内、眼周、眼 睛、口服、全身或局部。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中以气雾剂、可吸入粉剂、注射剂、液体、 凝胶、固体、胶囊剂或片剂的形式施用拉喹莫德。7. 根据权利要求6所述的方法，其中拉喹莫德在所述液体或凝胶中的浓度为5-100mg/ ml 溶液、20-1 OOmg/ml 溶液、10-15mg/ml 溶液或 20-50mg/ml 溶液。8. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，定期施用拉喹莫德。9. 根据权利要求8所述的方法，其中每天施用拉喹莫德。10. 根据权利要求8所述的方法，其中以多于每天一次或少于每天一次施用拉喹莫德。11. 根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为至少 0 · 2mg/天和/或少于0 · 6mg/天。12. 根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为0.03-600mg/天、0 · 1-40 · Omg/天、0 · 1-2 · 5mg/天、0 · 25-2 · Omg/天、0 · 5-1 · 2mg/天、0 · 25mg/天、 0.311^/天、0.511^/天、0.611^/天、1.〇11^/天、1.211^/天、1.511^/天或2.〇11^/天。13. 根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德的施用量为每次施用 0.05-4. Omg、每次施用0.05-2. Omg、每次施用0.2-4. Omg、每次施用0.2-2. Omg、每次施用约 0· Img或每次施用约0.5mg。14. 根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其还包括施用治疗青光眼的第二药剂。15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述第二药剂为β-肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素 能激动剂、拟副交感神经剂、前列腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂。16. 根据权利要求8-15中任一项所述的方法，其中定期施用拉喹莫德持续至少3天、多 于30天、多于42天、8周或更长、至少12周、至少24周、多于24周或者6个月或更长。17. 根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述个体为人类患者。18. 治疗患有视网膜神经节细胞损失或视网膜神经节细胞损伤的个体的方法，或减轻 个体的视网膜神经节细胞损失或损伤的方法，包括向所述个体施用有效减轻所述个体的视 网膜神经节细胞损失或视网膜神经节细胞损伤的量的拉喹莫德。19. 治疗患有眼内压升高的个体的方法，或降低个体的眼内压的方法，包括向所述个体 施用有效降低所述个体的眼内压的量的拉喹莫德。20. 包装，其包含： a) 含有一定量拉喹莫德的药物组合物;和 b) 使用所述药物组合物治疗患有青光眼的个体的说明书。21. 根据权利要求20所述的包装，其中所述包装包括含有一定量的治疗青光眼的第二 药剂的第二药物组合物。22. 根据权利要求21所述的包装，其中所述第二药剂为β-肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素 能激动剂、拟副交感神经剂、前列腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂。23. 根据权利要求20-22中任一项所述的包装，其中所述药物组合物的形式为气雾剂、 可吸入粉剂、注射剂、液体、凝胶、固体、胶囊剂或片剂。24. 根据权利要求23所述的包装，其中拉喹莫德在所述液体或凝胶中的浓度为5-100mg/ml 溶液、20-100mg/ml 溶液、10-15mg/ml 溶液或 2〇-50mg/ml 溶液。25. 根据权利要求23所述的包装，其中所述片剂涂覆有阻止氧接触片芯的包衣。26. 根据权利要求25所述的包装，其中所述包衣包含纤维素聚合物、防粘剂、增光剂或 颜料。27. 根据权利要求20-26中任一项所述的包装，其中所述药物组合物还包含甘露醇、碱 化剂、氧化还原剂、润滑剂、填充剂和/或干燥剂。28. 根据权利要求27所述的包装，其中所述碱化剂为葡甲胺。29. 根据权利要求20-27中任一项所述的包装，其中所述药物组合物是稳定的且不含碱 化剂或氧化还原剂，优选地所述药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。30. 根据权利要求20-29中任一项所述的包装，其中所述药物组合物是稳定的且不含崩 解剂。31. 根据权利要求27所述的包装，其中所述润滑剂在所述药物组合物中以固体颗粒形 式存在。32. 根据权利要求27或31所述的包装，其中所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。33. 根据权利要求27所述的包装，其中所述填充剂在所述药物组合物中以固体颗粒形 式存在。34. 根据权利要求27或33所述的包装，其中所述填充剂为乳糖、乳糖单水合物、淀粉、异 麦芽酮糖醇、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖或其组合。35. 根据权利要求27所述的包装，其中所述干燥剂为硅胶。36. 根据权利要求20-35中任一项所述的包装，其中所述药物组合物是稳定的且具有不 超过4 %的水分含量。37. 根据权利要求20-36中任一项所述的包装，其中拉喹莫德在所述药物组合物中以固 体颗粒形式存在。38. 根据权利要求20-37中任一项所述的包装，其中所述包装为透湿性不超过15mg/天/ 升的密封包装或者为最大透湿性不超过0.005mg/天的泡罩包装。39. 根据权利要求38所述的包装，其中所述密封包装为瓶或包含HDPE瓶，优选地用热感 应衬垫封闭所述瓶。40. 根据权利要求38或39所述的包装，其中所述密封包装包含氧吸收剂，所述氧吸收剂 优选为铁。41. 