功能化的光滑医疗器械涂层的制作方法
【专利摘要】在本发明的一些方面，提供具有润滑性以及其它功能的涂层。本发明的其它方面是关于具有这种涂层的医疗器械和形成这种涂层的方法。
【专利说明】功能化的光滑医疗器械涂层
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年12月30日提交的美国临时专利申请序列号61/921,646的权 益。该先前申请的公开内容被认为是本申请的一部分并且以参考的方式并入本申请。
【背景技术】
[0003] 医疗器械的治疗效用常常得益于亲水性涂层的使用。这种涂层常常利用水凝胶化 学物质来赋予柔软的低摩擦表面。时常地，可以通过将水凝胶材料（例如用商品，如 Polyslip?等）以共价键直接结合到表面而提高涂层的耐久性。参见，例如You-ling Fan的 EP 0379156A2和C.Rouns等人的美国专利第7220491号。然而，将会非常理想的是提供具有 除润滑性以外的其它功能的亲水性涂层。
【发明内容】
[0004] 在本发明的一些方面，提供具有润滑性以及其它功能的涂层。本发明的其它方面 是关于具有这种涂层的医疗器械及形成这种涂层的方法。
[0005] 例如，在一些实施例中，本发明涉及包含基底材料和设置在该基底材料上的光滑 涂层的医疗器械;其中该涂层包含(a)亲水性聚合物、(b)功能物质和(c)偶联物质。
[0006] 作为另一个例子，在一些实施例中，本发明涉及用于形成医疗器械涂层的方法;该 方法包括(a)将包含偶联物质的第一涂层涂覆于基底材料上、和(b)将包含亲水性聚合物和 功能物质的一层或多层的其它涂层涂覆于第一涂层上。
[0007] 本领域技术人员在阅读下面的【具体实施方式】和权利要求时，将立刻理解本发明的 这些和其它的方面和实施例以及各种优点。
【附图说明】
[0008] 图1是根据本发明一个实施例的形成医疗器械涂层的方法的示意图。
【具体实施方式】
[0009] 在本发明中，利用亲水性交联聚合物将低摩擦表面赋予医疗器械。在某些实施例 中，可以通过将涂层以共价键结合到医疗器械表面而提高该涂层的耐久性。
[0010] 虽然润滑性可以是医疗器械涂层的一个重要特性，但在本发明中通过添加提供例 如治疗剂输送、诊断功能和/或细胞粘附性能等的一种或多种功能物质，而为该涂层提供其 它性能。
[0011] 根据本发明的涂层包含(a)至少一种亲水性聚合物、（b)至少一种功能物质和(C) 至少一种偶联物质。如下面更详细地描述，可以由大范围的亲水性聚合物、功能物质和偶联 物质在多种基底材料上形成这种涂层。
[0012] 偶联物质
[0013] 使用于本发明的偶联物质可以例如执行一种或多种的下列功能:将亲水性聚合物 偶联到下面的基底;使亲水性聚合物相互偶联;将亲水性聚合物偶联到功能物质;将功能物 质偶联到下面的基底;和使功能物质相互偶联。
[0014] 在各种实施例中，偶联物质在本质上是多官能团的（例如，二官能团、三官能团、四 官能团等），并且能够与存在于基底材料中的官能团、存在于亲水性聚合物中的官能团、存 在于功能物质中的官能团、或者前述两个以上的组合发生反应。这些偶联反应可导致多种 基于共价键的联结官能团（包括例如，酯键(-C0-0-)、硫酯基（-C0-S-)、硫醚基（-S-)、酸酐 基（-C0-0-C0-)、酰胺基（-NH-C0-)、氨基甲酸酯基（-NH-C0-0-)、硫基-氨基甲酸酯基（-NH-CO-S-)、脲基（-NH-C0-NH-)、基于硅的基团（例如，^Si-O-基、^Si-O-CO-基、^Si-N-基、三 Si-S-基等）、和缩醛基（-0-CHR-0-)等）的形成。涉及提供基底与功能物质之间的共价结合 的更复杂结构的其它联结化学物质也是可行的，例如通过形成硫基亚乙基联结基（-S-CH 2-CH2-)的硫醇-烯加成反应、通过生成磺酰基亚乙基（-SO2-CH 2-CH2-)的迈克尔加成、通过 Huisgenl ,3-偶极环加成(通过1,2,3-三唑环物的形成而结合）、通过DieIs-Alder[4+2]环 加成、通过生物素化、通过异腈类与四嗪类(二唑类)之间的[4+1]环加成、和通过氧杂环丁 烷类或环氧化物类与亲核体反应的小环打开加成反应等提供所述共价结合。
[0015] 在某些优选实施例中，多官能团的异氰酸酯类(也称为聚异氰酸酯类)可用作偶联 物质。例如，聚异氰酸酯类的异氰酸酯基可以与醇基反应而形成氨基甲酸酯键、与硫醇基反 应而形成硫醇-氨基甲酸酯键、与氨基反应而形成脲键，等。
[0016] 多种聚异氰酸酯类可以用于制备本发明的涂层。聚异氰酸酯类的具体例子包括： 脂肪族和芳香族的二异氰酸酯类，如二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI )、聚合的MDI、甲苯二异氰 酸酯(TDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、氢化二苯基甲烷二异氰酸酯（12H-MDI)和异佛尔酮 二异氰酸酯（iroi)，等。
