一种盐酸溶菌酶创可贴及其制备方法和应用

一种盐酸溶菌酶创可贴及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸溶菌酶创可贴及其制备方法和应用。该创可贴包括基布、内垫和粘接部，在内垫上附着有药剂，其特征在于，所述药剂含有盐酸溶菌酶。本发明以盐酸溶菌酶为药物的有效成份，加以合适的药用辅料制成药剂，进一步制成盐酸溶菌酶创可贴，实现止血、抗菌、促愈和止痛效果以及良好的透气、吸液性能。
【专利说明】
一种盐酸溶菌酶创可贴及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种无菌创可贴及其制备方法和应用，特别涉及一种盐酸溶菌酶创可 贴及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 创可贴，又名"止血膏药"，具有止血，护创作用。它是由一条长形的胶布，中间附以 一小块浸过药物的纱条构成。由于它的结构的限制，创可贴只能用于小块的创伤应急治疗， 从而起到暂时的止血，保护创面的作用。但是应该注意，使用的时间不宜过长。如果过久地 使用它，创可贴外层的胶布不透气。就会使伤口和伤口周围的皮肤发白，变软导致细菌的继 发的感染，这样就会使伤口更加的恶化。
[0003] 按照中国药典2010版规定，创可贴为贴剂，主要是以提取物或化学药物与适宜的 高分子材料制成的一种薄片状贴膏剂，现有的创可贴主要由一条长形的胶布，中间附以一 小块浸过杀菌消炎药物的纱条构成，起隔离伤口的作用，是人们生活中最常用的一种外科 用药。
[0004] 中国专利文献CN101353279公开了一种创伤药和其制备方法及其创可贴的制备方 法，该专利所述药剂由白矾和黄香分别在无菌环境下碾成粉末，将白矾和黄香粉末按比例 均匀混合包装制成品。众所周知，该发明存在以下不足：（1)局部刺激性很大；局部红肿、破 溃，特别对伤口愈合产生不利因素；（2)白矾的理化性质所决定，当白矾作为食品添加剂被 人食用后，基本不能排出体外，它将永远沉积在人体内。明矾中的铝不是人体需要的微量元 素，过量摄入会影响人体对铁、钙等成分的吸收，从而导致贫血和骨质疏松，毒副作用主要 表现为明矾可以杀死脑细胞，使人提前出现脑萎缩、痴呆等症状。（3)该专利整个制备过程 并未描述无菌制备过程。中国专利文献CN103041436A公开了壳聚糖凝胶创可贴，该专利所 述药剂是壳聚糖作为主要原料为原料，采用悬浮聚合和紫外固化两大生产工艺。其缺点为 壳聚糖抗菌性较差，该专利也未描述无菌制备过程。
[0005] 总之，现有技术中的创可贴容易粘牢伤口，但如果伤口已经感染，创可贴还有可能 形成有利于细菌生长的环境，造成伤口反复感染，不易愈合。以上现有技术都存在不同程度 的缺陷，使临床应用受到很大限制。为满足广大患者的临床需求，本领域技术人员多年来一 直在寻求研制开发安全、高效，质量可控、使用方便的创可贴剂。
[0006] 盐酸溶菌酶是一种自新鲜鸡蛋清中提取的一种能分解粘多糖的碱性蛋白酶，能在 胃肠内被消化和吸收，对人体无毒害作用，是一种安全系数很高的食品保鲜剂、营养保健品 和药品。盐酸溶菌酶在国内外大量的应用均未发现溶解具有致突变作用。大量研究证明盐 酸溶菌酶由单核-巨噬细胞分泌，是溶酶体酶的一种，作用于肽聚糖、细菌细胞壁，是一种有 效的抗菌剂。人和动物细胞无细胞壁结构亦无肽聚糖，故盐酸溶菌酶对人体细胞无毒性作 用。盐酸溶菌酶能直接水解革兰氏阳性菌，在分泌型免疫球蛋白A、补体的参与下，还能水解 革兰氏阴性菌如大肠杆菌。由于真菌细胞壁中NAM利NAG之间形成的_1，4糖苷键(几丁质)也 是盐酸溶菌酶作用的底物，所以盐酸溶菌酶可以抗含有几丁质细胞壁的真菌感染。盐酸溶 菌酶还能与各种诱发炎症的酸性物质结合，使其失活，并增强抗生素和其他药物的疗效，改 善组织基质的粘多糖代谢，从而有利于修复被炎症损伤的组织。盐酸溶菌酶能激活血小板， 改善组织局部循环障碍，分解脓液，增强局部防卫，从而更好的发挥抗菌、消炎、止痛等作 用。迄今为止，盐酸溶菌酶用于制备外用贴剂尚未见报道。

【发明内容】

[0007] 为了解决现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种盐酸溶菌酶创可贴，可快速 凝血并止血，并可防止伤口感染;本发明还提供该创可贴的制备方法和应用。
[0008] 发明概述
[0009 ]本发明以盐酸溶菌酶为药物的有效成份，加以合适的药用辅料制成药剂，进一步 制成盐酸溶菌酶创可贴，实现止血、抗菌、促愈和止痛效果以及良好的透气、吸液性能。
[0010] 本发明使用的盐酸溶菌酶将创可贴的药剂面贴于皮肤创伤处，可发挥以下作用： (1)创可贴能够压迫性地阻止血的进一步外流，从而快速止血；（2)解离出的盐酸溶菌酶溶 解伤口中的细菌，阻止细菌的繁殖，防止伤口感染；（3)促进纤维芽细胞的增殖、促进创伤愈 合、促进结缔组织纤维形成和抗菌等作用，对创面有强大的保护作用。
[0011] 发明详述
[0012] 术语说明：
[0013] 盐酸溶菌酶，英文名Lysozyme hydrochloride，系自新鲜鸡蛋清中提取的一种粘 多糖的碱性蛋白酶，与氯离子结合成为溶菌酶氯化物，CAS登录号9066-59-5，市场可购。
[0014]轻质液状石蜡:本品系从石油中制得的多种液状饱和烃的混合物，用作软膏剂及 搽剂等的基质，收载在《中国药典》2010版二部1211页。
[0015]室温:是指实验操作所处的环境温度，控制在15~30°C范围内。
[0016]本发明的技术方案如下：
[0017] -种盐酸溶菌酶创可贴，包括基布、内垫和粘接部，在内垫上附着有药剂，其特征 在于，所述药剂含有盐酸溶菌酶。
[0018] 根据本发明，所述内垫为可吸水涂药层，优选无菌纺纱布、生物纤维素、部分脱水 的生物纤维素等适合医用的无菌材料。
[0019] 根据本发明，所述药剂是含盐酸溶菌酶的水相分散到油相中的0/W乳膏。优选的， 所述水相主要是盐酸溶菌酶、纯化水与硬脂酸聚羟氧40酯、羟苯乙酯、磷酸二氢钠;所述油 相主要是轻质液状石蜡、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、十八醇。
