一种艾普拉唑冻干组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了艾普拉唑的一种冻干组合物及其制备方法；依据本发明提供的方法制备的艾普拉唑冻干组合物可以在相对较低的pH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。
【专利说明】
一种艾普拉唑冻干组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及艾普拉唑的一种冻干组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 艾普拉唑（Ilaprazole)，系统命名为5-(1氢-吡略-1-基）-2-[[(4-甲氧 基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑，为一种新型质子栗抑制剂， 最先由韩国一洋药品株式会社开发，主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性或腐蚀性食管 炎等的治疗，结构如式-I所示。
[0003]
[0004] 与同类拉唑类药物相比，艾普拉唑在安全性以及药物的疗效方面的优势十分明 显，其起效更快，抑酸效果更好，体内作用时间长，较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶 代谢，个体差异小，不良反应更少。
[0005] 然而，艾普拉唑及其盐类稳定性较差，目前市售的主要为艾普拉唑肠溶片剂。肠溶 片剂避免了艾普拉唑被胃酸破坏，但也延缓艾普拉唑对胃酸的起始作用，对需要及时治疗 的患者以及一些不能口服的患者是不利的。CN102038648A中公开了一种治疗消化性溃疡的 粉针剂及其制备方法，所述粉针剂包括活性成分艾普拉唑钠和赋形剂，优选处方为艾普拉 唑钠1份，赋形剂1~30份，抗氧剂0~10份和/或金属离子络合剂0~0. 3份，采用适 量无机碱调节pH值至9. 0~12. 0。CN103705476A公开了一种艾普拉唑冻干粉针剂及其制 备方法，所述冻干粉针剂包括活性成分艾普拉挫、稳定剂、增溶剂和赋形剂，所述增溶剂为 无机碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种 的组合物，优选氢氧化钠，所述稳定剂为选自葡甲胺、羟丙基-β -环糊精中的一种或两种 的组合物，优选为葡甲胺。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种艾普拉唑冻干组合物，相比于现有技术中公开的艾普拉唑冻干 组合物，其可以在相对较低的PH环境下稳定，提高临床使用的顺应性。
[0007] 本发明提供的艾普拉唑冻干组合物，由艾普拉唑、甘露醇、依地酸二钠和pH调节 剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中艾普拉唑浓度为5mg/mL时，水 溶液的pH为配液pH。
[0008] 所述pH调节剂优选地为NaOH。所述配液pH优选地为9. 5~10. 5 ;更优选地为 9. 5 ~10〇
[0009] 优选地，所述冻干组合物中艾普拉唑、甘露醇、依地酸二钠的质量比为10 : (10~ 40) : (1~2);更优选地为10 : (20~30) : (1~1. 5)。本发明中甘露醇作为赋形剂、依地酸 二钠作为稳定剂。
[0010] 优选地，本发明提供的艾普拉唑冻干组合物按照如下方法制备：
[0011] (a)取配液体积50~80%的水和配液体积5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、 依地酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液；更优选地，水的体积为配液体积的65~75% ;
[0012] (b)用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液；
[0013] (c)将第二中间溶液温度调节至0~10°C，更优选地为4~10°C，向第二中间溶液 中加入艾普拉唑，搅拌溶解得第三中间溶液；
[0014] (d)向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第 四中间溶液；
[0015] (e)将第四中间溶液冷冻干燥获得所述艾普拉唑冻干组合物；
[0016] 其中每IOg艾普拉唑的配液体积为1. 5~3L，更优选地每IOg艾普拉唑的配液体 积为1. 8~2. 2L。
[0017] 使用NaOH调节pH时，存在加入NaOH过量将溶液pH调节至高于所期望的pH值 的可能性；在这种情况下，可以通过使用HCl调低溶液pH。在此基础上，根据调低后的溶液 pH，可能需要再次使用NaOH，或者NaOH与HCl联合调节pH。这一情形不应当被排除在本发 明的保护范围之外。
[0018] 本发明中的NaOH -般是配制成水溶液用于调节pH，但直接采用固体NaOH不应该 被排除在本发明的保护范围之外。本发明中HCl -般指氯化氢的水溶液，即盐酸，但直接采 用气体氯化氢不应该被排除在本发明的保护范围之外。
[0019] 优选地，制备本发明艾普拉唑冻干组合物的冷冻干燥的方法为：
[0020] (f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：⑴调节至_35~-25°C，保温1~3小 时；（2)调节至3~10°C，保温1~3小时；（3)调节至-20~-KTC，保温1~3小时；（4) 调节至-45~-35°C，保温1~3小时；
