用于减轻疼痛、压力和失眠的组合物的制作方法

用于减轻疼痛、压力和失眠的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于减轻一种或多种疼痛、压力和失眠症状的组合物，包括芸苔(Brassica campestris)、蜂蜡和龙脑樟(Dryobalanops camphora)。本发明还提供一种包含本发明组合物的制剂，及其制备方法，其用途和治疗一种或多种疼痛、压力和失眠症状的方法。
【专利说明】
用于减轻疼痛、压力和失眠的组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及用于减轻至少一种疼痛、压力和失眠症状的组合物，用于制备所述组 合物的方法，其用途及其治疗方法。
【背景技术】
[0002] 对于治疗疼痛、压力和睡眠障碍有各种可用的药物和制剂。疼痛是许多身体状况 中主要的症状，并会显著影响人的生活质量和一般功能。疼痛的范围从轻度的不适或隐约 的痛苦至急性的常难以忍受的痛苦，并且可以是泛发性的或局部的。NSAID(非留体抗炎药） 例如阿司匹林、布洛芬和萘普生，是其中最频繁使用的处方，和在急性和慢性炎性病状导致 的疼痛中用于缓解症状的非处方药。但是患者仍面临它们严重并发症(如胃肠道(GI)和肾 的副作用）的重大挑战。
[0003] 压力正在急剧增长，特别是在城市人口中，导致各种类型的与压力相关的障碍。大 量治疗被用于克服压力，范围从芳香疗法至施用治疗药物。芳香疗法涉及吸入精油。然而， 据观察吸入可能或可能不适用于所有人，因为它会对敏感的黏膜产生刺激，并损坏鼻内的 嗅觉感受体。长期吸入浓缩的精油会导致头痛、眩晕、头晕，恶心和嗜睡。因此，这种用于减 轻压力的治疗反而可能加重压力或引起其他不良效果。经口或静脉途径施用治疗药物需要 医生的监督与干预，造成对它们应用的限制。此外，它们具有延时的作用时间和不利的副作 用，例如苯并二氮罩，其可被用于治疗压力，对患者具有潜在的上瘾作用。
[0004] 失眠或睡不着，由压力或其他病因导致的睡眠障碍是普遍流行的，并影响大约 30%的普通人群。现今长期受限的睡眠已变为我们社会广泛而严重的问题。失眠损害认知 和身体功能，并与范围广泛的受损日间功能相关，跨越许多情感、社会和身体领域，并可导 致其他障碍和健康风险。目前，对于失眠的一线治疗为抗组胺剂，苯并二氮罩和非苯并二 氮罩类。这些药物具有各种有害影响，例如用于失眠的药物是上瘾性的，因此对患者有害。 更新的睡眠诱导药物包括唑吡坦(Zolpidem)，其也显示许多副作用，最严重的为转天的嗜 睡、反弹性失眠、依赖和滥用。
[0005] 此外，持续使用药物导致患者对这样的药物发展出抗性，减少其对进一步治疗的 响应。
[0006] 对于治疗疼痛、压力和失眠可用的局部制剂也不能避免任何不利的副作用。例如， 用于治疗疼痛的基于水杨酸盐和辣椒素的局部制剂对皮肤有刺激，这二者即使是微量的也 优选避免使用。用于治疗压力的圣约翰草局部制剂可增加皮肤对阳光的敏感性并导致皮 疹。治疗失眠的局部制剂不很常见，为数不多的尝试普遍也未发现非常有效。
[0007] 因此，可用的局部制剂对于减轻疼痛、压力或失眠不是非常有效。相反，可用的局 部制剂要么具有副作用，要么不能有效减轻个体的疼痛、压力和失眠。
[0008] 因此，对更安全的能被配制为局部递送并能减轻一种或多种选自疼痛、压力和失 眠的症状的组合物存在需求。
[0009] 发明概述
[0010] 因此，一方面，本发明提供用于减轻一种或多种疼痛、压力和失眠症状的组合物。