[0020] 进一步优选的，所述水相中还包括泊洛沙姆188和/或聚山梨酯80。
[0021 ]进一步优选的，所述油相中还包括十六醇。
[0022]进一步优选的，所述药剂在制备过程中还添加有乙醇作为中间体膏液稳定剂。以 质量分数10~15%的乙醇计，乙醇添加量为盐酸溶菌酶质量的1~1.5倍。添加的乙醇在药 剂涂布、烘干过程中挥发掉。
[0023]本发明提供以下更为优选的技术方案：
[0024] -种盐酸溶菌酶创可贴，所述药剂部分由以下原料按质量份制成： 盐酸溶菌酶 2.. Q~3. 0份 轻质液状石蜡 10.0~11.0份 白凡士林 3. 0~3. 5份 聚山梨酯80 0~2. 5份 硬脂酸聚羟氧4〇酯 2. 0~2· 5份 单硬脂酸甘油酯 I. 0~1. 5份
[0025] 泊洛沙姆18§ 0~1,5份 十六醇 0~0. 5份 十八醇 0.5~1.0份 磷酸二氢钠 0.. 3~().5份 羟苯乙酯 0.03~0.05份 纯化水 100~120份;
[0026]根据本发明，进一步优选的；
[0027] -种盐酸溶菌酶创可贴，所述药剂部分由以下原料按质量份制成： 盐酸溶菌酶 2.0~2. 5份 轻质液状石蜡 10. 0~10. 4份 白凡士林 3. 0~3. 15份
[0028] 聚山梨酯80 2.0~2. 2份 硬脂酸聚羟氧40酯 2. 0~2. 2份 单硬脂酸甘油酯 LO~1.2份 泊洛沙姆188 LO~1.2份 十六醇 G. 2:~35份 十八醇. 0. 5~0. 65份
[0029] 磷酸二氢钠 0. 3~0. 35份 羟苯乙酯 0:. 0:3~0.04份 纯化水 100~110份；
[0030] 根据本发明，更进一步优选的；
[0031] -种盐酸溶菌酶创可贴，所述药剂部分由以下原料按质量份制成： 赴酸溶菌酶 2. O份 轻质液状石蜡 10. 〇份 白凡士林 3. O份 聚山梨酯80 2、0份 硬脂酸聚羟氧40酯 2. 0份 单硬脂酸甘油酯 1. 〇份
[0032] 泊洛沙姆188 I:. 0份 十六醇 0. 2份 十八醇 0. 5份 磷酸二氢钠 0. 3份 羟苯乙酯 （X 03份 纯化水 100份;
[0033]或者，
[0034] -种盐酸溶菌酶创可贴，所述药剂部分由以下原料按质量份制成： 盐酸溶菌酶 I5份 轻质液状石蜡 10. 4份 白凡士林 3, 15份 聚山梨酯80 2,. 2份
[0035] 硬脂酸聚羟氧40酯 2, 2份 单硬脂酸甘油酯 1, 2份 泊洛沙姆188 1, 2份 十六醇 0. 35份 十八醇 0. 65份 磷酸二氢钠 0. 35份
[0036] 轻苯乙酯 04份 纯化水 110份;
[0037] 或者，
[0038] -种盐酸溶菌酶创可贴，所述药剂部分由以下原料按质量份制成： 盐酸溶菌酶 2. 3份 轻质液状石蜡 10. 2份 白凡士林 3. 075份 聚山梨酯80 2.1份 硬脂酸聚羟氧40酯 2. 1份 单硬脂酸甘油酯 L1份
[0039] 泊洛沙姆188 L 1份 十六醇 0. 275份 十八醇 0. 575份 磷酸二氢钠 0. 325份 羟苯乙酯 0. 035份 纯化水 105份。
[0040] 本发明所使用的原辅料未特别说明的均为常规市购产品。
[0041 ] -种盐酸溶菌酶创可贴的制备方法，包括以下步骤：
[0042] (1)按配比称取硬脂酸聚羟氧40酯、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、磷酸二氢钠、羟苯 乙酯、纯化水置操作罐中，在131°C条件下灭菌30min~60min，降温至30~40°C，搅拌均勾；
[0043] (2)按配比称取盐酸溶菌酶，加入纯化水，使盐酸溶菌酶溶解，过0.22μπι微孔滤板 除菌，搅拌加入步骤(1)中，温度控制在30~40°C之间，作为水相；
[0044] (3)按配比称取轻质液状石蜡、十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯置操作 罐中，在135°C条件下灭菌30min~60min，搅拌均勾，在30~40°C保温，作为油相；
[0045] (4)将步骤(3)制得的油相缓慢加入步骤(2)制得的水相并加入盐酸溶菌酶质量的 1~1.5倍的10~15% (W/W)乙醇，快速搅拌60~90r/min;并调pH4.0~6.0;保持温度在40~ 50°C，加完后高速剪切，剪切速度为1500~2000r/min，乳化均匀；降温，制得类白色均匀乳 膏液；
[0046] (5)取步骤(4)制成的膏液投到加料板上，用涂布机涂布于内垫上，通过辊筒及隧 道烘箱加热烘干，加热的温度为45~50°C，加热的时间为20~30min，成卷，备用；按需要尺 寸裁剪，得涂药的内垫；
[0047] (6)将步骤(6)制备的涂药的内垫粘在基布中部，制成创可贴，将离型纸附于基布 两端的粘接部上，密封。
[0048] 根据本发明优选的，步骤(4)中降温速率3°C/min，并30~60r/min搅拌冷却至30~ 35 °C时停止降温。
[0049] 以上步骤(6)按现有技术制备创可贴即可。就制备方法而言，以上是本发明的优选 方法，但不限于此。以上所述盐酸溶菌酶创可贴制备方法中未特别限定的，可参照现有技 术。本领域的技术人员根据其熟知的知识，可以适当加以调整。制备方法中所使用的设备均 为现有技术中的常规设备。
[0050] 本发明还包括所述的盐酸溶菌酶创可贴在制备治疗伤口的药物中的应用。
[0051] 根据本发明，优选的，盐酸溶菌酶创可贴在制备治疗伤口的药物中的应用，其中， 所述伤口包括皮肤划伤、小面积烫伤或跌扑损伤。
[0052] 根据本发明，优选的，所述应用是盐酸溶菌酶创可贴单独应用或者和与其它药物 配合作为药剂的联合应用。
[0053]本发明所述的制备方法中盐酸溶菌酶创可贴质量标准如下，但不限以下所述盐酸 溶菌酶创可贴标准。
[0054]盐酸溶菌酶创可贴质量标准
[0055]本品每1贴含溶菌酶的效价不得低于3.125万单位。