[0017] 聚异氰酸酯类的其它具体例子包括异氰酸酯封端的预聚物，包括例如（1)二异氰 酸酯（如MDI、TDI、12H-MDI或HDI，等）与（2)二醇的反应产物。该二醇可以是选自下列中的一 个或多个：（a)可以一种或多种异构体形式而存在的乙二醇类，如1，2_乙二醇（也称为乙二 醇)和多乙二醇类(如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇等）；（b)可以一个或多个异构体形式而 存在的丙二醇类，如1，2_丙二醇(也称为丙二醇)和1，3_丙二醇(也称为丙撑二醇或1，3_丙 二醇）、和多丙二醇类(如二丙二醇、三丙二醇、四丙二醇等）；（c)可以一种或多种异构体形 式而存在的丁二醇类，如1，2_ 丁二醇(也称为1，2_ 丁二醇或α-丁二醇）、1，3_ 丁二醇(也称为 1，3-丁二醇）、1，4-丁二醇(也称为1，4-丁二醇或四甲撑二醇）、和2,3-丁二醇(也称为2,3_ 丁二醇）、和多丁二醇类(如二丁二醇、三丁二醇、四丁二醇等）；及(d)高级烷烃二醇类、和高 级聚烷烃和聚醚二醇类。
[0018] 虽然在本文中将聚异氰酸酯类用作示例性的多官能团偶联物质，但其它偶联物质 也适合使用于本发明，包括多官能团的酰氯、多官能团的硅烷化合物、和多官能团的胺类 (在碳二亚胺类和/或"Β0Ρ"缩合剂等的存在下）。在这方面，多官能团的酰氯可以通过例如 与醇官能团（由此形成酯键）、与羧基官能团（由此形成酸酐键）、与硫醇官能团（由此形成硫 酯键)和/或与胺官能团（由此形成酰胺键)等的反应而起偶联物质的作用。多官能团的硅烷 类(例如，氯硅烷类、烷氧基硅烷类、乙酰氧基硅烷类等)可以通过例如与醇官能团（由此形 成=Si-O-键）、与羧基官能团（由此形成=Si-0-C0-基）、与胺官能团（由此形成=Si-NH-键)和/或与硫醇官能团（由此形成=Si-S-键)等的反应而起偶联物质的作用。
[0019] 亲水性聚合物
[0020] 亲水性聚合物可以是选自例如含有一种或多种的下列单体的均聚物和共聚物:亲 水性丙烯酸类单体(如丙烯酸及其盐以及丙烯酸羟烷基酯类，包括丙烯酸羟基乙酯）；亲水 性甲基丙烯酸单体(如甲基丙烯酸及其盐以及甲基丙烯酸羟基烷基酯类，包括甲基丙烯酸 羟基乙酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、低聚乙二醇甲基丙烯酸酯）；其它酸性单体(如乙烯基磺 酸及其盐）；基于胺的单体(如乙烯基胺、烯丙基胺、乙烯基吡咯烷酮;和亚烷基亚胺类(如乙 撑亚胺，例如氮杂环丙烷）；基于酰胺的单体(如丙烯酰胺）；羟基烯烃单体(如乙烯醇）；两性 离子单体，包括磺基甜菜碱单体(如磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、磺基甜菜碱丙烯酸酯、和磺 基甜菜碱丙烯酰胺单体）；醚单体(如甲基乙烯基醚）；和烷基醚单体(如环氧乙烷）；酸酐类 (如马来酸酐）；糖类;和氨基酸类(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸）。
[0021] 亲水性聚合物可以是选自例如生物聚合物，包括蛋白质类(如胶原或明胶）、或者 多糖类(如甲壳素、壳聚糖、淀粉、羧甲基淀粉、以及其它淀粉类）、菊粉、纤维素聚合物(如羧 甲基纤维素、葡聚糖、糊精、羧甲基葡聚糖、改性葡聚糖）、海藻酸、果胶酸、透明质酸、甲壳 素、普鲁兰多糖、结冷胶、黄原胶、硫酸软骨素、瓜尔胶、及上述的衍生物和混合物。
[0022] 在某些实施例中选择具有反应性端基的亲水性聚合物，包括例如氨基封端的聚合 物(例如，二胺类、三胺类和更高级的多胺类）；羟基封端的聚合物(例如，二醇类、三醇类和 更高级的多元醇类）、硫醇封端的聚合物(例如，二硫醇类、三硫醇类和更高级的多硫醇类）。
[0023] 本文中所使用的"均聚物"是指含有多个重复的单一结构单元的聚合物。"共聚物" 是指含有多个重复的至少两种不同结构单元的聚合物;共聚物的例子包括无规共聚物、统 计共聚物、梯度共聚物、周期共聚物(例如，交替共聚物)和嵌段共聚物。使用于本发明的聚 合物可以是线性聚合物或支化聚合物。支化构型包括星形构型(例如，其中三条以上的链从 单个支化点发散出的构型）、梳形构型（例如，具有一个主链和多个侧链的构型）、树枝状构 型(例如，树枝状和超支化聚合物)等。
[0024] 功能物质
[0025] 在本发明的各种方面，提供含有一种或多种功能物质的涂层;该功能物质的例子 包括具有治疗效果的物质、具有诊断作用的物质、和影响细胞和非细胞物质的粘附的物质， 等。