[0011] 在一个实施方案中，本发明提供包含芸苔(Brassica campestris)、蜂錯和龙脑樟 (Dryobalanops camphora)的组合物。
[0012] 在一个实施方案中，本发明的组合物包含芸苔油、蜂蜡和龙脑樟油。
[0013] 在一些实施方案中，本发明提供包含芸苔油、蜂蜡和龙脑樟的组合物，用于减轻至 少一种或多种或所有疼痛、压力和失眠症状。
[0014] 在一些实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含40-75重量份的芸苔油、15-50 重量份的蜂蜡和1-20重量份的龙脑樟。
[0015] 另一方面，本发明提供用于制备减轻一种或多种疼痛、压力和失眠症状的组合物 的方法。
[0016] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备减轻至少一种疼痛、压力和失眠症状的 制剂的方法，包括:在60°C-225°C的温度下将40-75重量份的芸苔油加热特定的时间段；向 热芸苔油中混合15-50重量份的蜂蜡，至少直至蜂蜡溶解;并向芸苔油和蜂蜡的混合物中混 合1-20重量份的龙脑樟。
[0017] 在本发明的一个实施方案中，提供用于制备减轻至少一种疼痛、压力和失眠症状 的制剂的方法，其包括:在60 °C -225 °C的温度下将40-75重量份的芸苔油加热特定的时间 段；向热芸苔油中混合15-50重量份的蜂蜡，至少直至蜂蜡溶解;将混合物从热源移除，并混 合入1-20重量份的龙脑樟。
[0018] 在一个实施方案中，用于加热芸苔油的时间段为足以使温度达到60°C-225°C的时 间段。
[0019] 在一个实施方案中，加热芸苔油在60°C_100°C的温度下进行。在这样的实施方案 中，用于加热芸苔油的时间段为足以使温度达到60°C-100°C的时间段。
[0020] 在一个实施方案中，本发明提供包含芸苔油、蜂蜡和龙脑樟油的组合物在减轻至 少一种或多种或全部疼痛、压力和失眠症状中的用途。
[0021] 在一个实施方案中，本发明提供治疗至少一种疼痛、压力和失眠症状的方法，包括 在受影响区域、发炎区域、头部或全部身体应用本发明的组合物。
【附图说明】
[0022] 当参考附图阅读以下说明书时，本发明的其他目的、特征和优势将是明显的。
[0023]图1说明匪-2 (本发明的制剂)与其单个成分相比，对卡拉胶(Carrageenan)诱导的 大鼠爪水肿(odema)的功效，所述NM-2的单个成分为芥末油、樟脑、蜂蜡和可商购的制剂双 氯芬酸。
[0024]图2说明双氯芬酸、匪_2(本发明的制剂)与其单个成分相比，对卡拉胶诱导的爪水 肿体积百分数改变的功效，所述单个成分为芥末油、樟脑、蜂蜡和可商购的制剂双氯芬酸。 [0025]图3说明双氯芬酸、匪-2(本发明的制剂）与其单个成分相比，对在REM睡眠剥夺诱 导的痛觉过敏中爪回缩时间的功效，所述单个成分为芥末油、樟脑、蜂蜡和可商购的制剂双 氯芬酸。
[0026]图4说明双氯芬酸、匪-2(本发明的制剂）与其单个成分相比，对在REM睡眠剥夺诱 导的痛觉过敏中爪回缩时间增加的功效，所述单个成分为芥末油、樟脑、蜂蜡和可商购的制 剂双氯芬酸。
[0027] 发明详述
[0028] 当介绍本公开或其优选的实施方案的要素时，冠词"一个/一种(a、an、theVlP"m 述"意在表示一个/一种或多个/多种要素。术语"包含"、"包括"和"具有"（comprising、 including和having)意为包含的，指在所列要素外会有额外的要素。