[0021] (g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至25~35°C，保温 4-8小时获得所述艾普拉唑冻干组合物。
[0022] 更优选地，制备本发明艾普拉唑冻干组合物的冷冻干燥的方法为：
[0023] (f)将第四中间溶液按以下顺序调节温度：⑴调节至约-32~_28°C，保温1. 5~ 2. 5小时；（2)调节至5~8°C，保温1. 5~2. 5小时；（3)调节至-17~-13°C，保温1. 5~ 2. 5小时；（4)调节至-42~-38°C，保温L 5~2. 5小时；
[0024] (g)调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于30pa，升高温度至28~32°C，保温 4~6小时获得所述艾普拉唑冻干组合物。
[0025] 步骤（g)中，冻结的第四中间溶液温度应平缓均匀上升，经过一段时间的升华，其 所处箱室的压力逐渐变小；当温度达25~35°C (优选地为28~32°C )时，制品所处箱室 的压力一般在15Pa以内（优选地为IOPa以内），即表示升华干燥阶段已结束。保持该温度 继续干燥4~8小时后（优选地为4~6小时），即可压紧胶塞，放入滤过无菌空气出箱。
[0026] 通过调节冷冻干燥设备中的导热媒介可以调节制品的温度，示例性地，在步骤（g) 中可以按照以下程序调节导热媒介：
[0027] 第一次升温：设定导热媒介180~300分钟内升温至0°C，保持4~8小时；
[0028] 第二次升温：设定导热媒介1~10分钟内升温至KTC，保持0. 2~1小时；
[0029] 第三次升温：设定导热媒介1~10分钟内升温至30°C，保持0. 5~2小时；
[0030] 第四次升温：设定导热媒介1~10分钟内升温至40°C，待制品升温至25~ 35°C (优选地为28°C~32°C )，调节导热媒介温度，使制品温度保持在25~35°C (优选地 为28°C~32°C )干燥4~8小时（优选地为4~6小时）。
[0031] 需要说明的是，进入冷冻干燥设备后的第四中间溶液，不论其组成与状态发生任 何变化，直至其中溶剂被除去成为艾普拉唑冻干组合物并移出冷冻干燥设备；对于处于这 一过程中的第四中间溶液，本发明也可将其称为制品。
[0032] 本发明提供的艾普拉唑冻干组合物是通过将第四中间溶液分装于药用容器中进 行冷冻干燥获得的。
[0033] 优选地，每一药用容器中含有艾普拉唑5mg~25mg ;更优选地，含有艾普拉唑5mg、 10mg、15mg、20mg 或 25mg〇
[0034] 本发明中所述药用容器为带有弹性塞和卷边铝制盖的琥珀色或无色的玻璃药瓶 或任何适用于即时使用系统的琥珀色或无色容器。
[0035] 本发明所述药用容器优选地为西林瓶。更优选地，本发明所使用的西林瓶的胶塞 在使用前已经去除硅油。
[0036] 优选地，本发明中西林瓶的胶塞在使用前经95~100°C水洗涤1~2小时去除硅 油。更优选地，洗涤后进一步地包括干燥、灭菌环节。
[0037] 本发明提供的艾普拉唑冻干组合物具有在较低pH环境下（pH为9. 5~10. 5,更优 选地为9. 5~10)稳定的优点，大大提高了临床使用的的顺应性。本发明提供的艾普拉唑 冻干组合物在6个月加速放样后其有关物质仍低于1%。本发明提供的艾普拉唑冻干组合 物还具有水分含量低的优点。
【具体实施方式】
[0038] 下面通过实施例的方式进一步说明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对 本发明保护范围的限制。
[0039] 实施例1
[0040] 处方：
[0041 ] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 3% 依地酸二钠 L5g 注射用水 加至2L
[0042] 取I. 3L注射用水和0. 2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约4°C后加入艾普拉挫，搅拌溶解，根据需要用 lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积为 2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0043] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0044] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0045] 实施例2
[0046] 处方：
[0047] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 20g 依地酸二钠 l:g 注射用水 加至2L·
[0048] 取I. 3L注射用水和0.1 L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约10°C后加入艾普拉挫，搅拌溶解，根据需要 用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积 为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0049] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至30°C，保温4小时；压紧胶塞。
[0050] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0051] 实施例3
[0052] 处方：
[0053] 艾普拉唑 甘露醇 2〇g. 依地酸二钠 Ug 注射用水 加至2L·