[0026] 功能物质可通过各种机制与本发明的医疗器械结合。例如，在一些实施例中，功能 物质可通过非共价键相互作用，如物理包埋、范德华力、疏水相互作用和/或静电相互作用 (例如，电荷-电荷相互作用、电荷-偶极相互作用、和偶极-偶极相互作用，包括氢键)与这些 器械结合（例如，与基底表面结合、与亲水性聚合物结合、与颗粒结合，等）。在一些实施例 中，功能物质可通过共价键与这些器械结合，例如利用合适的偶联物质(例如，聚异氰酸酯、 多官能团的酰氯、多官能团的硅烷化合物，等)通过存在于功能物质上的官能团（例如，羟 基、硫醇基、氨基、羧基等基团）和存在于器械中的其它部位的官能团（例如，存在于基底表 面上、存在于涂层的亲水性聚合物链上、存在于设置在涂层中的颗粒上的官能团，等)而结 合。
[0027] 如前所述，在一些实施例中，根据本发明的功能物质可与颗粒结合。例如，在一些 实施例中，功能物质自身可采用颗粒的形式。在一些实施例中，功能物质可结合到颗粒载体 的表面，例如通过存在于颗粒表面上的官能团。在一些实施例中，功能物质可位于颗粒载体 的内部，例如，通过将功能物质与颗粒载体材料混合从而将功能物质分散于整个颗粒载体 材料中，或者通过将功能物质包封在颗粒载体材料的内部。在这种情况下，颗粒载体可被设 计用于随时间的推移从医疗器械中释放出功能物质（例如，通过扩散、颗粒降解等)或者将 功能物质保持在与器械结合的状态。
[0028] "粒径"在本文中被定义为颗粒的三个维度(例如，球形颗粒的直径、纤维的宽度、 平板状颗粒的厚度，等）中的最小的一个。在一些实施例中，根据本发明的功能物质可与纳 米颗粒结合。在本文中"纳米颗粒"被定义为具有小于Iym(1000 nm)的粒径（例如在Inm至 2.5nm至5nm至IOnm至25nm至50nm至IOOnm至250nm至500nm至1000 nm范围内的粒径）的颗粒。 在许多实施例中，纳米颗粒的两个维度或全部三个维度的尺寸小于?μπι。
[0029] 颗粒载体材料包括有机和无机载体材料，例如包含选自本文中所陈述的用作亲水 性聚合物的亲水性聚合物的一种或多种聚合物。颗粒载体材料也可以是选自例如下面关于 基底材料所列出的一种或多种合适的无机和/或有机材料，等。
[0030] 治疗性功能物质
[0031] 在本发明的一些方面，提供具有治疗性功能物质的涂层。本文中所定义的"治疗性 功能物质"或"治疗性物质"是指给予患者用于疾病或病情的治疗、治愈、检测或预防的物 质。
[0032] 治疗性功能物质可以各种方式与器械结合，包括上述的方法，例如通过与基底表 面的非共价键相互作用、通过与基底表面的共价键合、通过与形成涂层的亲水性聚合物的 非共价键相互作用、通过与形成涂层的亲水性聚合物的共价键合、或者通过与颗粒结合。
[0033] 在一些实施例中，治疗性功能物质当施用给患者时从器械中被释放出（例如，由于 可逆的非共价结合、由于共价键的断裂、由于颗粒降解，等）。在一些实施例中，治疗性功能 物质保持在与器械结合的状态。
[0034] 多种治疗性功能物质可使用于本发明，包括基因载体(例如，质粒、病毒载体、黏 粒、人工染色体等）、肾上腺素能药、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质抑制剂、戒酒药、醛固酮 拮抗剂、氨基酸类和蛋白质类、氨解毒剂、合成代谢类药、兴奋剂、止痛药、雄激素剂、麻醉 剂、减食欲化合物、厌食剂、诘抗剂、垂体前叶激活剂和抑制剂、驱肠虫药、抗肾上腺素能药、 抗过敏药、抗阿米巴药、抗雄激素药、抗贫血药、抗绞痛药、抗焦虑药、抗关节炎药、抗哮喘 药、抗动脉粥样硬化剂、抗菌剂、抗胆结石药、抗胆结石药、抗胆碱药、抗凝剂、抗球虫药、抗 惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗利尿药、解毒剂、抗运动障碍药、止吐剂、抗癫痫药、抗雌 激素药、抗纤维蛋白溶解剂、抗真菌药、抗青光眼药、抗血友病药、抗血友病因子、抗出血药、 抗组胺剂、抗高血脂药、抗高脂蛋白血症药、抗高血压药、抗高血压药、抗感染药、抗炎药、抗 角质化剂、抗微生物剂、抗偏头痛药、抗有丝分裂药、抗霉菌剂、抗肿瘤药、抗癌辅助增效剂、 抗中性白细胞减少药、抗强迫症药、抗寄生虫药、抗震颤麻痹药、抗肺囊虫药、抗增殖药、抗 前列腺肥大药、抗原虫药、止痒药、抗银肩病药、抗精神病药、抗风湿药、抗血吸虫药、抗皮脂 溢药、解痉剂、抗血栓药、镇咳药、抗溃疡药、抗尿结石药、抗病毒药、良性前列腺增生治疗 剂、血糖调节剂、骨吸收抑制剂、支气管扩张剂、碳酸酐酶抑制剂、心抑制药、心脏保护剂、强 心剂、心血管药、利胆剂、拟胆碱药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶去活化剂、球虫抑制药、认知辅 助剂和认知增强剂、镇静剂、诊断辅助剂、利尿剂、多巴胺能药、杀体外寄生虫剂、催吐剂、酶 抑制剂、雌激素类、纤维蛋白溶解剂、氧自由基清除剂、促胃肠动力药、糖皮质激素类药、促 性腺物质、止血剂、组胺H2受体拮抗剂、激素类、降胆固醇药、降血糖药、降血脂药、抗高血压 剂、HMGCoA还原酶抑制剂、免疫剂、免疫调变剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、免疫抑制剂、阳痿 