[0029] 本发明公开了可减轻至少一种疼痛、压力和失眠症状的组合物。
[0030] 在一个实施方案中，本发明提供包含芸苔、蜂蜡和龙脑樟的组合物。
[0031] 本发明的组合物中可包含晶体形式或油形式的龙脑樟。龙脑樟油和晶体形式的龙 脑樟在本发明的组合物中可替换使用。
[0032] 在一个实施方案中，本发明的组合物包括芸苔油、蜂蜡和龙脑樟油。
[0033] 在一些实施方案中，本发明提供包含芸苔油、蜂蜡和龙脑樟的组合物，用于减轻至 少一种或多种或全部疼痛、压力和失眠症状。
[0034] 组合物的活性成分可通过任意数目的方式组合，以最优化预期效果。根据一些实 施方案，本发明的组合物包含40-75重量份的芸苔油、15-50重量份的蜂蜡和1-20重量份的 龙脑樟。
[0035]根据还进一步的实施方案，本发明的组合物包含55-65重量份的芸苔油、25-35重 量份的蜂蜡和3-13重量份的龙脑樟。
[0036] 在一个实施方案中，芸苔油、蜂蜡和龙脑樟的比例大约为约1:0.5:0.1。
[0037] 然而，基于本文的教导本领域普通技术人员可知晓，可以任何方式变化确切的组 成及变化活性成分的相对比例，以提供特定功效的增加或降低。
[0038] 以上实施方案的组合物可任选包含一种或多种其他成分，以提供额外的减轻或其 他益处。例如，组合物可进一步包含一种或多种其他的活性成分，例如天然活性成分，例如 提取物、酊、精油、浸泡油或任意其他油。优选地，这样的天然活性成分选自丁香油、生姜提 取物或油、芝麻油、蓖麻油、印度香胶(guggul)、天然香料或其组合。其他的活性成分可以是 合成的活性的成分。这样的可包含入本发明组合物的天然或合成的活性试剂选自但不限于 由以下组成的组:循环增加剂、关节或肌肉舒缓剂和肌膜稳定剂。
[0039] 在其他的实施方案中，组合物可任选地包括一种或多种药学可接受的赋形剂。这 种任选的药学可接受的赋形剂的实例包括:载体;基础组分例如水、丙二醇、甘油、聚乙二 醇、聚硅氧烷(si I icone)和/或油，例如植物油、花生油、蓖麻油和可可油和液体石蜡;表明 活性剂;增稠剂例如硬脂酸铝和氢羊毛脂(hydrogen Iano I in);凝胶剂;稳定剂;乳化剂;分 散剂;悬浮剂;保湿剂;润肤剂;冷却组分、循环增加组分、酸性或碱性物质；缓冲剂;抗结晶 剂;润滑剂;着色剂;香水或香精;发泡剂;稀释剂;填料;结合剂或防腐剂。
[0040]在还进一步的实施方案中，本发明提供包含以上实施方案中组合物的制剂。在一 些实施方案中，制剂可包含可接受的赋形剂，以将组合物配制为局部制剂，所述局部制剂选 自一个或多个由以下组成的组:基于水的制剂、基于聚硅氧烷的制剂、基于石油的制剂和基 于天然油的制剂。在优选的实施方案中，制剂包括用于基于天然油制剂的赋形剂。
[0041] 根据另一个实施方案，可向制剂中加入额外的添加剂以增强稳定性、质地、颜色、 气味和其他性质。
[0042] 在一些实施方案中，包含以上实施方案的组合物的制剂可以配制为油、凝胶、乳 霜、洗液、香膏或喷雾的形式。
[0043] 在另一方面，本发明提供用于制备减轻一种或多种疼痛、压力和失眠症状的组合 物的方法。
[0044] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备减轻至少一种疼痛、压力和失眠症状的 制剂的方法，所述方法包括:在60 °C_225°C的温度下将40-75重量份的芸苔油加热特定的时 间段；向热芸苔油中混合15-50重量份的蜂蜡，至少直至蜂蜡溶解;并混合入1-20重量份的 龙脑樟。