[0054] 取I. 5L注射用水和0. 15L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后， 用NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约6°C后加入艾普拉唑，搅拌溶解，根据需 要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体 积为2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0055] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0056] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0057] 实施例4
[0058] 处方：
[0059] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 30g 依地酸二钠 Og 注射用水 加至2L
[0060] 取I. 4L注射用水和0. 2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约8°C后加入艾普拉挫，搅拌溶解，根据需要用 lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积为 2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0061] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至30°C，保温6小时；压紧胶塞。
[0062] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0063] 实施例5
[0064] 处方：
[0065] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 ^Og 依地酸二钠 I.5g 注射用水 加至2L
[0066] 取I. 3L注射用水和0. 2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约4°C后加入艾普拉挫，搅拌溶解，根据需要用 lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积为 2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0067] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-40°C，保温2小时。升华与 干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不高于30pa， 制品升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0068] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0069] 实施例6
[0070] 处方：
[0071] 艾普拉唑 Iflg 甘露醇 20g 依地酸二钠 Ig 注射用水 加至2L
[0072] 取I. 3L注射用水和0.1 L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,加入艾普拉唑，搅拌溶解，根据需要用lmol/L NaOH溶液和 /或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积为2L。将药液依次经过 除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0073] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至30°C，保温4小时；压紧胶塞。
[0074] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0075] 实施例7
[0076] 处方：
[0077] 艾普拉唑 IOg 甘露醇 20g 依地酸二钠 1.5g 注射用水 加至2L
[0078] 取1.65L注射用水，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用NaOH溶液 调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约6°C后加入艾普拉唑，搅拌溶解，根据需要用lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积为2L。将药 液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0079] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至-30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至30°C，保温5小时；压紧胶塞。
[0080] 胶塞清洗：西林瓶所使用的胶塞使用前经100°C注射用水洗涤1. 5小时，干燥、灭 菌。
[0081] 实施例8
[0082] 处方：
[0083] 艾普拉唑 log 甘露醇 30g 依地酸二钠 1.2g 注射用水 加至2L
[0084] 取I. 4L注射用水和0. 2L叔丁醇，搅拌下加入甘露醇、依地酸二钠，搅拌溶解后，用 NaOH溶液调节pH至9. 5~10,溶液温度降至约8°C后加入艾普拉挫，搅拌溶解，根据需要用 lmol/L NaOH溶液和/或lmol/L盐酸溶液调节pH至9. 5~10,加注射用水至溶剂体积为 2L。将药液依次经过除菌过滤后灌装于西林瓶中，每瓶2mL药液，半塞上丁基橡胶塞。