治疗辅助剂、角质溶解剂、LHRH激动剂、黄体溶解剂、粘液溶解药、胃黏膜保护剂、扩瞳药、鼻 减充血剂、神经松驰剂、神经肌肉阻断剂、神经保护剂、匪DA拮抗剂、非激素固醇衍生物、催 产药、纤溶酶原激活剂、血小板活化因子拮抗剂、血小板聚集抑制剂、脑卒中后和头部外伤 后治疗剂、孕激素类、前列腺素类、前列腺增生抑制药、促甲状腺素药、精神药物、放射性剂、 重新分配剂、杀疥剂、硬化剂、镇静药、镇静催眠剂、选择性腺苷Al受体拮抗剂、5-羟色胺拮 抗剂、5-羟色胺抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂、类固醇、兴奋剂、甲状腺激素、甲状腺抑制剂、 拟甲状腺素药、镇静药、不稳定型心绞痛剂、排尿酸剂、血管收缩药、血管扩张药、疗创药、伤 口愈合剂、和黄嘌呤氧化酶抑制剂，等。
[0035] 在具体实施例中，治疗性功能物质是具有抗微生物活性的物质。使用于本发明的 抗微生物剂的例子可以是选自例如三氯生、氯己定、呋喃西林、苯扎氯铵、银盐、银颗粒、金 属银和抗生素(例如利福平、庆大霉素和米诺环素）、及其组合等。
[0036] 根据一个具体实施例，利用银纳米颗粒来抑制器械表面上的细菌存活(为获得关 于银纳米颗粒的进一步的信息，参见例如美国专利公开2002/0 182265A1和WO 2008031601A1)。金属纳米颗粒(包括银和金纳米颗粒)可通过用聚合物添加剂来还原盐类 而制备，对这些聚合物添加剂进行选择以便控制金属纳米颗粒的粒径分布、生长、几何形 状、和胶体稳定性。在某些情况下，所选择的聚合物含有高极性基团（例如，聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯醇，等），从而形成"覆盖的"胶状分散体(例如，其中的"覆盖剂"用于终止金属盐 的还原因此终止颗粒生长的分散体）。例如，已有人报道了聚乙烯醇(PVA)覆盖的银纳米颗 粒的制备。R.S. Patil等人"PVA覆盖的银纳米颗粒的一锅合成：它们的特性和生物医学应 用''Advances in Natural Sciences：Nanoscience and Nanotechnology，3(2012)015013 (第7页）。金属纳米颗粒中的聚合物可通过各种机制而与器械结合(例如，非共价键或共价 键键合到基底表面、键合到形成涂层的亲水性聚合物，等）。在一个具体例子中，通过使用二 异氰酸酯在纳米颗粒与亲水性聚合物之间形成稳定的氨基甲酸酯键，而将金属纳米颗粒 (例如，含有银、金的纳米颗粒等）中的PVA联结到涂层中的亲水性聚合物(例如，PVA、羟基封 端的聚丙烯酸，等）。
[0037] 在其它具体实施例中，治疗性功能物质是具有镇痛和/或抗炎性质的物质，例如选 自麻醉性止痛药、非麻醉性止痛药、局部麻醉剂、抗炎留体药物和非留体抗炎药、及其组合。
[0038] 例如，医疗器械(例如导丝和导管）常常是经过曲折的解剖学特征而进行操作，在 该过程期间有可能导致疼痛和/或炎症。在某些实施例中，给根据本发明的器械提供镇痛 和/或抗炎物质以消除这些症状，例如通过释放这种物质使得它们沉积在非常靠近(例如， 接触)器械涂层的腔壁上并且/或者被该腔壁吸收，由此减轻术后不适和/或炎症。
[0039] 诊断用功能物质
[0040] 在本发明的一些方面，给器械提供诊断用功能物质。诊断用功能物质可以各种方 式与器械结合，包括上述的方式，例如通过与基底表面的非共价键相互作用、通过共价键与 基底表面键合、通过与形成涂层的亲水性聚合物的非共价键相互作用、通过以共价键与形 成涂层的亲水性聚合物键合、或者通过与颗粒结合(例如，诊断用功能物质自身可采用颗粒 的形式，诊断用功能物质可结合到颗粒载体的表面，诊断用功能物质可位于合适的颗粒载 体内部，等）；该颗粒可以共价键或非共价键地结合到医疗器械。
[0041] 在某些实施例中，给根据本发明的涂层提供诊断用功能物质，该诊断用功能物质 与体液(例如尿液、血液、胃酸、淋巴液、脑脊液、关节滑液、胸膜液、心包液、胆汁、羊水、腹腔 液或粪便，等）中的感兴趣分析物相互作用，从而允许对分析物进行检测。作为一个具体例 子，可提供尿液接触器械(如导管），该器械对尿液中的糖水平、蛋白尿或尿路感染产物，等 等进行检测。作为另一个具体例子，可提供血液接触器械（如导管），该器械对血液中的 HbAlc(糖化血红蛋白Alc)水平、胰岛素水平或肝酶水平等等进行测定。作为另一个具体例 子，可提供在介入心脏手术期间输送造影剂的导管，该导管对血清肌酸酐水平、肾损伤的标 志物进行测定。
[0042] 在某些实施例中，给根据本发明的涂层提供诊断用功能物质，该功能物质包括酶 联免疫吸附剂测定的一个或多个组分。例如，可借助于可植入或可插入的医疗器械来检测 分析物(例如蛋白质生物标志物、病原体、和/或罕见细胞类型）的存在。例如，导管可用于直 接地和立即地进入其中分析物浓度被预计为最高的部位，从而提供增加的敏感性。可对导 管的表面进行改性，例如通过连接针对分析物的捕捉抗体，由此允许导管的表面起用于这 种物质的采样平台的作用。然后，可以根据需要以离体或体内的方式进行分析。例如，可使 导管表面暴露于与分析物结合的含酶物质，接着添加用于酶的底物，当分析物以足够的浓 度存在时其会产生颜色变化。