[0045] 在一个实施方案中，本发明提供用于制备减轻至少一种疼痛、压力和失眠症状的 制剂的方法，所述方法包括:在60 °C_225°C的温度下将40-75重量份的芸苔油加热特定的时 间段；向热芸苔油中混合15-50重量份的蜂蜡，至少直至蜂蜡溶解;将混合物从热源移开，并 混合入1-20重量份的龙脑樟。
[0046] 在一个实施方案中，在60°C_225°C的温度下的芸苔油的加热进行约一分钟至约十 五分钟的时间段。这样的时间段可以依赖于在其下制备制剂的量和规模而变化，以实现60 。(:-225 °C 的温度。
[0047]在一个实施方案中，加热芸苔油在60°C-100°C的温度下进行。在这样的实施方案 中，用于加热芸苔油的时间段是足以使温度达到60°C-100°C的时间段。
[0048]在一个实施方案中，芸苔油为制剂的55-65重量份。
[0049] 在一个实施方案中，蜂蜡为制剂的25-35重量份。
[0050] 在一个实施方案中，晶体形式的龙脑樟或龙脑樟油为制剂的3-13重量份。
[0051]根据另一个实施方案，方法进一步涉及加入防腐剂、乳化剂、其他添加剂和药学可 接受的试剂和/或赋形剂。
[0052] 在实施方案中，本发明提供包含芸苔油、蜂蜡和龙脑樟的组合物在减轻至少一种 或多种或全部疼痛、压力和失眠症状中的用途。
[0053] 在实施方案中，本发明提供治疗至少一种疼痛、压力和失眠症状的方法，包括根据 个体的需要，以足以覆盖受影响区域、发炎区域、头部或全部身体的量应用本发明的组合 物。将根据医师、药剂师、助理医师、医学草药医师、自然疗法医师或兽医的需要、期望或建 议向个体施用所述组合物。
[0054]将理解，给药剂量、给药时期和一般给药方式在个体间会不同，取决于变量例如症 状的严重程度以及个体的年龄和/或一般健康状况。通常，当组合物转化为适用于局部给药 的制剂时，局部治疗的给药方案为一天或数天中，向受影响区域每天应用1次或2次或3-4次 或多于4次，取决有疼痛、压力和失眠的严重程度。
[0055] 在一个实施方案中，在个体具有疼痛的情况下，将制剂在受影响区域上或附近轻 柔地按摩约2分钟至10分钟或直至受影响区域感觉到温暖的时间。
[0056] 在一个实施方案中，为了减轻压力，将制剂在额头上轻柔按摩10秒至1分钟和/或 进行约5分钟至20分钟的膝盖以下的腿部，特别是脚底的按摩。
[0057]在一个实施方案中，在个体失眠的情况下，进行约5分钟至20分钟的制剂于膝盖以 下的腿部，特别是脚底的按摩，同样发现在个体中诱导睡眠。
[0058]在一些实施方案中，在睡觉前应用制剂或组合物。
[0059]所述制剂或组合物使身体和思维从压力中放松，并帮助获得酣睡。已发现制剂或 组合物在减轻疼痛和炎症中有效。本发明的组合物或制剂可被用于治疗炎性区域减少疼 痛，以及和肌肉拉伤、扭伤、关节炎、类风湿性关节炎、粘液囊炎、神经痛、肌炎、腕管综合症、 内伤和其他造成疼痛的症状相关的肿胀。其在运动、其他任何活动或事故中的肌肉损伤中 也是有用的。
[0060] 根据另一个实施方案，在进行剧烈的身体活动前应用所述组合物，所述身体活动 例如为可引起疼痛或压力或导致失眠的马拉松比赛、赛车、长距离散步或驾车、剧烈的工作 或任何其他剧烈活动。因此，组合物可被用于预防与这样的疼痛或压力或失眠相关的疼痛、 压力和失眠。