[0056]【性状】本品为薄片状贴剂。
[0057]【鉴别】（1)取本品1片，除去离型纸，剪碎，加入适量的纯化水浸渍，并时时振摇，待 背衬与药剂分离后，将背衬取出，置具塞瓶中，加三氯甲烷4mL使基质溶解，加醋酸-醋酸钠 缓冲液(pH5.4) 20mL，剧烈振摇，离心10分钟，转速为每分钟3000转，取上层液滤过，取滤液 2mL加10%氢氧化钠溶液5滴与10% (W/W)硫酸铜溶液1滴，混匀，应显蓝紫色。
[0058] (2)取鉴别（1)项下滤液5mL，加茚三酮试液ImL，加热，溶液应显蓝紫色。
[0059] (3)取鉴别（1)项下滤液5mL，置50mL量瓶中，加醋酸-醋酸钠缓冲液(pH5.4)稀释至 刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录IVA)测定，在280nm波 长处有最大吸收，在250nm波长处有最小吸收。
[0060] (4)取溶菌酶标准品适量，用磷酸盐缓冲液制成每ImL含Img的溶液。照有关物质项 下方法试验。供试品色谱中，在与标准品色谱相应的位置上，显相同颜色的条带。
[0061 ] 所述的磷酸盐缓冲液按如下方法制备:取磷酸二氢钠10.4g与磷酸氢二钠7.86g及 乙二胺四乙酸二钠0.37g，加水溶解使成I OOOmU调节pH值至6.2。
[0062] 【检查】酸度取本品1片，除去离型纸，剪碎，置具塞瓶中，加入纯化水30mL快速搅 拌，依照《中国药典》2010年版二部附录IVH测定，pH值应为4.0~6.0。
[0063] 有关物质取本品1片，除去离型纸，剪碎，加入适量的纯化水浸渍，并时时振摇，待 背衬与药剂分离后，将背衬取出，置具塞瓶中，照含量测定项下供试品溶液制备方法用磷酸 盐缓冲液(PH6.2)制成每ImL中含溶菌酶Img的溶液，作为供试品溶液。取溶菌酶标准品适 量，用磷酸盐缓冲液(PH6.2)制成每ImL含2mg的溶液，作为标准品溶液。分别精密吸取各溶 液1〇μ1照电泳法(《中国药典》2010年版二部附录VF)测定，用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法， 考马斯亮蓝染色。供试品溶液如显杂质斑点，与标准品溶液杂质斑点比较，不得更深。
[0064] 其他应符合贴剂项下有关橡胶膏剂的各项规定。
[0065]【效价测定】
[0066] 标准品溶液制备精密称取盐酸溶菌酶标准品25毫克，置IOOmL容量瓶中，加磷酸 盐缓冲溶液溶解，定容至刻度。分别精密移取lmL、2mL溶液置50mL容量瓶中，加 ρΗ6.2磷酸盐 缓冲溶液至刻度，做为标准溶液(1)及标准溶液(2)。样品溶液，标准溶液(1)标准溶液(2)置 冰浴中保存。
[0067]底物悬浮液的制备称取盐酸溶酶小球菌15~20mg，加磷酸盐缓冲液(ρΗ6.2)0.5 ~ImL，在研钵内研磨3分钟，再加磷酸盐缓冲液(ρΗ6.2)适量，使总体积约为50mL，使悬浮液 于25 ± 0.1°C时，在450nm的波长处测得的吸收度为0.70 ± 0.05(临用前配制）。
[0068]供试品溶液的制备取本品2片，除去盖衬，剪碎，置于有盖的玻璃容器中，加入适 量的纯化水浸渍，并时时振摇，待背衬与药剂分离后，将背衬取出，加三氯甲烷5mL使基质溶 解，加磷酸盐缓冲液(pH6.2) 20mL，剧烈振摇，离心(转速为每分钟3000转）10分钟，上清液用 磷酸盐缓冲液(PH6.2)润湿的滤纸滤过。再重复提取2次，过滤器用磷酸盐缓冲液(pH6.2)洗 涤，合并洗液与滤液，置IOOmL量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH6.2)至刻度，摇匀。精密量取 25mL，置50mL容量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH6.2)至刻度，摇匀，即得。
[0069] 测定法取底物溶液(35°C水浴保温3分钟)3mL置试管中，加入供试品溶液(35°C水 浴预热3分钟)0.1 OmU迅速混匀，置35°C水浴准确保温10分钟，立即以水为空白，照紫外-可 见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录IVA)，在450nm波长处测定吸光度At。另取标 准品溶液、磷酸盐缓冲液(PH6.2)同法测定吸光度As、A〇。照上法重复测定3次，取平均值按下 式计算效价,毎1贴盐西射容苗西每，
[0070]
[0071] Ao:为磷酸盐缓冲液(pH6.2)的吸光度；
[0072] At:为供试品溶液的吸光度；
[0073] As:为标准品溶液的吸光度；
[0074] U:为每ImL标准品溶液中含盐酸溶菌酶的单位数；
[0075] W:为供试品取样量，g;
[0076] η:为供试品的稀释倍数。
[0077] 下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
[0078] 实验例1、盐酸溶菌酶创可贴的处方设计前稳定性实验
[0079]本实验主要研究盐酸溶菌酶溶液在不同条件下的物理稳定性和生物活性，为盐酸 溶菌酶的剂型研发及相关的实验研究、工业生产提供依据。
[0080] 1、试药和仪器:药品：盐酸溶菌酶;仪器:紫外分光光度计；
[0081 ] (I )ρΗ值的影响:溶液的pH值对盐酸溶菌酶的稳定性的影响。
[0082]实验方案:配制不同组成的盐酸溶菌酶溶液，并放于一定条件下定时取样，各溶液 实验条件见表1。各样品在0、0.25、1、2、3、5、7(1取样，分别测定盐酸溶菌酶效价。图1所示； [0083]表1溶液的pH值对盐酸溶菌酶的稳定性的影响
[0085]结果:盐酸溶菌酶在pH4.0~pH6.0的条件下物理稳定性较好，在5d内效价基本上 没有变化，但在PHl. 0的条件中效价下降迅速，5d时已经检测不到盐酸溶菌酶，在pH7.0条件 下也不稳定，在进行实验的7d时间内效价逐渐降低。如图1所示，盐酸溶菌酶在pH4.0~6.0 之间的条件下始终保持较高的效价，在PH7.0的条件下次之，而pHl.O的条件对盐酸溶菌酶 的效价影响显著，从实验开始就未能检测到溶菌活性，盐酸溶菌酶的活性部位在该条件下 已经遭到了完全破坏。