[0043] 在其它实施例中，给根据本发明的亲水性涂层提供诊断用功能物质，该功能物质 包括显像剂。显像剂的例子包括(a)荧光染料，如荧光素、吲哚菁绿、或荧光蛋白质类(例如 绿色、蓝色、青色荧光蛋白质类）；（b)用于磁共振成像(MRI)的造影剂，包括含有形成顺磁离 子的元素的造影剂，如Gd (m)、Mn(II)、Fe(m)及含有这些元素的化合物(包括螯合物，如用二 乙烯三胺五乙酸螯合的钆离子）；（c)用于超声成像的造影剂，包括有机和无机回声颗粒 (BP，导致反射的超声能量增大的颗粒)或者有机和无机无回声颗粒（即，导致反射的超声能 量减小的颗粒）；（d)用于X线透视检查的造影剂，包括金属和金属化合物(例如，金属盐、金 属氧化物等），例如钡化合物、铋化合物和钨等、和碘化化合物等；（e)放射对比剂，例如基于 临床上重要的同位素 99mTc，以及其它γ射线发射体如123I、125I、131I、 mIn、57Co、153Sm、133Xe 、510、811^、2<)11'1、676 &、和7536等的放射对比剂；（〇正电子发射体，如1中、 11(：、^、150、和686& 等，可用于形成功能化放射示踪涂层;和(g)用于近红外(NIR)成像的造影剂，可以对这些造 影剂进行选择从而将近红外荧光赋予本发明的涂层，从而能够实施深部组织成像和器械标 记，例如NIR敏感的纳米颗粒，如金纳米壳、碳纳米管(例如，用羟基或羧基衍生化的纳米管， 例如部分氧化的碳纳米管）、含染料纳米颗粒(如掺杂染料的纳米纤维和将染料包封的纳米 颗粒）、和半导体量子点，等。NIR敏感染料包括菁染料、方酸菁、酞菁类、扑啉衍生物和硼二 吡咯甲烷(BODIPY)类似物，等。
[0044] 粘附功能物质
[0045] 在本发明的一些方面，给涂层提供影响（即，促进或抑制）细胞或非细胞化学物质 (如盐类，蛋白质类，细胞因子，和/或与细胞锚定、细胞迀移、和组织长入有关的其它大分 子）的粘附的功能物质。这种粘附功能物质可以例如促进细胞(例如，祖细胞、血管上皮细 胞、成纤维细胞、巨噬细胞等)粘附到器械表面、抑制细胞(例如，微生物细胞、泡沫细胞等） 粘附到器械表面、促进非细胞化学物质(例如，治疗上有利的白细胞介素、生长因子、和相关 的细胞因子)粘附到器械表面、抑制非细胞化学物质粘附到器械表面(例如，斑块、钙沉着、 和其它狭窄的材料）、促进或抑制细胞的相互粘附、促进或抑制非细胞化学物质相互粘附、 或者促进或抑制非细胞化学物质粘附到细胞，等。
[0046] 这种粘附功能物质可以各种方式与器械结合，包括上面所描述的，例如通过与基 底表面的非共价键相互作用、通过以共价键与基底表面键合、通过与形成涂层的亲水性聚 合物的非共价键相互作用、通过以共价键与形成涂层的亲水性聚合物键合、或者通过与颗 粒结合。在一些实施例中，当施用于患者时粘附功能物质从器械中释放出（例如，由于可逆 的非共价结合、共价键的降解、颗粒降解、基体聚合物的溶胀，等）。在一些实施例中，粘附功 能物质保持与器械结合的状态。
[0047] 影响细胞粘附的粘附功能物质也可例如从下列的合适成员（或其活性部分)等中 进行选择:细胞信号转导蛋白、生长因子、细胞因子受体、白细胞介素、细胞外材料(如黏膜 下层、骨髓、细胞外膜、和基膜）；细胞外材料的各种成分，包括纤维材料和基质（例如，葡萄 糖胺聚糖类、蛋白聚糖类、和糖蛋白类），例如胶原、层粘连蛋白、弹性蛋白、纤维粘连蛋白、 硫酸肝素、透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸角质素、和硫酸软骨素等;黏着物质，如锚蛋白、钙黏 着蛋白、免疫球蛋白超家族(包括广泛的分子，包括NCAM、ICAM、VCAM等)的成员、选凝素(L-、 E-和P-亚类）、间隙连接蛋白、免疫球蛋白类、黏膜粘着剂、唾液酸化Lex、植物或细菌凝集素 (特异性地与上皮细胞膜的糖基团结合的粘附分子）、整联蛋白、巢蛋白、纤维蛋白、波形蛋 白、糖脂类、血型糖蛋白、糖蛋白类、透明质酸、血影蛋白、血管性血友病因子、黏着斑蛋白、 玻连蛋白、和含有细胞粘附肽(如RGD三肽（即，ArgGlyAsp，已被确定导致纤维粘连蛋白、层 粘连蛋白、胶原I、胶原IV、血小板反应蛋白、和生腱蛋白的部分的细胞粘附性能）的物质(包 括肽类和蛋白质类）、REDV四肽（即，Arg-Glu-Asp-Val，已被证明支持上皮细胞粘附但不支 持平滑肌细胞、成纤维细胞、或血小板的粘附）、和YIGSR五肽（即，TyrI IeGlySerArg，促进上 皮细胞附着，但不促进血小板粘附）。关于RGD、REDV和YIGSR肽类的更多信息可以参见美国 专利第6，156，572号和美国专利申请第2003/0087111号。生物活性物的另一个例子是NGR三 肽，该三肽与上皮细胞的⑶13结合。参见，例如L.HolIe等人，"通过人血清与具有α(1-3)半 乳糖表位的NGR肽接合的血清白蛋白的共同培养对人上皮细胞的体外靶向性杀伤"。 Oncol.Rep.March2004；11(3)：613-6〇