[0061] 本发明的组合物在减轻疼痛、压力和失眠中是有效的，所述组合物包括非常少的 组分，也就是说在一个是实施方案中，本发明的组合物仅含有三种成分。同时，用于制备制 剂的方法不需要复杂的步骤、设备、机械装备、装置或非常高的能量。因此，本发明的组合物 和方法是非常有优势的，是因为它们对于治疗多于一种的疼痛、压力和失眠症状是非常简 单、经济和有效的。
[0062] 现将详细参考本发明的某些实施方案。虽然本发明将结合所列举的实施例加以描 述，但应理解，它们只用于说明本发明而其并非意欲将本发明限制于那些实施方案。相反， 本发明意在涵盖所有替代方式、修改及等价物，其可被包含在如由权利要求所限定的本发 明范围内。因为本领域普通技术人员可发现能被用于本发明实践的，包含本发明的精神和 主旨的，公开的实施方案的变化，类似于或等同于本文中所描述的那些的公开的实施方案 的许多方法和材料，因此本发明应解释为涵盖公开范围内的所有。本领域普通技术人员将 认识到本发明绝非受限于所述的方法与物质。
【具体实施方式】
[0063]实施例1-局部油制剂的制备
[0064]按如下制备作为示例性实施方案的局部油制剂。
[0065]将62.50ml芸苔油在100°C的温度下加热约3-10分钟。将31.25gm的蜂蜡混合入热 芸苔油中以完全溶解蜂蜡。将混合物从热源移走，加入6.25gm的龙脑樟并混合。使混合物冷 却至室温。然后将其装瓶。
[0066] 实施例2-对于局部油制剂与其单个成分相比，抗炎和镇痛效果的评估：
[0067] 本研究的目的是评估用于减轻疼痛和相关炎症的根据实施例1制备的局部油性制 剂(在此称为NM-2)和其单个成分。
[0068] 材料和方法：
[0069] 使用卡拉胶诱导的爪水肿以检测NM-2及其单个成分的急性抗炎和镇痛性能。
[0070] 基本原理：
[0071] 该模型检测了药物抑制炎性试剂(刺激剂）（例如卡拉胶)注射后大鼠后爪中产生 的水肿的能力。在应用刺激剂之前和之后测量注射爪的体积，并将治疗的动物的爪体积与 疾病对照组的那些比较。
[0072] 步骤：
[0073]研究中使用重150_200g的雄性白化Wistar大鼠。将动物养护于具有谷壳垫和不锈 钢盖的聚丙烯笼内。使用商购的大鼠饲料、Aquaguard水随意喂养大鼠。在经孟买T N医学院 (T N Medical College)和BYL耐尔医院（BYL Nair Hospital)的机构动物伦理委员会 (Institutional Animal Ethical Committee)批准后，根据由印度政府的社会公平和赋权 部(Ministry of Social Justices and Empowerment)批准的动物伦理规范设计和进行试 验。
[0074]在氯胺酮-甲苯噻嗪麻醉下，使用无菌剃刀移除大鼠背部的毛发。然后随机将动物 分成6个不同的组，每组含有6只动物，如下表1所示。评估局部油制剂NM-2与单个成分芸苔 油(芥末油）、蜂錯、龙脑樟(樟脑)和可商购制剂Vo veran乳胶剂相比的功效。
[0075]表1:用于研究的动物分组
[0077]将研究药物连续7天局部应用于动物
的剃除毛发的后背上。在第8天，如常应用试 验药物，30分钟后，将卡拉胶溶液(0.1ml的l%w/v溶液)皮下注射至所有组的动物的右后爪 的足底面。将爪用墨水在外踝的水平标记，并将爪浸入水银中，直至该标记。在紧随注射卡 拉胶之前(0小时），及随后在1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时体积描记测量爪体 积。抗炎活性的值表示为如下所示的爪体积百分数变化：
[0078] 爪体积百分数变化=((Vt_Vo)/Vo) X 100
