多孔微球及其制备方法和载药微球及其制备方法和应用

文档序号:10619895阅读:791来源:国知局
多孔微球及其制备方法和载药微球及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种多孔微球的制备方法,该方法主要包括在静电喷丝条件下,将含有药物载体用聚合物、第一溶剂和第二溶剂的电喷液进行电喷。本发明还提供了由上述方法制得的多孔微球,以及以该多孔微球为载体的载药微球。本发明还提供了一种载药微球的制备方法及其制得的载药微球。本发明还提供了上述载药微球在制备用于治疗粘膜相关的疾病的药物中的应用。本发明得到的载药微球具有高粘膜粘附力和高缓释效果。
【专利说明】
多孔微球及其制备方法和载药微球及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及多孔微球及其制备方法和载药微球及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 近年来在治疗人体上皮组织相关的疾病过程中,微球药物载体作为一种生物粘附 药物载体,可以进行药物以及疫苗的输送,已经成为了替代传统静脉注射给药方式的一种 新型途径。相对于传统药物,生物粘附药物载体具有很多特殊优势:一方面延长了药物在粘 附位点的给药时间,从而降低了给药的频率;再者增强了药物与粘膜上皮组织的结合力,便 于多肽、蛋白质等输送能力较差的药物的输送;最后是剂量小,专一性好,降低了传统药物 的副作用。特别指出的是人体内肿瘤的病灶部位多位于上皮组织中,例如呼吸道系统、消化 道系统以及泌尿系统等,同时肿瘤细胞与正常细胞共存于上皮的粘膜组织上,为靶向肿瘤 细胞的生物粘附药物载体的给药提供了粘附位点,因此近年来通过粘膜给药系统开展肿瘤 的化疗逐渐成为热点。
[0003] 目前为了增强粘膜给药系统的粘附效率,研究者们尝试了多种载体的制备方式, 一方面通过化学方法构建亲水性聚合物、水凝胶、共聚物/互聚物复合物和硫醇化聚合物 的高分子聚合物粘附系统,另一方面微加工技术也可以应用到表面修饰微柱或微刺结构的 粘附载体的构建,以这种方法制备的微柱或微刺结构可以增强单位面积内的粘附力。另外 为了增强与目标组织的粘附力,可以利用外源凝集素、硫醇和其它各种粘附分子官能团对 粘膜载药系统进行特异性修饰。然而上述无论微加工的办法还是特异粘附分子修饰的方法 都增加了生物粘附药物载体的设计成本,也使制作过程复杂化,其实用性有待论证。

【发明内容】

[0004] 本发明的目的在于克服现有的生物粘附药物载体的设计成本高、制作过程复杂且 形貌不可控的缺陷,提供一种能够形貌可控地、较容易地得到生物粘附药物载体的多孔微 球的制备方法及其制得的多孔微球,以及采用这样的载体进行载药后的载药微球及其制备 方法。
[0005] 近年来,采用静电喷丝技术制备生物粘附药物载体,特别是微球药物载体是广受 亲睐的方法。静电喷丝技术,简称电喷技术,是指在高压电场中导电流体产生微/纳尺度 的电喷丝或电喷微球的过程。而本发明的发明人发现,当将采用特定的药物载体用聚合物 材料、第一溶剂和第二溶剂进行混合所得的混合液作为电喷液时,并保证所述第一溶剂在 20°C的饱和蒸汽压高于所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压,且所述第一溶剂的用量大于所 述第二溶剂的用量;可以得到特别适用于载药的多孔微球,该多孔微球特别适于载带抗肿 瘤药、消炎药、止痛药、抗生素、抗凝血药、抗过敏药、抗真菌药等药物。
[0006] 为此,本发明提供一种多孔微球的制备方法,其中,该方法包括:在静电喷丝条件 下,将含有药物载体用聚合物、第一溶剂和第二溶剂的电喷液进行电喷,其中,所述第一溶 剂在20°C的饱和蒸汽压高于所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压,且所述第一溶剂的用量 大于所述第二溶剂的用量;所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸、聚氨酯、明胶、聚丙烯酸、 羧甲基纤维素钠、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯 醇中的一种或多种。
[0007] 本发明还提供了由上述方法获得的多孔微球。
[0008] 本发明还提供了一种载药微球,其中,该载药微球的载体为上述多孔微球。
[0009] 本发明还提供了一种载药微球的制备方法,其中,该制备方法包括:在静电喷丝条 件下,将含有药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂的电喷液进行电喷,其中, 所述第一溶剂在20°C的饱和蒸汽压高于所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压,且所述第一 溶剂的用量大于所述第二溶剂的用量;所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸、聚氨酯、明 胶、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共 聚物和聚乙烯醇中的一种或多种。