[0048]影响（特别是，抑制）细胞粘附的粘附功能物质也可包括合成聚合物，如聚乙二醇 和聚乙二醇化的物质（即，具有以共价键连接的聚乙二醇聚合物链的物质）。
[0049] 粘附功能物质的例子还可包括抗血栓形成物质，如肝素（与抗凝血酶III结合，由 此防止血凝块的形成和血液中所存在血凝块的延伸）、抗钙化剂(如双磷酸盐类，其与钙化 合物结合并且抑制草酸钙晶体生长）、和用于促进上皮细胞的受控制的局部增殖和分化的 成纤维细胞生长因子(FGF)。
[0050] 基底材料
[0051]根据本发明的涂层可以形成于种类广泛的基底材料上。基底材料可从下列中进行 选择，例如(a)有机材料，如聚合物材料和生物制品；（b)无机材料，如金属材料和非金属材 料;和(c)杂合材料(例如杂合有机-无机材料，例如聚合物/金属杂合物、聚合物/陶瓷杂合 物，等）。基底材料可以是生物稳定的或者生物可蚀性的。
[0052]金属材料的具体例子可以是选自例如生物稳定的金属，如金、铁、铌、铂、钯、铱、 锇、铑、钛、钽、钨、钌、锌、和镁等;生物稳定的合金，如包含铁和铬的合金(例如，不锈钢，包 括富含铂的不透射线不锈钢）、铌合金、钛合金、包含镍和钛的合金(例如，Nitinol);包含钴 和铬的合金;包括包含钴和铬的合金(例如，Elgiloy合金）；包含镍、钴和铬的合金(例如，MP 35N);包含钴、铬、钨和镍的合金(例如，L605);包含镍和铬的合金(例如，因康镍合金）；生物 可蚀性金属，如镁、锌和铁;和生物可蚀性合金，包括镁、锌和/或铁的合金(及它们与Ce、Ca、 Al、Zr、La和Li的组合的合金），等。
[0053] 无机非金属材料的具体例子可选自例如含有下列中的一个或多个的生物稳定和 生物可蚀性材料:氮化物、碳化物、硼化物、和各种金属的氧化物(包括上述的)等，例如氧化 铝和过渡金属氧化物(例如，铁、锌、镁、钛、错、铪、钽、钼、妈、铼、银、和铱的氧化物）；娃;娃 基陶瓷，如含有氮化硅、碳化硅和氧化硅的陶瓷(有时被称为玻璃陶瓷）；各种金属和非金属 磷酸盐，包括磷酸钙陶瓷(例如，羟基磷灰石）；其它生物陶瓷;碳酸钙;碳;和碳基陶瓷样材 料，如氮化碳。
[0054] 具体的聚合物可以是选自例如下列聚合物:聚羧酸聚合物和共聚物，包括聚丙烯 酸类;缩醛聚合物和共聚物;丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物(例如，甲基丙烯酸 正丁酯）；纤维素聚合物和共聚物，包括乙酸纤维素、硝酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤 维素、玻璃纸、人造丝、三乙酸人造丝、和纤维素醚类(如羧甲基纤维素和羟烷基纤维素）；聚 甲醛聚合物和共聚物;聚酰亚胺聚合物和共聚物(如聚醚-酰亚胺嵌段共聚物和聚醚-酰胺 嵌段共聚物、聚酰胺酰亚胺类、聚酯酰亚胺类、和聚醚酰亚胺类）；聚砜聚合物和共聚物，包 括聚芳砜类和聚醚砜类;聚酰胺聚合物和共聚物，包括尼龙6,6、尼龙12、聚己内酰胺和聚丙 烯酰胺;树脂类，包括醇酸树脂、酚醛树脂、脲醛树脂、三聚氰胺树脂、环氧树脂、烯丙基树脂 和环氧化物树脂;聚碳酸酯类;聚丙烯腈类;聚乙烯吡咯烷酮类(交联聚乙烯吡咯烷酮等）； 乙烯基单体的聚合物和共聚物，包括聚乙烯醇类、聚乙烯基卤化物类(如聚氯乙烯）、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚偏二氯乙烯；聚乙烯基醚类(例如聚乙烯基甲基醚类）；聚苯乙 烯类;苯乙烯-马来酸酐共聚物；乙烯基-芳香族亚烷基共聚物，包括苯乙烯-丁二烯共聚物、 苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物（例如，聚苯乙烯-聚乙烯/丁烯-聚苯乙烯（SEBS)共聚物，以 Kratcm?G系列聚合物获得）、苯乙烯-异戊二烯共聚物（例如，聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯 乙烯）、丙烯腈-苯乙烯共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物和苯 乙烯-异丁烯共聚物（例如，聚异丁烯-聚苯乙烯和聚苯乙烯-聚异丁烯-聚苯乙烯嵌段共聚 物，例如授予Pinchuk的美国专利第6，545，097号中所公开的）、聚乙烯基酮、聚乙烯基咔唑、 和聚乙烯基酯类（如聚醋酸乙烯酯类）；聚苯并咪唑类；乙烯-甲基丙烯酸共聚物和乙烯-丙 烯酸共聚物，其中部分的酸基可以用锌离子或钠离子(通常被称为离子交联聚合物）中和； 