[0079]其中Vt =卡拉胶注射5小时后的爪体积 [0080] Vo = O小时的爪体积
[0081] 统计学分析：
[0082] 所有值被表不为平均值土 SD。使用Graph pad PRISM 5软件（Graph pad Software lnc，圣地亚哥，加州）应用统计学分析。为了确定爪体积百分数改变，进行单向方差分析 (ANOVA)，随后是图基事后检验(Tukey's post-hoc test)，以确定组间的显著差异。
[0083]表2双氯芬酸、NM-2和单个成分对卡拉胶诱导的大鼠爪水肿的功效：
[0085] 值被表示为平均值土SD(每组n = 6)。当与疾病对照组比较时，*P〈0.05、#P〈0.01 和*#P〈0.001。当与匪-2组比较时，###p〈〇. 001。当与双氯芬酸组比较时，@ρ〈〇. 〇5、_P〈 0.01和_粑〈0.001。
[0086] 上表2以及图1显示动物爪中最大炎症见于卡拉胶注射后2小时。与疾病对照（P〈 0.05)、双氯芬酸和NM-2制剂中的单个成分相比，用NM-2治疗后大鼠的爪体积显著下降。
[0087] 表 3
[0088] 双氲芬酸、NM-2和单个成分对卡枋胺诿导的女鼠爪7tC肿功效的百分数改夺：
[0090] 值被表示为平均值土SD(每组n = 6)。当与疾病对照组比较时，*P〈0.05、#P〈0.01 和*#P〈0 · 001。当与NM-2组比较时，##p〈0 · 01。当与双氯芬酸组比较时，@ρ〈0 · 05、_P〈0 · 01 和_粑〈0.001。
[0091] 上表3以及图2显示当与疾病对照、双氯芬酸组(P〈0.05)和单个成分组相比时，匪_ 2组(P〈0.001)中爪体积的百分减少是显著的。同样，最大和最早的益处见于NM-2制剂中。
[0092] 总结：
[0093]匪_2制剂显示爪体积的显著减少，从而表示炎症的减轻，其表明为镇痛功效。在 NM-2的三种成分中，仅有芥末油显示出统计学显著的抗炎功效。然而该功效，以及结合所有 为芥末油、蜂蜡和樟脑的三种成分的功效比匪-2制剂所见的要小很多。因此匪-2的抗炎和 镇痛活性源于其单个成分的协同作用。总之，NM-2制剂已在缓解炎症和疼痛上显示出重大 的希望。
[0094]实施例3-对于局部油制剂与其单独成分相比，在REM睡眠剥夺诱导的痛觉过敏中 的功效的评估
[0095] 现今长期受限的睡眠已变为我们社会广泛而严重的问题。睡眠剥夺经常被认为是 紧张性刺激，因为各种研究已显示经典压力系统的活化和提高的压力激素(例如肾上腺素 和皮质醇）的血浆水平。睡眠本身似乎对压力系统具有抑制作用，因此，睡眠剥夺将这些系 统的活性保持在清醒时出现的更高的水平。压力可对疼痛相关的症状具有双边作用。虽然 急性压力可在动物和人中产生疼痛;但慢性和反复的压力也已被报道产生痛觉过敏(对疼 痛刺激增加的敏感性)和痛觉超敏（由无害刺激引起的疼痛）。快速眼动(REM)睡眠剥夺大鼠 模型是一种已显示出睡眠剥夺导致对疼痛电刺激的疼痛响应增加的模型，其是压力的间接 指示。
[0096]因此，该实验研究旨在评估匪-2制剂及其单独成分改善或减轻REM睡眠剥夺（失 目民)相关的压力诱导的痛觉过敏的潜质。
[0097]材料和方法：
[0098]研究中使用两种技术;改进的花盆技术和热板法。
[0099]改进的花盆技术的基本原理：