[0085] 对灌装后的药液制品进行冻干。预冻阶段：制品降温至_30°C，保温2小时；制品 升温至5°C时，保温2小时；制品降温至-15°C，保温2小时；制品降温至-40°C，保温2小 时。升华与干燥阶段：降低冷阱温度至不高于_40°C，开启真空栗控制制品所处箱室压力不 高于30pa，制品升温至30°C，保温6小时；压紧胶塞。
[0086] 胶塞清洗：无。
[0087] 实施例9
[0088] 有关物质测定方法：取待测样品适量，加混合溶剂[0.0 lmol/L磷酸氢二钾溶液 (用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11. 5)-乙腈（60:40)]溶解并稀释制成每ImL中约 含艾普拉唑0. 3mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取ImL供试品溶液，置IOOmL量瓶中， 用混合溶剂[0. 0lmol/L磷酸氢二钾溶液（用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11. 5)-乙 腈（60:40)]稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二 部附录V D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 01m〇l/L磷酸氢二钾溶液（用 磷酸调节PH值至7. 5)为流动相A ;以乙腈为流动相B ;按下表进行线性梯度洗脱；检测波 长为237nm。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面 积（1.0% )〇 「00891 衷〗线件梯庠洗脱备件
[0091] 取实施例1~8中样品在40±2°C、相对湿度75% ±5%条件下加速放样6个月， 测定样品有关物质的变化，结果见表2。
[0092] 表2不同实施例加速放置有关物质比较结果
[0094] 实施例10
[0095] 取实施例9中的加速放样实验样品，照水分测定法（中国药典2010年版二部附录 WM第一法A)测定样品中水分含量。结果如表3所示。
[0096] 表3不同实施例加速放置水分含量比较结果
【主权项】
1. 一种艾普拉唑冻干组合物，其特征在于由艾普拉唑、甘露醇、依地酸二钠和pH调节 剂组成；当所述冻干组合物溶于水中形成水溶液，水溶液中艾普拉唑浓度为5mg/mL时，水 溶液的pH为配液pH ;所述pH调节剂为NaOH，所述配液pH为9. 5~10. 5。2. 根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于所述配液pH为9. 5~10。3. 根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于艾普拉唑、甘露醇、依地酸二钠的质 量比为10 : (10~40) :(1~2)。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物的制备方法 为： (a) 取配液体积50~80%的水和配液体积5~10%的叔丁醇混合，加入甘露醇、依地 酸二钠，搅拌溶解得第一中间溶液； (b) 用pH调节剂调节第一中间溶液pH为配液pH，得第二中间溶液； (c) 将第二中间溶液温度调节至0~10°C，向第二中间溶液中加入艾普拉唑，搅拌溶解 得第二中间溶液； (d) 向第三中间溶液加水至配液体积，可选地用pH调节剂调节pH为配液pH，得第四中 间溶液； (e) 将第四中间溶液冷冻干燥获得所述艾普拉唑冻干组合物； 其中每l〇g艾普拉唑的配液体积为1. 5~3L。5. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于每10g艾普拉唑的配液体积为1. 8~ 2. 2L〇6. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于步骤（a)中水的体积为配液体积的 65%~75% ;步骤（c)中第二中间溶液温度调节至4~10°C。7. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于所述冷冻干燥的方法为： (f) 将第四中间溶液按以下顺序调节温度：（1)调节至-35~-25°C，保温1~3小时； (2)调节至3~10°C，保温1~3小时；（3)调节至-20~-10°C，保温1~3小时；（4)调 节至-45~-35°C，保温1~3小时； (g) 调节冻结的第四中间溶液所处压力不高于50pa，升高温度至25~35°C，保温4-8 小时获得所述艾普拉唑冻干组合物。8. 根据权利要求4所述的组合物，其特征在于第四中间溶液分装于药用容器中进行冷 冻干燥，每一药用容器中含有艾普拉唑5mg~25mg。9. 根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述药用容器为西林瓶，所述西林瓶的 胶塞在使用前已经去除硅油。10. 根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述西林瓶的胶塞在使用前经95~ 100°C水洗涤1~2小时去除硅油。
【文档编号】A61K31/4439GK105982866SQ201510062111
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月5日
【发明人】陈庆财, 陈祥峰, 杨奇珍
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司