[0010] 本发明还提供了由上述载药微球的制备方法所制得的载药微球。
[0011] 本发明还提供了上述载药微球在制备用于治疗粘膜相关的疾病的药物中的应用。
[0012] 本发明通过采用静电喷丝的方法,将含有本发明特定的药物载体用聚合物材料、 第一溶剂和第二溶剂进行电喷,得到了非常适于载带药物的多孔微球,并且在采用选用这 样的特定的药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂下,将药物与该特定的药物载体 用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂混合得到电喷液进行电喷,得到载带有药物的具有高 粘膜粘附力、高缓释效果的载药微球。更进一步地,本发明提供的多空微球可以通过调控微 球表面的孔隙大小和孔隙分布,使得载药微球能够与病灶组织较特异性地结合,从而达到 更好的药物释放效果。
[0013] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【附图说明】
[0014] 附图是用来提供对本发明的进一步理解,并且构成说明书的一部分,与下面的具 体实施方式一起用于解释本发明,但并不构成对本发明的限制。在附图中:
[0015] 图1是一种静电喷丝装置。
[0016] 图2是实施例1制得的多孔微球的SEM图。
[0017] 图3是对比例1制得的多孔微球的SEM图。
[0018] 图4是载药实施例1制得的载药微球的SEM图。
[0019] 图5是载药对比例1制得的载药微球的SEM图。
[0020] 图6是载药实施例5制得的载药微球的SEM图。
[0021 ] 图7是载药实施例6制得的载药微球的SEM图。
[0022] 图8是载药实施例7制得的载药微球的SEM图。
[0023] 附图标记说明
[0024] 1注射器
[0025] 2高压电源
[0026] 3 针头
[0027] 4收集板
【具体实施方式】
[0028] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
[0029] 本发明提供一种多孔微球的制备方法,其中,该方法包括:在静电喷丝条件下,将 含有药物载体用聚合物、第一溶剂和第二溶剂的电喷液进行电喷,其中,所述第一溶剂在 20°C的饱和蒸汽压高于所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压,且所述第一溶剂的用量大于所 述第二溶剂的用量;所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸、聚氨酯、明胶、聚丙烯酸、羧甲基 纤维素钠、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇中的 一种或多种。
[0030] 在本发明中,为了获得适于载带药物的多孔微球,本发明的发明人经过多次尝试 才发现,当所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸、聚氨酯、明胶、聚丙烯酸、羧甲基纤维素 钠、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇中的一种或 多种时,才能够获得更适于载药的多孔微球,尤其是获得能够载带治疗粘膜类有关疾病的 药物的多孔微球,例如抗肿瘤药、消炎药、止痛药、抗生素、抗凝血药、抗过敏药以及抗真菌 药,特别是对于甲硝唑、乙酰水杨酸和5-氟尿嘧啶等药物来说,当采用本发明的多孔微球 作为其载体时,能够获得更好的缓释效果。为此,发明人经过多次尝试的反复的试验,发现, 当采用聚乳酸、聚氨酯、明胶、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇中的一种或多种作为所述药物载体用聚合物材料 时,能够克服上述问题,特别优选采用聚乳酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚乳酸-羟基乙酸共聚物 中的一种或多种作为所述药物载体用聚合物材料时,能够获得载药效果更为优越的多孔微 球。
[0031] 更优选地,所述药物载体用聚合物材料的重均分子量(Mw)为15000g/mol以上, 更优选为15000-500000g/mol,更进一步优选为50000-250000g/mol,更进一步优选为 70000-200000g/mol,更进一步优选为 70000-150000g/mol。特别是采用 70000-150000g/ mol的所述药物载体用聚合物材料制得的多孔微球,能够更为容易调控微球的尺寸、孔隙的 孔径和孔隙数目,更能便于针对不同的病灶部位进行适当的调整多孔微球的形貌,以使载 药后的载药微球更为适于特定病灶部位的药物释放。