[0100]使用改进的花盆技术诱导REM睡眠剥夺。在该方法中，将大鼠置于水箱中的高平台 上96个小时。在REM睡眠期间出现肌肉松弛，作为其结果当动物进入REM睡眠时其从平台落 入水中。因此，动物醒来，并再次爬上平台。该方法防止REM睡眠并允许其他的睡眠阶段。当 使这样睡眠剥夺的动物经受有害刺激例如热板时，与未剥夺睡眠的动物相比，它们对于疼 痛显示出降低的疼痛阈限，和增加的敏感性。
[0101]热板法的基本原理：
[0102] 大鼠的爪对于不会损伤皮肤的温度下的热是非常敏感的。置于热板上的大鼠显示 的反应为跳跃、爪回缩和舔爪。因此，该试验被用于评估疼痛阈限，以及动物对于温和疼痛 刺激的响应。
[0103] 研究步骤：
[0104] 研究使用重150-200g的雄性白化Wistar大鼠。将动物养护于具有谷壳垫和不锈钢 盖的聚丙烯笼内。使用商购的大鼠饲料、Aquaguard水随意喂养大鼠。将动物房设施的温度 条件保持在25±2°C，相对湿度保持在65±5%。在经孟买T N医学院（T N Medical Co liege)和BYL耐尔医院（BYL Nair Hospital)的机构动物伦理委员会（Institutional Animal Ethical Committee)批准后，根据由印度政府的社会公平和赋权部(Ministry of Social Justices and Empowerment)批准的动物伦理规范设计和进行试验。
[0105] 在氯胺酮-甲苯噻嗪麻醉下，使用无菌剃刀移除大鼠背部的毛发。然后随机将动物 分成6个不同的组，每组含有6只动物，如下表4所示。使用非留体抗炎剂(NSAID)二氯芬酸作 为阳性对照有两个原因：第一，没有已知可用的局部抗压或失眠试剂，第二，评估的参数对 伤害性刺激有响应。
[0106] 进行研究，以评估匪-2制剂与其单个成分芥末油、蜂蜡和樟脑以及可商购制剂二 氯芬酸相比的功效。
[0107] 表4用于研究的动物分组
[0110] 使用具有高9cm、直径为6cm平台的有机玻璃盒子(24cmX18cmX 18cm)诱导睡眠剥 夺。将水充填于盒中至平台以下Icm的水平。将6只动物于每个平台放置96小时。将一个平台 保持为空的以减少束缚应激。在96小时的终点，将动物从盒中移出，并使其经历热板试验。 将热板的温度设置为50±2°C。观察动物对疼痛刺激的反应(舔爪、跳跃、爪回缩），并记录动 物可在热板上保持的持续时间。然后将试验物质应用于各动物的背部。在应用试验物质一 小时后，又使动物经历热板，并评估响应。截止时间设定为60s。结果报道为应用试验物质之 前和之后的爪回缩时间，并按如下计算疼痛阈限的百分数变化：
[0111] 疼痛阈限的％变化=Rt~Roxl0° Ro
[0112] 其中Rt =应用试验物质后的爪回缩时间 [0113] R0 =应用试验物质前的爪回缩时间 [0114]统计学分析：
[0115] 所有值被表不为平均值土 SD。使用Graph pad PRISM 5软件（Graph pad Software lnc，圣地亚哥，加州）应用统计学分析。为了确定疼痛阈限百分数变化，进行单向方差分析 (ANOVA)，随后是图基事后检验，以确定组间的显著差异。为了确定爪回缩时间，使用双向 AN0VA，随后是邦费罗尼事后分析(Bonferroni post-hoc analysis)，其中以治疗和时间为 两个变量。P〈〇. 05的值被认为是统计学显著的。
[0116]结果：
[0117]双氯芬酸、匪-2制剂与其单个成分对REM睡眠剥夺诱导的痛觉过敏中爪回缩时间 的影响。
[0118]表5