[0086] (2)溶液的温度:溶液的温度对盐酸溶菌酶的稳定性的影响。
[0087] 实验方案:配制不同组成的盐酸溶菌酶溶液，并放于一定条件下定时取样，各溶液 实验条件见表2。各样品在0、l、2、3、5、6d取样，分别测定盐酸溶菌酶效价。图2所示；
[0088] 表2溶液的温度对盐酸溶菌酶的稳定性的影响
[0090] 结果：盐酸溶菌酶在温度40~50 °C的条件下物理稳定性较好，在6d内效价基本上 没有变化，但在温度70 °C的条件中效价下降迅速。如图2所示，盐酸溶菌酶在温度40~50 °C 之间的条件下始终保持较高的溶菌活性。
[0091] (3)保护剂的影响实验:乙醇保护剂对盐酸溶菌酶的稳定性的影响。
[0092] 实验方案:配制不同组成的盐酸溶菌酶溶液，并放于一定条件下定时取样，各溶液 实验条件见表3。各样品在0、l、2、3、5、6d取样，分别测定盐酸溶菌酶效价。图3所示；
[0093] 表3乙醇保护剂对盐酸溶菌酶的稳定性的影响
[0095]结果：乙醇对盐酸溶菌酶生物效价的影响趋势基本相同，加入乙醇后盐酸溶菌酶 在3d内稳定性较好，而且15%和10% (W/W)浓度的乙醇对盐酸溶菌酶保护效果更明显，但是 3d后这种保护作用减弱，而后乙醇却加速了盐酸溶菌酶的破坏，所以在制备盐酸溶菌酶创 可贴膏液时，其膏液放置时间不能超过3d。在3d之内就需进行创可贴涂布等下一步的操作。 [0096]盐酸溶菌酶溶液生物活性方面都具有较大的不稳定性，易受pH值、温度、乙醇保护 剂、有机溶剂等因素的影响，因而在盐酸溶菌酶的相关研究、生产中必须充分考虑影响其稳 定性的各种因素，以确保研究结果及产品质量符合要求。
[0097] 实验例2、盐酸溶菌酶创可贴中的油相膏液的高温灭菌实验
[0098] 不同的高温灭菌温度和时间对辅料高温灭菌效果的比较，见表4:
[0099]表4辅料高温灭菌效果比较
[0101] 由表2中可分析得出：
[0102] 1、高温灭菌温度在121°C~131°C、时间在15min~60min条件下，无菌检查，不符合 规定；
[0103] 2、高温灭菌温度在135°C、时间在15min、无菌检查，不符合规定；
[0104] 3、高温灭菌温度在135°C、时间在30min~60min、无菌检查，符合规定。
[0105] 实验例3、盐酸溶菌酶创可贴中的水相膏液的湿热灭菌实验
[0106] 不同的湿热灭菌温度和时间对辅料湿热灭菌效果的比较，见表5:
[0107] 表5辅料湿热灭菌效果比较
[0109]由表3中可分析得出：
[0110] 1、湿热灭菌温度在121°C、时间在15min~60min条件下，无菌检查，不符合规定； [0111] 2、湿热灭菌温度在131°C、时间在15min、无菌检查，不符合规定；
[0112] 3、湿热灭菌温度在131°C、时间在30min~60min、无菌检查，符合规定。
[0113] 实验例4、盐酸溶菌酶创可贴中的膏液处方量筛选实验
[0114] 盐酸溶菌酶创可贴制备主要关键点是在盐酸溶菌酶膏液的制备;结合盐酸溶菌酶 创可贴的处方，确定辅料，并对其膏液处方用量进行筛选。使创可贴质量可控，易于工业化 生产。
[0115] 设计如下处方进行筛选，分别对性状、酸度、均匀性、黏度、耐热(50°C、6h)、耐寒(_ 15°C、24h)、静止分层现象和离心分层现象（3000r/min、30min)进行考察，从中选出最优的 配比量，见表6;
[0116] 耒fi滚茴_乳畜々卜方筛诜?里份，W/W)
[0119] 制法:取水相(盐酸溶菌酶、取聚山梨酯80、硬脂酸聚羟氧40酯、泊洛沙姆188、磷酸 二氢钠、轻苯乙酯、水)加热至在40~50°C，搅拌均勾。取油相(轻质液状石腊、白凡士林、单 硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇)加热至40~50°C搅拌均匀。将油相缓慢搅拌加入水相中，然 后加入乙醇，高速剪切速度为2000r/min，乳化5分钟;开始搅拌降温至室温，即得。
[0120] 处方试验结果见表7;
[0121] 表7处方稳定性试验结果(单位:W/W)
[0123] 结果分析：以上处方3、4、5、6所制乳膏在检验时均有不稳定现象根据上述稳定性 结果，显示处方1、2中水相和油相的比例较适宜。以处方1、2的水相和油相比例为基础，进行 小幅度的改变，同时调整辅料用量，制备乳膏液，照上指标进行评价，所以暂定处方1、2,进 一步进行研究试验。结果如下见表8:
[0124] 表8处方筛选(单位:W/W)
[0126] 制法：同上
[0127] 乳膏处方评价及结果，见表9:
[0128] 表9乳膏处方评价及结果表
[0130] 结论:乳膏处方9乳化程度均完全，乳膏色泽类白，pH较适宜，但是粘稠度较高，使 涂布机涂布不均匀。乳膏处方10、11、12乳化完全，色泽为类白色均匀，但是粘稠度较低。处 方10、11、12离心后分层。在6个最终乳膏处方中处方7、8是最适合作为最终处方，所以选择 处方7、8中各种辅料用量的配比作为本发明的优选处方。
[0131] 实验例5、盐酸溶菌酶创可贴制剂中的膏液相关特性实验
[0132] 本品为盐酸溶菌酶创可贴，研制的盐酸溶菌酶创可贴制剂。使用的活性成分为盐 酸溶菌酶。本品加水后pH应在4.0~6.0之间，为了使涂布机涂布盐酸溶菌酶膏液的均匀，盐 酸溶菌酶膏液不应出现分层，出水。通过三批盐酸溶菌酶创可贴的膏液进行对比，本产品各 项要求相一致。见表10:
[0133] 表10三批样品的膏液比较
[0135] 经对三批样品的膏液在处方开发过程中进行的质量特性对比研究，结果显示本品 各项理化性质一致。
[0136] 实施例6、盐酸溶菌酶创可贴皮肤刺激性实验研究
[0137] 1、材料与方法
[0138] K1实验动物
[0139] 健康白色豚鼠30只，体重251~292g，雌雄各15只。同性别豚鼠5只一组，放同一笼 饲养，喂以颗粒饲料。室温：18~20°C，湿度50~70%。山东大学实验动物中心提供。