根据权利要求20-40中任一项所述的包装，其中所述药物组合物中拉喹莫德的量为 至少0 · 2mg、少于0 · 6mg、0 · 1-40 · 0mg、0 · 03-600mg、0 · 1-2 · 5mg、0 · 25-2 · 0mg、0 · 5-1 · 2mg、 0·25mg、0·3mg、0·5mg、0·6mg、I·Omg、I·2mg、I·5mg或2·Omg 〇42. 根据权利要求20-41中任一项所述的包装，其中所述药物组合物包含的拉喹莫德的 单位剂量为O · 〇5-4 · Omg、O · 05-2 · Omg、O · 2-4 · Omg、O · 2-2 · Omg、约O · Img或约O · 5mg。43. 根据权利要求20-42中任一项所述的包装，其中所述药物组合物配制为用于眼内施 用、眼周施用、眼睛施用、口服施用、全身施用或局部施用。44. 根据权利要求20-43中任一项所述的包装，其用于治疗患有青光眼的个体。45. 用于向患有青光眼的个体配药或在向患有青光眼的个体配药中使用的治疗包装， 其包含： a) -个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量都包含一定量的拉喹莫德，其中在向所 述个体施用后，所述单位剂量的所述拉喹莫德的量有效治疗所述个体，以及 b) 用于所述治疗包装的成品药物容器，所述容器含有一种或多种所述单位剂量，所述 容器还含有或包含指导所述包装在治疗所述个体中使用的标签。46. 根据权利要求45所述的治疗包装，其中所述包装包含含有一定量的治疗青光眼的 第二药剂的第二药物组合物。47. 根据权利要求46所述的方法，其中所述第二药剂为β-肾上腺素能拮抗剂、肾上腺素 能激动剂、拟副交感神经剂、前列腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂。48. 药物组合物，其包含一定量用于治疗患有青光眼的个体的拉喹莫德。49. 根据权利要求48所述的药物组合物，其包含一定量的治疗青光眼的第二药剂。50. 根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述第二药剂为β-肾上腺素能拮抗剂、肾 上腺素能激动剂、拟副交感神经剂、前列腺素样类似物或碳酸酐酶抑制剂。51. 根据权利要求48-50中任一项所述的药物组合物，其形式为气雾剂、可吸入粉剂、注 射剂、液体、凝胶、固体、胶囊剂或片剂。52. 根据权利要求51所述的药物组合物，其中拉喹莫德在所述液体或凝胶中的浓度为 5-100mg/ml 溶液、20-100mg/ml 溶液、10-15mg/ml 溶液或 2〇-50mg/ml 溶液。53. 根据权利要求51所述的药物组合物，其包含单位剂量为10μ1的水性药物溶液，溶液 中包含至少0.2mg拉喹莫德。54. 根据权利要求48-53中任一项所述的药物组合物，其中拉喹莫德为拉喹莫德钠。55. 根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述片剂涂覆有阻止氧接触片芯的包衣。56. 根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述包衣包含纤维素聚合物、防粘剂、增 光剂或颜料。57. 根据权利要求48-56中任一项所述的药物组合物，其还包含甘露醇、碱化剂、氧化还 原剂、润滑剂和/或填充剂。58. 根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述碱化剂为葡甲胺。59. 根据权利要求48-57中任一项所述的药物组合物，其不含碱化剂或氧化还原剂，优 选地所述药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。60. 根据权利要求48-59中任一项所述的药物组合物，其是稳定的且不含崩解剂。61. 根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述润滑剂在所述药物组合物中以固体 颗粒形式存在。62. 根据权利要求57或61所述的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠或硬 脂酸镁。63. 根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述填充剂在所述药物组合物中以固体 颗粒形式存在。64. 根据权利要求57或63所述的药物组合物，其中所述填充剂为乳糖、乳糖单水合物、 淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖或其组 合。65. 根据权利要求48-64中任一项所述的药物组合物，其中所述拉喹莫德的量为至少 O · 2mg、少于 O · 6mg、0 · 1-40 · 0mg、0 · 03-600mg、0 · 1-2 · 5mg、0 · 25-2 · 0mg、0 · 5-1 · 2mg、0 · 25mg、 0·3mg、0·5mg、0·6mg、I·Omg、I·2mg、I·5mg或2·Omg 〇66. 根据权利要求48-65中任一项所述的药物组合物，其包含的拉喹莫德的单位剂量为 0 · 05-4 · Omg、0 · 05-2 · Omg、0 · 2-4 · Omg、0 · 2-2 · Omg、约0 · Img或约0 · 5mg。67. 根据权利要求48-66中任一项所述的药物组合物，其配制为用于眼内施用、眼周施 用、眼睛施用、口服施用、全身施用或局部施用。68. 根据权利要求48-67中任一项所述的药物组合物，其用于治疗患有青光眼的个体。69. 用于治疗患有青光眼的个体的单位剂型的药物组合物，其包含一定量的拉喹莫德， 在向所述个体施用所述组合物的一种或多种所述单位剂型后，所述组合物中所述拉喹莫德 的量有效治疗所述个体。70. 包装，其包含： a) 权利要求48-69中任一项所述的药物组合物；以及 b) 使用所述药物组合物治疗患有青光眼的个体的说明书。71. 用于制备治疗患有青光眼的个体的药物的拉喹莫德。
【文档编号】A61K9/00GK105960238SQ201480062699
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2014年11月13日
【发明人】罗恩·诺伊曼, 悦薇·艾茨尤尼
【申请人】梯瓦制药工业有限公司