[0032] 在本发明中,发明人推测上述多孔微球的形成主要是依据两步相分离的过程,其 中,当所述电喷液进入静电喷丝的容器(如图1中的注射器1)并向下流动进入到喷嘴处 (如图1中的针头3)形成液滴,在静电场作用下往下喷射,在到达收集装置(如图1中的收 集板4)之前,饱和蒸汽压高的第一溶剂将先发生液-液相分离;到达收集装置后,饱和蒸汽 压较低的第二溶剂则固-液相分离,从而形成表层多孔状的微球结构。
[0033] 为了能够配合本发明的所述药物载体用聚合物材料,并采用静电喷丝的技术来 获得本发明的利用载药的多孔微球,本发明采用了两种溶剂,并且所述第一溶剂在20°C的 饱和蒸汽压高于所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压。如上所述的,在形成所述多孔微球 的过程中存在两步相分离的过程,为了能够获得尺寸、孔径和孔隙率都更加利于负载药物 的多孔微球,优选情况下,所述第一溶剂与所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压的差值为 4-35kPa,更优选为 5-30kPa。
[0034] 作为这样的第一溶剂优选为能够溶解所述药物载体用聚合物材料的有机溶剂,更 优选为二氯甲烷(20°C的饱和蒸汽压为30.77kPa)、丙酮(20°C的饱和蒸汽压为24.64kPa)、 四氢呋喃(20°C的饱和蒸汽压为19. 3kPa)、氯仿(20°C的饱和蒸汽压为21. 2kPa)、二氯乙烷 (20°C的饱和蒸汽压为24. 34kPa)和正己烷(20°C的饱和蒸汽压为17kPa)中的一种或多种, 更进一步优选为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷和丙酮中的一种或多种。
[0035] 优选情况下,所述第二溶剂为乙醇(20°C的饱和蒸汽压为5. 87kPa)、乙酸(20°C 的饱和蒸汽压为I. 5kPa)、乙腈(20°C的饱和蒸汽压为11. 53kPa)、乙酸乙酯(20°C的饱 和蒸汽压为9.7kPa)、甲醇(20°C的饱和蒸汽压为12.3kPa)、乙酸甲酯(20°C的饱和蒸汽 压为10. lkPa)、正丁醇(20°C的饱和蒸汽压为0.73kPa)和丙二醇(20°C的饱和蒸汽压为 0. 106kPa),更优选为乙酸乙酯、乙酸、甲醇和乙醇中的一种或多种。
[0036] 在本发明的一种优选的实施方式中,所述第一溶剂为二氯甲烷,所述第二溶剂为 乙醇和/或丙二醇。当采用这样的优选的实施方式,能够更低成本地获得本发明的多孔微 球和载药微球。
[0037] 在本发明的另一种优选的实施方式中,所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸和/ 或聚乳酸-羟基乙酸共聚物,所述第一溶剂为四氢呋喃,所述第二溶剂为丙二醇。当采用这 样的优选的实施方式,能够更为便利地通过调控第一溶剂和第二溶剂来控制所制得的多孔 微球的形貌,以更适于载药。
[0038] 在本发明的另一种优选的实施方式中,所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸与聚 乙烯吡咯烷酮的组合,所述第一溶剂为丙酮,所述第二溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯。当采用 这样的优选的实施方式,能够更为充分地发挥两种药物载体用聚合物材料的协同作用,来 获得形貌更为稳定且载药效果和药物释放效果都更为优越的多孔微球和载药微球。
[0039] 在本发明中,所述多孔微球的尺寸、孔径和孔隙率可以通过调节所述药物载体用 聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂的种类和用量进行调控。为了获得能够更好地载带药物 的多孔微球载体,优选情况下,所述第一溶剂和所述第二溶剂的体积比为4-80 :1,更优选 为 10-60 :1,更优选为 20-40 :1。
[0040] 在本发明中,尽管所述药物载体用聚合物材料通过上述方法可以获得本发明的所 述多孔微球,但是为了获得能具有药用价值的多孔微球,优选情况下,以所述电喷液的总重 量为基准,所述药物载体用聚合物材料的含量为〇. 5-15重量%,优选为1-10重量%。
[0041] 本申请的发明人意外地发现,在采用特定药物载体用聚合物材料与第一溶剂和第 二溶剂进行配合的情况下,特别是在上述种类、用量的配合下,可以获得分散性较好,且尺 寸、孔径和孔隙率都非常适于作为药物载体的多孔微球。
[0042] 在本发明的一种特别优选的实施方式中,所述电喷液为先将所述药物载体用聚合 物材料和所述第一溶剂混合,再加入所述第二溶剂所得。采取这样的混合方式,比直接将三 种物质一同混合的方式来说,避免了微量的第二溶剂在混合过程中蒸发的问题,能够更好 滴在微球表面成孔。