[0140] 1.2药物及试剂
[0141] 盐酸溶菌酶创可贴膏液实施例1制备;空白膏液(不加盐酸溶菌酶)实施例1方法制 备;阳性药物2，4-二硝基氯苯。
[0142] 1.3皮肤刺激性试验
[0143] 取豚鼠30只，按体重随机分为3组，每组10只，雌雄各半，分给药组、空白对照组、阳 性对照组。给药前24h用剃毛器将豚鼠背部左侧毛去掉，去毛范围3cmX3cm。给药组每只豚 鼠左侧脱毛区涂盐酸溶菌酶创可贴膏液1.2g，用两层纱布和一层玻璃纸覆盖，再用医用橡 皮膏固定，持续6h，去处覆盖物，第7天和第14天以同样方法给药1次，空白对照组涂空白膏 液1.2g，阳性对照组涂1.0%的2,4_二硝基氯苯0.2mL，方法同给药组。于末次给药后第14 天，给药组在右侧脱毛区涂盐酸溶菌酶创可贴膏液1.2g，同法固定，6h后去掉覆盖物，即刻 观察，然后分别于24、48、72h再次观察皮肤过敏反应情况，同时观察豚鼠是否出现哮喘、站 立不稳或休克等严重的全身性过敏反应。空白对照组涂空白膏液1.2g，阳性对照组涂0.1% 的2,4_二硝基氯苯0.2mL，方法同给药组。按照表11、12进行过敏反应评分、致敏强度评价。
[0144] 表11皮肤过敏反应评分标准
[0148] 反应平均分值=(红斑形成总分+水肿形成总分合计动物数
[0149] 致敏率（％ )=发生皮肤过敏或全身过敏反应动物例数+受试动物总数X 100%
[0150] 2、结果分析:盐酸溶菌酶创可贴膏液对豚鼠皮肤的过敏反应结果显示：阳性对照 组豚鼠致敏率为70%，为高度致敏性。给药组、空白对照组均未引起豚鼠皮肤出现红斑、水 肿及全身过敏反应，致敏率为〇%，表明盐酸溶菌酶创可贴膏液对豚鼠皮肤无致敏性;见表 13；
[0151] 表13盐酸溶菌酶创可贴膏液对豚鼠皮肤过敏反应结果
[0153] 结果评价:盐酸溶菌酶创可贴膏液对豚鼠皮肤无致敏性。
[0154] 实验例7、盐酸溶菌酶急性毒性实验研究
[0155] 为了进一步确定盐酸溶菌酶毒性，给今后的合理应用提供理论依据，以小鼠为受 试动物，对盐酸溶菌酶进行了毒理学研究，并对其安全性进行评价。现将结果报告如下。
[0156] 1、材料和方法
[0157] 1.1试验材料:盐酸溶菌酶膏液，由实施例1方法制备；昆明种小鼠，由山东大学试 验动物中心提供。
[0158] 1.2小鼠急性毒性试验:试验用小鼠均在标准室温(24°C )和湿度(60% )条件下饲 养7d后进行试验。
[0159] 1.2.1最大耐受量的测定：取昆明种小鼠20只，体质量20~25g，雌雄各半，禁食 12h，经灌胃一次给予260g/L盐酸溶菌酶膏液，灌胃容量均为每只0.8mL，用药后连续观察 Hd内小鼠的活动状态、饮食情况、粪便、呼吸、体质量及死亡情况。14d后禁食12h，脱臼处死 小鼠，进行尸检，观察各主要脏器的变化。
[0160] 1.2.2 LD50的测定:经预试验，得到盐酸溶菌酶尾静脉给药100%估计致死量(Dm) 及〇的估计致死量(Dn)分别为6400和3377mg/kg体质量。
[0161] 取健康昆明种小鼠70只，体质量20~25g，随机分为7组，每组10只，雌雄各半。在Dm 与Dn间按1.00 :0.88的比值分为6个不同剂量，分别为6400、5632、4956、4361、3838和 3377mg/kg体质量，一次性尾静脉注射给药，给药量每只0.8mL，对照组给予同等容量的生理 盐水。给药后连续观察7d，记录小鼠的反应并计算各组动物的死亡率，7d后未死动物全部处 死，计算盐酸溶菌酶一次性尾静脉注射小鼠 LD50: LD50 = log-1 [Xm-i ( Σ P-0.5)]。式中Xm为 最大反应率组剂量的对数，i为组间剂量比的对数，ΣΡ为各组反应率的和。并观察各主要脏 器的情况。
[0162] 2、结果
[0163] 2.1小鼠最大耐受量测定结果：20只小鼠经灌胃给药后未出现明显毒性反应，连 续观察Hd无死亡者。计算得到溶菌酶的最大耐受量为10400mg/kg体质量。将动物处死后， 肉眼观察心、肺、肝、食管、胃、小肠、小脑、大脑、肾上腺、甲状腺、肾、脾、胸腺、子宫、卵巢、输 卵管、睾丸、输精管、附睾、前列腺等均无异常现象。
[0164] 2.2小鼠 LD50的测定结果：各组小鼠尾静脉给药后死亡率为100 %、90 %、50 %、 50%、30%和0，死亡发生在给药后2处内，其中绝大多数于用药后2~51^11内即死亡，死前有 挣扎、呼吸抑制、四肢无力及大小便失禁，死后解剖肉眼观察及脏器镜检结果与对照组相比 无异常发现。LD50为4530mg/kg体质量，LD50的95可信限为4193~4867mg/kg体质量，LD50的 99 %可信限为4088~4972mg/kg体质量。
[0?65] 结果评价:灌胃小鼠半数致死量LD50 >5000mg/kg体质量，为实际无毒物，由此，确 定溶菌酶为实际无毒物，进一步说明作为外用的贴剂具有安全性。
[0166] 实验例8、止血作用的研究实验
[0167] 1、实验材料
[0168] 1.1实验动物：昆明种小白鼠100只，雌雄各半，体重20~25g(购于山东大学实验 动物中心）；
[0169] 1.2盐酸溶菌酶：由山东鲁北药业有限公司提供；
[0170] 2、方法与结果
[0171] 2.1对小鼠出血时间的影响取20~25g小鼠50只，雌雄各半，随机分为生理盐水 组、盐酸溶菌酶药物高、中、低剂量组，共四组，禁食禁水24h，按0.4mL/20g体重分别灌胃给 予生理盐水和相应剂量的药物。45min后剪去鼠尾3mm便有血液流出，立即计时，每隔10秒用 滤纸轻轻拭血1次，直至拭后不再出血为止。从开始出血到停止出血，所经历时间即为小鼠 出血时。
[0172] 2.2对小鼠血浆复钙时间的影响取20~25g小鼠50只，雌雄各半，实验分组同上， 禁食禁水24h。摘眼球取血ImL，放入加有0.1 mL柠檬酸钠溶液(40mg/mL)的离心管内，混匀后 以1200r/min离心10min，取内径IOmm试管1支，加入混合血衆和生理盐水各80mL，随即放入 37 °C水浴中温浴2min，然后加入80mL氯化钙溶液(2.8mg/mL)，混匀后再放入37 °C水浴中，立 即计时，记录自加钙后至纤维蛋白形成、液面不动所需时间，即为生理盐水组血浆复钙时 间。将生理盐水换成见盐酸溶菌酶药物高、中、低剂量的溶液，按相同方法和条件测出各组 的血浆复钙时间，结果见表14。