聚烷氧化物聚合物和共聚物，包括聚氧化乙烯类(PE0);聚酯类，包括聚对苯二甲酸乙二醇 酯类和脂肪族聚酯类(如丙交酯的聚合物和共聚物(包括乳酸以及d-、l-和内消旋丙交酯）、 ε-己内酯、乙交酯(包括羟基乙酸）、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、对二氧六环酮、三亚甲基碳酸 酯（及其烷基衍生物）、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、和6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮(聚（乳酸）与聚（己内酯）的共聚物是一个具体例子）；聚醚聚合物和共聚 物，包括聚芳醚类(例如聚苯醚、聚醚酮、聚醚醚酮;聚苯硫醚）；聚异氰酸酯类;聚烯烃聚合 物和共聚物，包括聚烯烃类，如聚丙烯、聚乙烯类(低和高密度、低和高分子量）、聚丁烯类 (例如聚（1-丁烯)和聚异丁烯）、聚烯烃弹性体(例如，山都平（santoprene))、乙烯-丙烯二 烯单体(EPDM)橡胶、聚-4-甲基-1-戊烯、乙烯-α-烯烃共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 和乙烯-乙酸乙烯基共聚物;氟化聚合物和共聚物，包括聚四氟乙烯(PTFE)、（四氟乙烯-六 氟丙烯)共聚物(FEP)、改性乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)、和聚偏二氟乙烯(PVDF)、（偏二氟 乙烯-六氟丙烯)共聚物(PVDF-HFP);硅酮聚合物和共聚物;热塑性聚氨酯类(TPU);弹性体， 如弹性聚氨酯类和聚氨酯共聚物(包括基于聚醚的、基于聚酯的、基于聚碳酸酯的、基于脂 肪族的、基于芳香族的及其混合物的嵌段共聚物和无规共聚物；市售的聚氨酯共聚物的例 子包iQBionate 1、，Carbothane' Tecoflex1.:、Tecothane' Tecophilie' Tecoplastl!、 Pelleihane'、ChronothaneK和Chronoflexu );对二甲苯聚合物；聚亚氨基碳酸酯类； (醚-酯类)共聚物，如聚氧化乙烯-聚乳酸共聚物;聚磷腈类;聚草酸亚烷基酯类;聚乙二酰 胺类和聚噁酯类(包括含有胺类和/或酰胺基的）；聚原酸酯类;生物聚合物，如多肽类、蛋白 质类、多糖类和脂肪酸类(及其酯类），包括纤维蛋白、纤维蛋白原、胶原、弹性蛋白、壳聚糖、 明胶、淀粉、葡萄糖胺聚糖类(如透明质酸）；以及上述的其它共聚物和共混物。
[0055]医疗器械
[0056] 可将根据本发明的涂层涂覆于种类广泛的医疗器械(包括可植入或可插入医疗器 械)上，这些医疗器械可从下列中进行选择，例如丝线介入器械(如导丝）、诊断器械(如压力 导丝）、导管(包括导尿管和血管导管，如球囊导管和各种中心静脉导管）、球囊、血管通路端 口、透析端口、支架(包括冠状动脉血管支架，外周血管支架，脑、尿道、输尿管、胆道、气管、 胃肠道和食管支架）、带膜支架、血管移植物、腹主动脉瘤(AAA)器械(例如，AAA支架、AAA移 植物，等）、滤器(例如，腔静脉滤器和用于远端保护装置的网滤器）、栓塞器械(包括脑动脉 瘤填塞弹簧圈，包括电解可脱性弹簧圈和金属圈）、栓塞剂、间隔缺损闭合器、适合于放置在 动脉中用于对在器械远侧的动脉部分进行治疗的药物储库、心肌充填器、起搏器、导线(包 括起搏器导线、除颤导线和线圈、神经刺激导线(例如脊髓刺激导线、脑深部电刺激导线、外 周神经刺激导线、人工耳蜗导线和视网膜植入物导线））、心室辅助装置(包括左心室辅助装 置和栗）、全人工心脏、分流器，瓣膜(包括心脏瓣膜和血管瓣膜）、吻合夹和吻合环、组织膨 胀器械、缝合锚钉、在手术部位的组织钉和结扎夹、插管、金属结扎线、用于韧带附着和半月 板修复的钉、人工关节、脊髓椎间盘和核、矫形假体(如骨移植物）、骨板、肋片和融合器械、 矫形外科固定器(如在踝、膝盖和手区域中的界面螺钉）、用于骨折固定的棒和销钉、用于颅 颂面修复的螺钉和板、牙种植体、或者被植入或插入身体中的其它器械。
[0057]
[0058] 可利用一些工艺形成涂层。在许多实施例中，将物质以在合适有机溶剂中的溶液 和/或悬浮液的形式涂覆于基底上。
[0059] 在一些实施例中，将至少一种亲水性聚合物、至少一种功能物质和至少一种反应 性偶联物质同时地涂覆于表面上。
[0060] 在一些实施例中，将至少一种亲水性聚合物和至少一种反应性偶联物质同时地涂 覆于一表面上作为第一层。然后，将至少一种功能物质，带有或者不带有至少一种反应性偶 联物质，作为第二层涂覆于第一层的顶部。在其它实施例中，将至少一种功能物质和至少一 种反应性偶联物质同时地涂覆于第一层的表面上。然后，将至少一种亲水性聚合物，带或者 不带至少一种反应性偶联物质，作为第二层涂覆于第一层的顶部上。