[0043] 在本发明中,所述静电喷丝指的是利用静电场使聚合物电喷液雾化形成纳米结构 的过程,其中,当给电喷液施加外部静电场时,喷嘴处悬挂着的圆锥形液滴会通过静电场作 用突破液滴的表面张力,往外喷射,并被设置在下方的接收装置所收集,从而形成纳米结构 的聚合物。优选地,本发明采用的静电喷丝的装置如图1所示,即所述静电喷丝的装置包 括:注射器1、针头3、高压电源2和接收板4。将电喷液装入注射器1中,按照一定的速率 推压注射器1使得针头3处悬挂液滴,该液滴将在由高压电源2提供的静电场的作用下, 向下喷出,并被收集板4所收集。优选地,推压注射器1的速率使得电喷液的流速控制在 0. 2_lmL/min〇
[0044] 在本发明中,优选情况下,所述静电喷丝的条件包括:电压为5_40kV,喷嘴到接收 装置的距离为5-50cm。更优选地,所述静电喷丝的条件包括:电压为7-25kV,喷嘴到接收装 置的距离为15-30cm。而对所述静电喷丝的温度和湿度并没有任何限定,只要能够获得所述 多孔微球即可,例如温度可以为10-40°C,湿度可以为20-40%。
[0045] 本发明还提供了由上述多孔微球的制备方法制得的多孔微球。
[0046] 在本发明中,优选情况下,所述多孔微球的粒径为1-200 μ m,更优选为5-100 μ m, 更优选为10-50 μ m,更进一步优选为10-30 μ m。优选地,所述多孔微球的每10 μ m2的表面 上的孔隙数目为5-200个,优选为5-150个,更优选为10-110个,更进一步优选为30-110 个。优选地,所述多孔微球的表面孔隙的孔径为50-900nm,更优选为100-500nm。
[0047] 本发明还提供了一种载药微球,该载药微球的载体为上述多孔微球。
[0048] 本发明将所述多孔微球作为药物释放的载体,载药方法可以采用本领域常规的载 药方法,例如可以将所制得的多孔微球采用常规的混合、浸润等载带方式将药物包载在本 发明的多孔微球中。尽管这样的常规载药方法也可以获得一定载药率的载药微球,但是本 发明优选的载药微球是将药物与其他电喷成分形成溶液或者将药物与其他电喷成分形成 悬浊液或者将药物与其他电喷成分形成乳液后采用多孔微球类似的制备方法,来制得载药 微球,而这种载药微球能够获得更高的载药率和药物释放效果。
[0049] 为了能够获得较好的药效作用,本发明中,以所述载药微球的总重量为基准,该载 药微球载有的药物的含量优选为2. 5-20重量% (药物总量X载药率八药物载体用聚合 物材料的用量+药物总量X载药率)X 100重量% ),更优选为4-15重量%,更进一步优选 为9-15重量%。
[0050] 尽管只要需要采用载体的药物都可以通过本发明的多孔微球进行载带,但是优选 地,所述药物为抗肿瘤药、消炎药、止痛药、抗生素、抗凝血药、抗过敏药以及抗真菌药中的 一种或多种。本发明的多孔微球特别适用于载带甲硝唑、乙酰水杨酸和5-氟尿嘧啶中的一 种或多种。当采用本发明的多孔微球来作为这些药物的载体时,能够更好地粘附病灶部位, 且能够更好地延长这些药物的缓释作用,减少给药次数。
[0051] 本发明还提供了一种载药微球的制备方法,其中,该制备方法包括:在静电喷丝 条件下,将含有待负载药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂的电喷液进行电 喷,其中,所述第一溶剂在20°C的饱和蒸汽压高于所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压;所 述药物载体用聚合物材料为聚乳酸、聚氨酯、明胶、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、 壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇中的一种或多种。
[0052] 在本发明的载药微球的制备方法中,所述药物载体用聚合物材料的种类,所述第 一溶剂和第二溶剂的种类和比例,所述静电喷丝的条件等可以采用上述多孔微球的制备方 法中所优选的诸如此类的条件,在此不在累述。
[0053] 在本发明的一种特别优选的实施方式中,所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸和 聚乙烯吡咯烷酮的组合,这样的组合更有利于所得载药微球的药物缓释。
[0054] 虽然如上所述的,在采用本发明的这样的多孔微球作为药物载体时,可以采用各 种本领域常规的方法进行载药,但是为了能够更好地发挥多孔微球的性质,本发明的发明 人发现采用这样的将待负载药物也一起进行电喷,通过上述载药微球的制备方法,可以获 得药物作为多孔微球的结构成分的载药微球,也就是说,药物并非是简单的粘附在多孔微 球的表面上(比如混合、浸润的方法制得的),而是与药物载体用聚合物材料和药物一起参 与构成了多孔微球的结构。这样的载药微球相对于简单粘附的载药微球来说,其能够获得 更高的载药率、更长的缓释作用和更稳定的药效作用。并且本发明的载药微球的制备方法 可以控制微球表面的形貌,从而能够与特定表面形貌的细胞群相匹配,实现载药微球的特 异性粘,从而增强了载药微球的与特定病灶部位的粘附作用,进一步实现更长的缓释作用 和更稳定的药效作用。