[0173] 表14盐酸溶菌酶溶液对小鼠出血时间、血浆复钙时间的影响(n = 12)
[0176] 注:从表中分析，盐酸溶菌酶溶液与生理盐水组比，高、中、低剂量组出血时间明显 缩短，统计学检验有非常显著性差距P<〇.01。盐酸溶菌酶溶液与生理盐水组比，高、中、低 剂量组复钙时间缩短，统计学检验有显著性差异P<〇. 05;
[0177] 3、结果评价:本实验通过对小鼠出血时间的影响，可以看出见盐酸溶菌酶溶液与 生理盐水组相比可明显缩短出血时间（P<O. OI);在盐酸溶菌酶溶液对小鼠血浆复钙时间 影响中也显示有显著性差异(P<0.05)。以上实验提示:盐酸溶菌酶可缩短小鼠出血时间及 血浆复钙时间，说明盐酸溶菌酶有一定的止血作用。
[0178] 实验例9、盐酸溶菌酶创可贴抑菌活性研究实验
[0179] 盐酸溶菌酶又称胞壁质酶或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶，是广泛存在于生物组织中 的一种无毒蛋白质，能选择性地分解微生物的细胞壁形成溶菌现象，同时不破坏其他组织， 因而在食品工业、医药、生物学等领域具有广泛的用途。
[0180] 1、材料与方法
[0181] 1.1实验材料
[0182] 1.1.1实验菌:金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌；
[0183] 1.1.2盐酸溶菌酶创可贴膏液实施例1制备
[0184] 1.1.3细菌培养基：用高压蒸汽灭菌培养基，主要成份:胰蛋白胨1.0 g、氯化钠 〇.58、琼脂粉1.58、蒸馏水10〇1^、氢氧化钠调口!1为6.2，高压灭菌。
[0185] 1.1.4缓冲液：l/15mol/L的pH为6.0磷酸盐缓冲液。
[0186] 1.2实验方法
[0187] 1.2.1盐酸溶菌酶的稀释：用高压蒸汽灭菌l/15mo VL的PH为6.0磷酸盐缓冲液， 将溶菌酶配成33000y/mL后进行滤过除菌，稀释成以下浓度:25000y/mL、ΙΟΟΟΟμ/mL。
[0188] 1.2.2营养琼脂平板盐酸溶菌酶纸片扩散抑菌法:用上述培养基，将其加热全融， 倾注无菌培养皿中，用无菌棉签将上述细菌分别涂布于培养基上，分别吸取上述稀释度溶 菌酶IOyL于无菌纸片上，贴于接种细菌的平皿中，以IOyL缓冲液为对照，于37°C恒温箱中培 养18~24h，测量抑菌圈的直径。
[0189] 2、结果
[0190] 2.1营养琼脂平板盐酸溶菌酶纸片扩散抑菌法的抑菌作用;盐酸溶菌酶抑菌效果 见表15。从抑菌圈的大小(表15)可以看出，盐酸溶菌酶对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、 大肠埃希菌、奇异变形杆菌的抑菌效果较好。
[0191] 表15溶菌酶纸片扩散法的抑菌效果单位:(mm)
[0193] 大多数抗菌、抑菌剂大部分是有机物质，它们广泛用于药品、食品防腐、洗涤剂及 化妆品中。但它们存在着耐热性低、热稳性差、易挥发、易分解(产生有害的有关物质，并易 产生耐药菌株）、安全性较差等缺点。为此本发明积极开发研究了一些生化抗菌剂，盐酸溶 菌酶就是其中的一个。
[0194] 盐酸溶菌酶为生化药品，无毒、无刺激性，因此，盐酸溶菌酶作为抑菌剂被用于制 备的盐酸溶菌酶滴眼液是本发明的创新点之一。
[0195] 与现有技术相比本发明有如下显著的有益效果：
[0196] 1.本发明所述的盐酸溶菌酶创可贴有效成分盐酸溶菌酶是一种安全无毒药物，用 药后，细菌、病毒、毒素将其溶解、清除，达到祛腐、生肌、促进皮肤愈合。
[0197] 2.本发明所述的制剂经过皮肤外用途径给药，都显示了它具有抑菌、抑血作用，能 减轻局部创口水肿程度，加速肉芽组织生成，加速愈合，能达到收敛生肌的目的。其特点是 抑菌力强、性能稳定、无刺激性、无毒性、能抑制细菌、病毒、真菌、芽孢及原虫等，对创面愈 合无干扰作用，应用胜过其他任何一种伤口护理产品。
[0198] 3.盐酸溶菌酶创可贴为皮肤局部外用制剂，制备工艺中最关键的就是灭菌技术。 根据本发明制剂辅料各成分的理化性质，如果采用非热力灭菌方法，如过滤法，因基质黏 稠，难以过滤。经综合考虑本制剂的特点，本发明特别采用高温湿热灭菌工艺对制剂辅料的 水相进行灭菌，高温灭菌工艺对制剂辅料的油相进行灭菌。
[0199] 4.本发明制剂产品有效成分盐酸溶菌酶高温条件下易发生变性，不适于采用高温 灭菌法。考虑到盐酸溶菌酶在水中溶解性较好，根据本品生产过程中，本发明先将盐酸溶菌 酶溶解后，选择过滤法除菌，以保证本制剂既符合国家药典要求，又能达到除菌的目的。
[0200] 综上所述，本发明制剂采用盐酸溶菌酶为本发明药物的有效成分，与药用辅料，通 过高温、湿热灭菌、过滤法除菌、混合、无菌烘干等工艺制成药剂。因此盐酸溶菌酶用于制备 创可贴应用胜过其它任何一种产品。这一应用方法具有止血消肿、消炎解毒、收敛生肌等功 能，为治疗皮肤划伤等应急治疗提供了支柱产品。
【附图说明】
[0201] 图1为实验例1溶液的pH值对盐酸溶菌酶的稳定性的影响，横坐标为时间（天），纵 坐标为盐酸溶菌酶效价(万单位）；
[0202] 图2为实验例1溶液的温度对盐酸溶菌酶的稳定性的影响，横坐标为时间（天），纵 坐标为盐酸溶菌酶效价(万单位）；
[0203] 图3为实验例1乙醇保护剂对盐酸溶菌酶的稳定性的影响，横坐标为时间（天），纵 坐标为盐酸溶菌酶效价(万单位）。
【具体实施方式】
[0204] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
[0205] 实施例1~3原辅料说明：
[0207]实施例中所涉及的装置和设备均为散剂生产通用设备，市场可购。说明如下：