[0120] 值被表示为平均值土SD(每组n = 6)。当与疾病对照组比较时，*P〈0.05、#P〈0.01 和*#P〈0.001。当与双氯芬酸组比较时，@P〈0.05、_p〈0.01和_粑〈0.001。当与匪2组比较 时，#Ρ〈0 · 05、##P〈0 · 01 和###P〈0 · 001。
[0121] 上表5以及图3和4显示:与对照组、双氯芬酸(P〈0.05)和单个成分组(见表5和图3) 相比，匪-2组(P〈0.001)中大鼠疼痛阈限显著增加;此外，表现为爪回缩时间增加的匪-2组 的疼痛阈限增加百分数，与双氯芬酸和单个成分组(见表5和图4)相比，在匪-2组中是显著 最尚的。
[0122] 总结：
[0123]当与疾病对照组比较时，用匪-2制剂治疗显示出爪回缩时间的显著增加，从而是 疼痛阈限百分数的显著增加。看出NM-2制剂的功效大于其每个单个的成分，表明NM-2克服 REM睡眠剥夺诱导的痛觉过敏的活性源于其单个成分的协同效果。因此，匪-2制剂在缓解睡 眠剥夺诱导的痛觉过敏中的功效表明其可具有压力减轻性能。
[0124] 鉴于以上结果，看出本发明制剂取得的多种功效源于其单个成分的协同活性。
[0125] 已详细描述了本公开，将明显的是，在不偏离所附权利要求中限定的公开范围的 情况下，对于以上组合物、产品和方法的修改和变化是可能的。
【主权项】
1. 用于减轻一种或多种疼痛、压力和失眠症状的组合物，包括芸苔、蜂蜡和龙脑樟。2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述龙脑樟处于晶体形式或油形式。3. 如权利要求1所述的组合物，其中所述芸苔油为所述组合物的40-75重量份，蜂蜡为 所述组合物的15-50重量份，以及龙脑樟为所述组合物的1 -20重量份。4. 如权利要求1所述的组合物，其中所述芸苔油为所述组合物的55-65重量份，蜂蜡为 所述组合物的25-35重量份，以及龙脑樟为所述组合物的3-13重量份。5. 如权利要求1所述的组合物，进一步包括一种或多种其他天然的或合成的活性成分 和/或药学可接受的赋形剂。6. -种局部制剂，包含如权利要求1-6中任一项所述的组合物。7. -种用于制备减轻至少一种疼痛、压力和失眠症状的制剂的方法，包括:在60°C_225 °C的温度下将40-75重量份的芸苔油加热特定的时间段；向所述热芸苔油中混合15-50重量 份的蜂蜡直至所述蜂蜡溶解;将所述混合物从热源移开；向所述混合物中加入1-20重量份 的龙脑樟并混合。8. 权利要求7的方法，其中所述用于加热芸苔油的时间段为足以使温度达到60°C-225 °C的时间段。9. 权利要求7的方法，其中将所述芸苔油在60°C-100°C的温度下加热足以使温度达到 60°C_100°C的时间段。10. 权利要求7的方法，其中所述蜂蜡为所述制剂的25-35重量份。11. 权利要求7的方法，其中所述龙脑樟为所述制剂的3-13重量份。12. 权利要求7的方法，其中所述方法进一步包括加入一种或多种其他天然的或合成的 活性成分和/或药学可接受的赋形剂。13. 包含芸苔油、蜂蜡和龙脑樟的组合物在减轻至少一种或多种或全部疼痛、压力和失 眠症状中的用途。14. 治疗至少一种疼痛、压力和失眠症状的方法，包括根据个体的需要，应用足以覆盖 受影响区域、炎性区域、头部或全部身体的量的如权利要求6所述的制剂。
【文档编号】A61K35/644GK105979953SQ201580007127
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2015年2月4日
【发明人】阿什瓦尼·库马尔·邦萨
【申请人】阿什瓦尼·库马尔·邦萨