[0055] 例如针对外部皮肤表面的炎症来说,优选采用粒径为I-IOym的、孔径为 50-200nm的载药微球。对于宫颈炎以及阴道炎的皮肤表面来说,优选采用粒径为5-50 μ m 的、孔径为100_500nm的载药微球。对于肿瘤部位的粘膜表面来说,优选采用粒径为 10-30 μπι的、孔径为500-1000nm的载药微球。
[0056] 在本发明中,尽管所述药物可以以任意含量进行添加,都可以获得本发明的载药 微球,但是本发明的发明人发现,当所述药物与所述药物载体用聚合物材料的重量比为1 : 5-40时,优选为1 :9_25,可以获得更高载药率的载药微球。而载药率越高,不仅使得所添加 的药物可以更为有效地被负载,而且这样高的载药率的载药微球在用于制备成治疗相应疾 病的药物时,例如与呼吸道粘膜、消化道粘膜、泌尿系统粘膜或生殖系统粘膜相关的肿瘤、 上皮组织内病变或炎症等疾病的药物时,所得药物能够获得更好的缓释效果,从而保持了 载药微球的长效作用,并减短了给药次数。
[0057] 本发明的载药微球的制备方法可以采用本发明的多孔微球的制备方法中的各种 优选条件,但是为了更好地配合药物的负载,在本发明的一种优选的实施方式中,相对于Ig 药物载体用聚合物材料,所述药物的用量为〇. 025-0. 2g,更优选为0. 05-0. 15g。也就是说, 尽管前述的多孔微球的制备方法获得了适于作为药物载体的多孔微球,而在该载药微球的 制备方法中,考虑到所述药物与所述药物载体用聚合物材料共同组建了这样的多孔微球结 构才得到载药微球,需要更进一步考虑所述药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二 溶剂之间的配合作用,并且还要考虑所获得的载药微球的药效作用。
[0058] 在本发明的一种优选实施方式中,相对于Ig所述药物载体用聚合物材料,所述第 一溶剂的用量为10_200mL,所述第二溶剂为0. 1-lOmL。
[0059] 尽管可以采用制备多孔微球的静电喷丝的条件来制备载药微球,但是为了获得更 具药效作用的载药微球,优选情况下,所述静电喷丝的条件包括:电压为16_20kV,喷嘴到 接收装置的距离为25-40cm。
[0060] 因此,在考虑到制备所述载药微球的物质间相互配合作用和所得的载药微球的药 效作用,本发明所采用的药物优选为抗肿瘤药、消炎药、止痛药、抗生素、抗凝血药、抗过敏 药以及抗真菌药中的一种或多种,更优选为甲硝唑、乙酰水杨酸和5-氟尿嘧啶中的一种或 多种。
[0061] 根据本发明,上述电喷液中还可以加入助溶剂,该助溶剂有助于药物的溶解,可以 是更利于药物溶解的溶剂,例如N,N-二甲基甲酰胺。这样的助溶剂的用量并没有特别的限 定,只要能够有助于药物的溶解且不会影响载药微球的形成即可,例如相对于每IOOmg药 物,所述助溶剂的用量为2-6mL。
[0062] 本发明还提供了由上述方法所制得的载药微球,即一种为药物为多孔微球的结 构成分的载药微球。在本发明中,优选情况下,上述载药微球的粒径为1-200 μm,更优选 为5-100 μm,更优选为10-50 μm,更进一步优选为10-30 μm。优选地,所述载药微球的 每10 μ m2的表面上的孔隙数目为5-200个,优选为5-150个,更优选为5-150个,更优选 为10-110个,更进一步优选为30-110个。优选地,所述载药微球的表面孔隙的孔径为 50-900nm,更优选为 100-500nm。
[0063] 本发明还提供了上述载药微球在制备用于治疗粘膜相关的疾病的药物中的应用。
[0064] 优选情况下,所述粘膜相关的疾病为与呼吸道粘膜、消化道粘膜、泌尿系统粘膜或 生殖系统粘膜相关的肿瘤、上皮组织内病变或炎症。
[0065] 作为这样的药物,可以采用本领域常规的药物形式,例如可以为栓剂、液体制剂、 药膜、胶囊、片剂、药物颗粒、喷雾剂、软膏剂等。
[0066] 如上所述的,由于本发明的载药微球为多孔结构的,其孔径可控,可以根据疾病的 种类采用不同孔径和尺寸的载药微球,以期在粘附作用增强的情况下,再配合本发明的载 药微球的高载药率和长时的缓释作用,能够在给药次数更少的情况下,获得更好的治疗效 果,特别是针对给药部位不方便的病灶部位如呼吸道粘膜、消化道粘膜、泌尿系统粘膜或生 殖系统粘膜等,更是有利。
[0067] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0068] 以下实施例和对比例采用的是图1所示的静电喷丝装置,该装置包括注射器1、针 头3 (内径为0. 7mm)、高压电源2和收集板4 (表面覆盖有铝箱的玻璃板),高压电源2与针 头3和收集板4电连接,且收集板4与地线连接,高压电源2的电压可以根据不同的例子进 行设置,收集板4和针头3的距离也可以进行调整;
[0069] 孔隙数目是指每10 μ m2表面上的微孔的数目。
[0070] 实施例1-3
[0071] 本实施例用于说明本发明的多孔微球及其制备方法。