[0208]灭菌罐（型号200L)山东新华医疗设备有限公司有售;不锈钢隧道烘箱（型号SDL- 013)上海胡蔡设备有限公司；创可贴高速滚切机(型号KC-2000-B)菏泽瑞康机械有限公司 有售。
[0209] 实施例1、盐酸溶菌酶创可贴及制备方法
[0210] 1、一种盐酸溶菌酶创可贴，所述药剂部分由以下原料按质量份制成： 盐酸溶菌酶 2,0份
[0211] 轻质液状石蜡 10.0份 白凡士林 3. 0份 聚山梨酯80 2. O份 硬脂酸聚羟氧40酯 2.0份 单硬脂酸甘油酯 1. 〇份 泊洛沙姆188 I. 0份 十六醇 2份
[0212] 十八醇 5份 磷酸二氢钠 0. 3份 羟苯乙酯 α 〇3份 乙醇 10%(\V/W) 2.0 份 纯化水 100份
[0213] 2、制备方法如下：
[0214] (1)按配比称取硬脂酸聚羟氧40酯、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、磷酸二氢钠、羟苯 乙酯、纯化水置操作罐中，在131°C条件下灭菌30min~60min，降温至30~40°C，搅拌均勾；
[0215] (2)按配比称取轻质液状石蜡、十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯置操作 罐中，在135°C条件下灭菌30min~60min，搅拌均勾，在30~40°C保温，作为油相；
[0216] (3)按配比称取盐酸溶菌酶，加入纯化水，使盐酸溶菌酶溶解，过0.22μπι微孔滤板 除菌，搅拌加入步骤(1)中，温度控制在30°C之间，作为水相；
[0217] ⑷将步骤⑵制得的油相缓慢加入步骤⑶制得的水相并加入已称取的10% (W/ W)乙醇，快速搅拌60r/min;并调pH4.0;保持温度在40°C，加完后高速剪切，剪切速度为1500 ~1600r/min，乳化5min;开始降温，降温速率3 °C/min，并30r/min搅拌冷却至30~35 °C时停 止降温，制得类白色均匀乳膏液；
[0218] (5)取步骤(4)制成的膏液投到加料板上，用涂布机涂布于内垫上，通过辊筒及隧 道烘箱加热烘干，加热的温度为50°C，加热的时间为30min，成卷，备用;按需要尺寸裁剪，得 涂药的内垫；
[0219] (6)将步骤(6)制备的涂药的内垫粘在基布中部，制成创可贴，将离型纸附于基布 两端的粘接部上，密封。
[0220]实施例2、盐酸溶菌酶创可贴及制备方法
[0221 ] 1、一种盐酸溶菌酶创可贴，所述药剂部分由以下原料按质量份制成： 盐酸溶菌酶 2, 5份
[0222] 轻质液状石蜡 IQ:. 4份 白凡士林. 3. 15份 聚山梨酯80 2, 2份 硬脂酸聚羟氧40酯 2. 2份 单硬脂酸甘油酯 1. 2份 泊洛沙姆1:88 1. 2份 十六醇 0. 35份
[0223] 十八醇 0. 65份 磷酸二氨钠 Q. 35:份 羟苯乙酯 0· 04份 乙醇 15%(W/W) 3.0 份 纯化水 1:10份;：
[0224] 2、制备方法如下：
[0225] (1)按配比称取硬脂酸聚羟氧40酯、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、磷酸二氢钠、羟苯 乙酯、纯化水置操作罐中，在131°C条件下灭菌30min~60min，降温至30~40°C，搅拌均勾；
[0226] (2)按配比称取轻质液状石蜡、十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯置操作 罐中，在135°C条件下灭菌30min~60min，搅拌均勾，在30~40°C保温，作为油相；
[0227] (3)按配比称取盐酸溶菌酶，加入纯化水，使盐酸溶菌酶溶解，过0.22μπι微孔滤板 除菌，搅拌加入步骤(1)中，温度控制在40°C之间，作为水相；
[0228] (4)将步骤(2)制得的油相缓慢加入步骤(3)制得的水相并加入已称取的15% (W/ W)乙醇，快速搅拌90r/min;并调pH6.0;保持温度在45°C，加完后高速剪切，剪切速度为1500 ~1600r/min，乳化5min;开始降温，降温速率3 °C/min，并60r/min搅拌冷却至30~35 °C时停 止降温，制得类白色均匀乳膏液；
[0229] (5)取步骤(4)制成的膏液投到加料板上，用涂布机涂布于内垫上，通过辊筒及隧 道烘箱加热烘干，加热的温度为45°C，加热的时间为20min，成卷，备用；按需要尺寸裁剪，得 涂药的内垫；
[0230] (6)将步骤(6)制备的涂药的内垫粘在基布中部，制成创可贴，将离型纸附于基布 两端的粘接部上，密封。
[0231 ]实施例3、盐酸溶菌酶创可贴及制备方法
[0232] 1、一种盐酸溶菌酶创可贴，所述药剂部分由以下原料按质量份制成： 盐酸溶菌酶 2. 3份
[0233] 轻质液状石蜡 10. 2份 白凡士林 3. 075份 聚山梨酯80 :2，1份 硬脂酸聚羟氧40酯 2.1份 单硬脂酸甘油酯 1.1份 泊洛沙姆1:88 1.1份 十六醇 0. 275份
[0234] 十八醇 0. 575份 磷酸二氢钠 〇. 325份 羟苯乙酯 0. 035份 乙醇 10%(W/W) 2. 5 份 纯化水 105份《
[0235] 2、制备方法如下：
[0236] (1)按配比称取硬脂酸聚羟氧40酯、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、磷酸二氢钠、羟苯 乙酯、纯化水置操作罐中，在131°C条件下灭菌30min~60min，降温至30~40°C，搅拌均勾；
[0237] (2)按配比称取轻质液状石蜡、十六醇、十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯置操作 罐中，在135°C条件下灭菌30min~60min，搅拌均勾，在30~40°C保温，作为油相；
[0238] (3)按配比称取盐酸溶菌酶，加入纯化水，使盐酸溶菌酶溶解，过0.22μπι微孔滤板 除菌，搅拌加入步骤(1)中，温度控制在40°C之间，作为水相；