[0061] 在其它实施例中，将至少一种偶联物质作为第一底涂层涂覆于基底表面，由此形 成化学反应性表面。然后，涂覆一种或多种亲水性聚合物和一种或多种功能物质，可带有或 者不带有另外的偶联物质。例如，可将一种或多种亲水性聚合物和一种或多种功能物质同 时地作为第二涂层涂覆于第一底涂层上。这种过程的一个例子可参见图1，该附图中示意性 地示出了一个过程，其中最初将偶联物质11〇(例如，聚异氰酸酯，如二异氰酸酯(如图中所 示）、和/或异氰酸酯封端的预聚物，等)涂覆于基底100上(例如，以溶液或悬浮液的形式）， 其中该偶联物质Iio与基底表面上的官能团（例如，羟基等)发生反应，由此形成键(例如，氨 基甲酸酯键等）。然后，可将该反应性溶液或悬浮液在高温下在干燥的空气或氮气中进行干 燥，从而形成反应性表面。接着，将亲水性聚合物120(例如，羟基封端的聚丙烯酸，等)和功 能物质130(例如，具有羟基官能团的银纳米颗粒，等)然后涂覆于反应性表面(例如，以溶液 或悬浮液的形式），并且在高温下进行干燥。在图示的实施例中，亲水性聚合物120和功能物 质130中的羟基官能团与未反应的异氰酸酯发生反应而形成氨基甲酸酯键。结果是共价键 结合的多官能团涂层，该涂层提供润滑性和附加功能效应(例如，抗菌功能、和如上面所描 述的许多其它可能的功能）。
[0062] 作为另一个例子，可将至少一种亲水性聚合物涂覆于第一反应性底涂层上作为第 二涂层，接着以至少一种功能物质作为第三涂层。如果期望使第三涂层中的功能物质发生 共价反应，那么第二涂层中亲水性聚合物的量应当不足以与第一层中的全部偶联物质发生 反应(即，该量应当不足以过分消耗偶联物质）。作为又一个例子，可将至少一种功能物质涂 覆于第一反应性底涂层上作为第二涂层，接着以至少一种亲水性聚合物作为第三涂层。如 果期望使第三涂层中的该亲水性聚合物发生共价反应，那么第二涂层中的功能物质的量应 当不足以与第一层中的所有偶联物质发生反应(即，该量应当不足以过分消耗偶联物质）。
[0063] 尽管在本文中具体地说明并描述了各种实施例，但应当理解的是在不背离本发明 精神和预定范围的前提下对本发明的修改和变型是由以上教示所涵盖并且是在所附权利 要求的范围内。
【主权项】
1. 一种包括基底材料和设置在所述基底上的光滑涂层的医疗器械，所述涂层包含(a) 亲水性聚合物、(b)功能物质和(c)偶联物质。2. 如权利要求1所述的医疗器械，其中所述偶联物质是多官能团的异氰酸酯。3. 如权利要求2所述的医疗器械，其中所述多官能团的异氰酸酯是选自二异氰酸酯和 异氰酸酯封端的预聚物。4. 如权利要求1-3中任一项所述的医疗器械，其中所述亲水性聚合物包含羟基、氨基、 硫醇基或者其组合。5. 如权利要求1-3中任一项所述的医疗器械，其中所述亲水性聚合物是包含选自丙烯 酸、丙烯酰胺、乙烯醇、乙烯亚胺、烯丙基胺、甲基丙烯酸羟基乙酯、糖类和氨基酸类的一种 或多种单体的均聚物或共聚物。6. 如权利要求1-5中任一项所述的医疗器械，其中所述亲水性聚合物由羟基、羧基、氨 基、硫醇基或者其组合进行封端。7. 如权利要求1-6中任一项所述的医疗器械，其中所述基底材料包含羟基、羧基、氨基、 硫醇基或者其组合。8. 如权利要求1-7中任一项所述的医疗器械，其中所述功能物质提供治疗剂输送功能， 其中所述治疗剂选自抗微生物剂、抗炎药、止痛药和基因载体。9. 如权利要求1-7中任一项所述医疗器械的，其中所述功能物质提供诊断功能。10. 所述如权利要求9所述的医疗器械，其中所述功能物质对选自疾病标志物、糖、蛋白 质、血红蛋白Alc、胰岛素、肝酶、和肌酐的分析物进行检测。11. 如权利要求10所述的医疗器械，其中所述功能物质选自超声回声颗粒和近红外造 影剂。12. 如权利要求1-7中任一项所述的医疗器械，其中所述功能物质促进或抑制细胞或非 细胞化学物质的粘附，其中所述功能物质提供细胞锚定功能或防污功能。13. 如权利要求1-12中任一项所述的医疗器械，其中所述功能物质是采用纳米颗粒的 形式，其中所述纳米颗粒选自银纳米颗粒、金纳米壳、碳纳米管、含染料纳米颗粒、和治疗剂 释放纳米颗粒。14. 如权利要求1-12中任一项所述的医疗器械，其中所述功能物质包含羟基、羧基、氨 基、硫醇基或者其组合。15. -种形成医疗器械涂层的方法，包括(a)将包含偶联物质的第一涂层涂覆于基底材 料上和(b)将包含亲水性聚合物和功能物质的一层以上的其它涂层涂覆于所述第一涂层 上，其中所述偶联物质是多官能团的异氰酸酯，其中所述亲水性聚合物包含羟基、羧基、氨 基、硫醇基或者其组合，其中所述功能物质包含羟基、羧基、氨基、硫醇基或者其组合，并且 其中所述基底材料包含羟基、羧基、氨基、硫醇基或者其组合。
【文档编号】A61L29/08GK105979978SQ201480075285
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2014年12月23日
【发明人】小约瑟夫·托马斯·德莱尼, 卡斯亚普·西茨姆拉朱, 约翰·库梅利尔, 保罗·文森特·格罗索
【申请人】波士顿科学国际有限公司