[0072] 分别将0.99g的1为8万g/mol的左旋聚乳酸(购自济南岱罡生物公司,货号 DG-L100)溶解于 IOmL 的二氯甲烷(13. 2g)中,分别加入 0· 5mL(0. 4g)、0· 33mL(0. 26g)和 0. 25mL(0. 2g)的乙醇得到电喷液1-3,将电喷液1-3分别装入图I所示的静电喷丝装置的 注射器1中,推压注射器1使得电喷液以流速为0. 2mL/min进行电喷(其中电喷的条件包 括:收集板4和针头3的距离为20cm,电压为13kV,温度为20°C,湿度为30% ),通过收集 板4收集得到多孔微球A1-A3,其中Al的扫描电镜(SEM)图如图2中所示,A1-A3的粒径、 表面空隙孔径和孔隙数目如表1中所示。
[0073] 对比例1
[0074] 根据实施例1所示的方法,所不同的是,采用的是重均分子量为65000g/mol的聚 己内酯(Sigma,货号181609)代替聚乳酸,通过收集板4收集得到多孔微球B1,其SEM图如 图3中所示,Bl的粒径、表面网孔直径和孔隙率如表1中所示。
[0075] 实施例4
[0076] 本实施例用于说明本发明的多孔微球及其制备方法。
[0077] 将0. Sg的化为8万g/mol的左旋聚乳酸(购自购自济南岱罡生物公司,货号 DG-L100)与0. 08g重均分子量为58000g/mol的聚乙烯吡咯烷酮(购自阿拉丁公司P110607 牌号)溶解于IOmL的氯仿(14. 8g)中,并加入0· 5mL的乙酸(0· 052g)得到电喷液4,将电 喷液4分别装入图1所示的静电喷丝装置的注射器1中,推压注射器1使得电喷液以流速 为0. 5mL/min进行电喷(其中电喷的条件包括:收集板4和针头3的距离为30cm,电压为 15kV,温度为20°C,湿度为30% ),通过收集板4收集得到多孔微球A4,其粒径、表面孔隙孔 径和孔隙数目如表1中所示。
[0078] 载药实施例1-4
[0079] 本实施例用于说明本发明的载药微球及其制备方法。
[0080] 将0. 99g的化为8万g/mol的左旋聚乳酸(购自济南岱罡生物公司,货号DG-L100) 溶解于三份IOmL的二氯甲烷中,再分别加入0.1 g的绿茶粗提物(GTE,购自无锡太阳绿宝科 技有限公司)、〇. Ig甲硝唑(购自阿拉丁,货号M109874)、0.1 g乙酰水杨酸(购自阿拉丁, 货号A104180),然后分别加入0. 5mL的乙醇得到电喷液Γ -3'。
[0081] 另外,将0. 468g的化为8万g/mol的左旋聚乳酸(购自购自济南岱罡生物公司, 货号DG-L100)溶解于4mL的二氯甲烷与ImL的N,N-二甲基甲酰胺中,再加入0. 023g的 5_氟尿嘧啶(购自阿拉丁,货号F100149),然后加入0. 25mL的乙醇得到电喷液4'。
[0082] 将电喷液Γ -4'分别装入图1所示的静电喷丝装置的注射器1中,推压注射器1使 得电喷液以流速为〇. 2mL/min进行电喷(其中电喷的条件包括:收集板4和针头3的距离为 30cm,电压为17kV,温度为20°C,湿度为30% ),通过收集板4收集得到载药微球ZA1-ZA4, 其中ZA4的SEM图如图4中所示,ZA1-ZA4的粒径、表面孔隙孔径和孔隙数目如表1中所示。
[0083] 载药对比例1
[0084] 根据载药实施例1所述的方法,所不同的是,采用的是重均分子量为65000的聚己 内酯(Sigma,货号181609)代替聚乳酸,通过收集板4收集得到载药微球DB1,其SEM图如 图5中所示,DBl的粒径、表面孔隙孔径和孔隙数目如表1中所示。
[0085] 载药对比例2
[0086] 将实施例1制得的0.1 g多孔微球Al在5g/L的GTE水溶液中浸泡3h后,干燥得 到载药微球DB2。
[0087] 载药对比例3
[0088] 根据载药实施例1所述的方法,所不同的是,采用12mL的乙醇,结果发现,由于非 溶剂乙醇含量增加,聚合物析出,无法进行电纺。
[0089] 载药实施例5
[0090] 本实施例用于说明本发明的载药微球及其制备方法。
[0091] 将0· 269g的化为36万g/mol的聚乙烯吡咯烷酮(购自sigma,货号V900010)溶 解于IOmL的二氯甲烷中,加入0. 5mL的乙醇得到电喷液,将电喷液根据载药实施例1所述 的方法,通过收集板4收集仅得到带有结点的电纺丝结构ZA5,其中ZA5的SEM图如图6中 所示。
[0092] 载药实施例6
[0093] 将0. 442g的化为15万g/mol的聚乳酸(购自购自济南岱罡生物公司,货号 DG-L150)、0. 055g的化为5. 8万g/mol聚乙烯吡咯烷酮(购自阿拉丁公司,货号Pl 10607)、 0. 05g甲硝唑(购自阿拉丁,货号M109874)溶解于5mL的二氯甲烷中,加入0. 25mL的乙醇 得到电喷液,将电喷液根据载药实施例1所述的方法,通过收集板4收集得到载药微球ZA6, 其中ZA6的粒径、表面孔隙孔径和孔隙数目如表1中所示,SEM图如图7中所示。
[0094] 载药实施例7
[0095] 将0. 665g MwS 8万g/mol的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA,购自购自济南15里生物公 司,货号DG-50DLG 065)、0. 066g的绿茶粗提物(GTE,购自无锡太阳绿宝科技有限公司)溶 解于IOmL的四氢呋喃中,然后加入0. 5mL的丙二醇得到电喷液,将电喷液根据载药实施例 1所述的方法,通过收集板4收集得到载药微球ZA7,其中ZA7的粒径、表面孔隙孔径和孔隙 数目如表1中所示,SEM图如图8中所示。