[0239] (4)将步骤(2)制得的油相缓慢加入步骤(3)制得的水相并加入已称取的13% (W/ W)乙醇，快速搅拌70r/min;并调pH5;保持温度在45°C，加完后高速剪切，剪切速度为1500~ 1800r/min，乳化5min;开始降温，降温速率3°C/min，并45r/min搅拌冷却至30~35°C时停止 降温，制得类白色均匀乳膏液；
[0240] (5)取步骤(4)制成的膏液投到加料板上，用涂布机涂布于内垫上，通过辊筒及隧 道烘箱加热烘干，加热的温度为50°C，加热的时间为25min，成卷，备用;按需要尺寸裁剪，得 涂药的内垫；
[0241] (6)将步骤(6)制备的涂药的内垫粘在基布中部，制成创可贴，将离型纸附于基布 两端的粘接部上，密封。
【主权项】
1. 一种盐酸溶菌酶创可贴，其特征在于，包括基布、内垫和粘接部，在内垫上附着有药 剂，其特征在于，所述药剂含有盐酸溶菌酶。2. 如权利要求1所述的盐酸溶菌酶创可贴，其特征在于，所述内垫为可吸水涂药层，优 选无菌纺纱布、生物纤维素、部分脱水的生物纤维素等适合医用的无菌材料。3. 如权利要求1或2所述的盐酸溶菌酶创可贴，其特征在于，所述药剂是含盐酸溶菌酶 的水相分散到油相中的0/W乳膏;优选的，所述水相主要是盐酸溶菌酶、纯化水与硬脂酸聚 径氧40醋、径苯乙醋、憐酸二氨钢;所述油相主要是轻质液状石蜡、白凡±林、单硬脂酸甘油 醋、十八醇。4. 如权利要求3所述的盐酸溶菌酶创可贴，其特征在于，所述水相中还包括泊洛沙姆 188和/或聚山梨醋80;所述油相中还包括十六醇。5. 如权利要求3所述的盐酸溶菌酶创可贴，其特征在于，所述药剂在制备过程中还添加 有乙醇作为中间体膏液稳定剂；W质量分数10~15 %的乙醇计，乙醇添加量为盐酸溶菌酶 质量的1~1.5倍;添加的乙醇在药剂涂布、烘干过程中挥发掉。6. 如权利要求1或2所述的盐酸溶菌酶创可贴，其特征在于，所述药剂部分由W下原料 按质量份制成： 盐酸溶菌酶 2. 0~3. 0扮 轻质液状石蜡 1化日~11.日份 白凡±林 3.日~3. 5份 聚山梨醋80 0~2.5份 硬脂酸聚居氧40醋 2. 0~2. 5份 单硬脂酸甘油醋 1.0~1.5份 泊洛沙姆188 0~1.5份 十六醇 0~0. 5份 十八醇 日.5~L0扮 憐酸二氨钢 0. 3~0. 5扮 婷苯乙酿： 0. 03~0. 05份 纯化水 100~1州份。7. 如权利要求6所述的盐酸溶菌酶创可贴，其特征在于，所述药剂部分由W下原料按质 量份制成： 盐酸溶菌酶 2. 0~2. 5汾 轻质液状石蜡 10.0~10.4份 白凡±林 烫.日~3. 15份 聚山梨醋80 2. 0~2. 2份 硬脂酸聚経氧40醋 2. 0~2. 2份 单硬脂酸甘油酷 1.0~1.2份 沿洛沙姆1锁 1. 0~1.2汾 十六醇 0. 2~0. 35份 十八醇 0. 5~0.肋份 憐酸二氨钢 化3~化韻粉 経苯己醋 0.03~日.04份 纯化水 100~110份。8.如权利要求7所述的盐酸溶菌酶创可贴，其特征在于，所述药剂部分由W下原料按质 量份制成： 盐酸溶菌酶 2. 0份 轻质液状石蜡 10. 0份 白凡.击林 3. 0份 聚山梨醋80 2.0份 硬脂酸聚隆氧40酿 2. 0份 单硬脂酸甘油醋 1.0份 泊洛沙姆化8 1.0份 十六醇 0. 2份 十八醇 0. 5份 憐酸二氨钢 0. 3份 哲苯乙醋 0.03倚 纯化水 100份; 或者， 盐酸溶菌酶 2. 5巧 轻损液状石蜡 1Q.4份 白凡壬林 3.巧份 聚山梨醋80 2. 2份 硬脂酸聚経氧40醋 2. 2份 单硬脂酸甘油醋 1. 2份 泊洛沙姆188 1. 2份 十六醇 0. 35份 十八醇 0.舶份 憐酸二氨钢 化35份 哲苯乙醋 0.04份 纯化水 110份； 或者， 盐酸溶菌酶 2 3份 轻质液状石蜡 10. 2份 白凡±林 3.0巧份 聚山梨醋80 2.1份 硬脂酸聚径氧40酷 2. 1份 单硬脂酸甘油醋 1. 1份 沿洛沙姆188 1.1份 十六醇 0. 2巧份 十八醇 0. 575份 憐酸二氨钢 日.3巧份 径苯乙醋 0. 035份 纯化水 105份。9.如权利要求6~8任一所述的盐酸溶菌酶创可贴的制备方法，其特征在于，包括W下 步骤： (1) 按配比称取硬脂酸聚径氧40醋、聚山梨醋80、泊洛沙姆188、憐酸二氨钢、径苯乙醋、 纯化水置操作罐中，在13rC条件下灭菌30min~60min，降溫至30~40°C，揽拌均匀； (2) 按配比称取盐酸溶菌酶，加入纯化水，使盐酸溶菌酶溶解，过0.22皿微孔滤板除菌， 揽拌加入步骤(1)中，溫度控制在30~40°C之间，作为水相； (3) 按配比称取轻质液状石蜡、十六醇、十八醇、白凡±林、单硬脂酸甘油醋置操作罐 中，在135°C条件下灭菌30min~60min，揽拌均匀，在30~40°C保溫，作为油相； (4) 将步骤(3)制得的油相缓慢加入步骤(2)制得的水相并加入盐酸溶菌酶质量的1~ 1.5倍的10~15% (W/W)乙醇，快速揽拌60~90r/min;并调pH4.0~6.0;保持溫度在40~50 °C，加完后高速剪切，剪切速度为1500~2000r/min，乳化均匀；降溫，制得类白色均匀乳膏 液； (5) 取步骤(4)制成的膏液投到加料板上，用涂布机涂布于内垫上，通过漉筒及隧道烘 箱加热烘干，加热的溫度为45~50°C，加热的时间为20~30min，成卷，备用；按需要尺寸裁 剪，得涂药的内垫； (6) 将步骤(6)制备的涂药的内垫粘在基布中部，制成创可贴，将离型纸附于基布两端 的粘接部上，密封； 根据本发明优选的，步骤(4)中降溫速率：rC/min，并30~60r/min揽拌冷却至30~35°C 时停止降溫。10.如权利要求1~8任一所述的盐酸溶菌酶创可贴在制备治疗伤口的药物中的应用， 其中，所述伤口包括皮肤划伤、小面积烫伤或跌扑损伤。
【文档编号】A61K38/47GK105963761SQ201610308826
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月11日
【发明人】乔敏, 袁武杰
【申请人】山东司邦得制药有限公司