[0096] 测试例1
[0097] 将IOmg载药微球ZA1-ZA4、ZA6-ZA7和DB1-DB2分别溶解在5mL二氯甲烷中,然后 加入40mL的磷酸盐缓冲液(PBS)在45°C条件下,以500转/分的转速搅拌,直至二氯甲烷 挥发干净。
[0098] 对于负载GTE的载药微球来说,利用紫外分光光度仪测定274nm处的紫外吸收,根 据GTE在PBS中紫外吸收的标准曲线可以计算出IOmg微球中GTE的含量,该值与假设GTE 全部负载的情况计算所得理论值之比即是载药率,结果见表1所示;
[0099] 对于负载甲硝唑的载药微球来说,利用紫外分光光度仪测定320nm处的紫外吸 收,根据甲硝唑在PBS中紫外吸收的标准曲线可以计算出IOmg微球中甲硝唑的含量,该值 与假设甲硝唑全部负载的情况计算所得理论值之比即是载药率,结果见表1所示;
[0100] 对于负载乙酰水杨酸的载药微球来说,将溶解在PBS中的乙酰水杨酸溶液以1:1 体积比与0. 2M的氢氧化钠溶液混合,在60°C水浴锅中反应15分钟后,利用紫外分光光度仪 测定297nm处的紫外吸收,根据乙酰水杨酸在PBS中紫外吸收的标准曲线可以计算出IOmg 微球中乙酰水杨酸的含量,该值与假设乙酰水杨酸全部负载的情况计算所得理论值之比即 是载药率,结果见表1所示;
[0101] 对于5-氟尿嘧啶的载药微球来说,利用紫外分光光度仪测定265nm处的紫外吸 收,根据5-氟尿啼啶在PBS中紫外吸收的标准曲线可以计算出IOmg微球中5-氟尿啼啶的 含量,该值与假设5-氟尿嘧啶全部负载的情况计算所得理论值之比即是载药率,结果见表 1所示。
[0102] 表 1
[0103]
[0104] 通过分析表1的数据可以看出:作为第二溶剂的乙醇用量的减少可以降低微球表 面孔隙的大小,但当乙醇体积占总体系比例的1/30时,可以使每10 ym2内的微孔数目达到 最大,因此增加了药物释放的相对面积;聚己内酯微球表面形成的微孔尺寸较大,每IOym 2 内的微孔数目也相对很少,因此药物释放的相对面积也较少;绿茶粗提物在微球中的药物 包载量小于甲硝唑、乙酰水杨酸以及5-氟尿嘧啶;尽管药物浸泡微球的方式可以使得药物 受本发明的多孔微球所载带,但是本发明更优选还是采用本发明的载药微球的制备方法来 制得所述载药微球。
[0105] 测试例2
[0106] 称取IOmg载药微球ZA1-ZA4和ZA6分别分散在IOmL磷酸盐缓冲液(PBS)中得到 载药微球的PBS悬浮液,并置于37°C、100转/分的摇床中,在不同时间点分别测定溶液中 的药物释放量。药物释放量测定方法:在不同的时间点取出悬浮液并以2500转/分离心取 ImL上清液,然后补加 ImL PBS溶液,
[0107] 对于负载GTE (绿茶粗提物)的载药微球(即ZAl,其结果如表2中所示)来说,取 上清液中的〇. 2mL利用紫外分光光度仪测定274nm处的紫外吸收,根据GTE在PBS中紫外 吸收的标准曲线可以计算出每一个时间点的释放量;
[0108] 对于负载甲硝唑的载药微球(即ZA2和ZA6,其结果分别如表3和4中所示)来 说,取上清液中的〇. 2mL利用紫外分光光度仪测定320nm处的紫外吸收,根据甲硝唑在PBS 中紫外吸收的标准曲线可以计算出每一个时间点的释放量;
[0109] 对于负载乙酰水杨酸的载药微球(即ZA3,其结果如表5中所示)来说,取上清液 中的lmL,以1:1体积比与0. 2M的氢氧化钠溶液混合,在60°C水浴锅中反应15分钟后,利 用紫外分光光度仪测定〇. 2mL反应液297nm处的紫外吸收,根据乙酰水杨酸在PBS中紫外 吸收的标准曲线可以计算出每一个时间点的释放量;
[0110] 对于负载5-氟尿嘧啶的载药微球(即ZA4,其结果如表6中所示)来说,取上清液 中的0. 2mL利用紫外分光光度仪测定265nm处的紫外吸收,根据5-氟尿嘧啶在PBS中紫外 吸收的标准曲线可以计算出每一个时间点的释放量;
[0111]表 2



[0121] 通过分析表2-6的数据可以看出:载有绿茶粗提物的载药微球(即ZA1)的释放速 度较快,在六小时内即可达到峰值;而载有甲硝唑、乙酰水杨酸和5-氟尿嘧啶的药物的载 药微球的释放速率则更为平稳,能够在较长的时间内释放,从而达到更好地缓释效果。
[0122] 以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0123] 另外需要说明的是,在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征,在不矛 盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。
[0124] 此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要其不违背本 发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种多孔微球的制备方法,其特征在于,该方法包括:在静电喷丝条件下,将含有药 物载体用聚合物、第一溶剂和第二溶剂的电喷液进行电喷,其中,所述第一溶剂在20°C的 饱和蒸汽压高于所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压,且所述第一溶剂的用量大于所述第二 溶剂的用量;所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸、聚氨酯、明胶、聚丙烯酸、羧甲基纤维素 钠、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乙烯醇中的一种或 多种。2. 根据权利要求1所述的方法,其中,所述第一溶剂与所述第二溶剂在20°C的饱和蒸 汽压的差值为4-35kPa。3. 根据权利要求1所述的方法,其中,所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸、聚乙烯吡 咯烷酮和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。4. 根据权利要求1所述的方法,其中,所述第一溶剂为能够溶解所述药物载体用聚合 物材料的有机溶剂;优选地,所述第一溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷和 正己烷中的一种或多种,更优选为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷和丙酮中的一种或多种。5. 根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述第二溶剂为乙醇、乙酸、乙腈、乙酸乙酯、 甲醇、乙酸甲酯、正丁醇和丙二醇中的一种或多种,优选为乙酸、乙酸乙酯、甲醇和乙醇中的 一种或多种。6. 根据权利要求1或2所述的方法,其中,以所述电喷液的总重量为基准,所述药物载 体用聚合物材料的含量为0. 5-15重量%。7. 根据权利要求1或5所述的方法,其中,所述第一溶剂和所述第二溶剂的体积比为 5-80 :1,优选为 10-60 :1。8. 根据权利要求1所述的方法,其中,所述药物载体用聚合物材料的重均分子量为 15000g/mol 以上,优选为 15000-500000g/mol,更优选为 50000-250000g/mol。9. 根据权利要求1所述的方法,其中,所述静电喷丝的条件包括:电压为5-40kV,喷嘴 到接收装置的距离为5-50cm。10. 根据权利要求1所述的方法,其中,所述电喷液为先将所述药物载体用聚合物材料 和所述第一溶剂混合,再加入所述第二溶剂所得。11. 由权利要求1-10中任意一项所述的方法制得的多孔微球。12. 根据权利要求11所述的多孔微球,其中,所述多孔微球的粒径为1-200 μπι;优选 地,在每10 y m2所述多孔微球的表面上的孔隙数目为5-200个;优选地,所述多孔微球的表 面孔隙的孔径为50-900nm。13. -种载药微球,其特征在于,该载药微球的载体为权利要求11或12所述的多孔微 球。14. 根据权利要求13所述的载药微球,其中,以所述载药微球的总重量为基准,该载药 微球载有的药物的含量为2. 5-20重量%。15. -种载药微球的制备方法,其特征在于,该制备方法包括:在静电喷丝条件下,将 含有药物、药物载体用聚合物材料、第一溶剂和第二溶剂的电喷液进行电喷,其中,所述第 一溶剂在20°C的饱和蒸汽压高于所述第二溶剂在20°C的饱和蒸汽压,且所述第一溶剂的 用量大于所述第二溶剂的用量;所述药物载体用聚合物材料为聚乳酸、聚氨酯、明胶、聚丙 烯酸、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚 乙烯醇中的一种或多种。16. 根据权利要求15所述的制备方法,其中,相对于lg所述药物载体用聚合物材料,所 述药物的用量为〇. 025-0. 2g ;优选地,所述药物为抗肿瘤药、消炎药、止痛药、抗生素、抗凝 血药、抗过敏药以及抗真菌药中的一种或多种。17. 由权利要求15-16中任意一项所述的载药微球的制备方法所制得的载药微球。18. 权利要求13、14或17所述的载药微球在制备用于治疗粘膜相关的疾病的药物中的 应用。19. 根据权利要求18所述的应用,其中,所述粘膜相关的疾病为与呼吸道粘膜、消化道 粘膜、泌尿系统粘膜或生殖系统粘膜相关的肿瘤、上皮组织内病变或炎症。
【文档编号】A61K47/38GK105982862SQ201510075508
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月12日
【发明人】冯建涛, 张悦, 梁捷, 杜建英
【申请人】三捷生物科技(北京)有限公司
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