一种癫痫灶靶向的拉莫三嗪聚合物胶束给药系统的制作方法
【专利摘要】本发明属生物技术领域，涉及癫痫病灶靶向的纳米给药系统，具体涉及一种基于色氨酸衍生物(tryptophan derivate,TD)修饰的载拉莫三嗪聚合物胶束及其制备方法和应用。本发明使用可定位至癫痫灶的靶向头基色氨酸的衍生物修饰普朗尼克聚合物胶束，包载小分子疏水性抗癫痫药物拉莫三嗪，制备可靶向至癫痫灶的纳米胶束给药系统。所制备的靶向胶束给药系统能有效提高疏水性药物的入脑能力，通过无创性的静脉给药后显著提高药物在脑部的积累量和入脑效率。本发明的给药系统，可明显提高药物进入脑内癫痫病灶的能力，适用于促进其他疏水性抗癫痫药物在癫痫病灶内的蓄积，有助提高抗癫痫药物对难治性癫痫的疗效。
【专利说明】
一种癫痫灶靶向的拉莫三嗪聚合物胶束给药系统
技术领域
[0001]本发明属生物技术领域，涉及一种癫痫病灶靶向的纳米给药系统及其制备方法和应用，具体涉及一种基于色氨酸衍生物(tryptophan derivate, TD)修饰的载拉莫三嘆聚合物胶束及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]现有技术公开了癫痫是一组以脑神经元异常放电引起的反复痫性发作为特征的慢性脑疾病，是神经系统疾病中患病率仅次于脑卒中的第二常见病。据报道，我国现有癫痫患者约900万，每年新增病例45万，其中25%?30%的患者经过多种现有的抗癫痫药物(AEDs)正规治疗仍不能有效控制发作，是临床上的治疗难点，也是引起残疾和死亡的重要原因。目前临床上治疗难治性癫痫主要依靠多种作用机制不同的AEDs联用或着手术切除致痫病灶，但前者效果有限而后者只能适用特定患者而且副作用较大，因此两者的应用均受明显限制。近年来大量研究显示，癫痫病灶局部血脑屏障(BBB)以P-糖蛋白(P-gp)为主的多种药物外栗蛋白的过表达是导致癫痫耐药的重要机制，后者可以将多种作用机制不同的AED栗出病灶局部进而影响药物疗效。因此，如何在有效绕开或特异性抑制局部外栗蛋白的活性以增加局部脑组织内药物浓度的同时，不破坏血脑屏障(BBB)正常的生理防护功能，从而达到提高AED的疗效而不增加其副作用的目的，是业内公认的当前临床工作亟需解决的一项重要课题，也是目前癫痫研究中的热点和难点问题。
[0003]近年来随着纳米技术的广泛应用，也为难治性癫痫的治疗提供了一条新的可能途径。在既往的研究中已经发现纳米材料包载一些神经治疗药物后可以有效提高药物的入脑能力而不破坏正常的BBB屏障功能。以生物可降解的聚合物材料作为传递和输送治疗药物进入脑组织的载体显示出其靶向和控释的独特优势，在诸如中枢神经系统感染等疾病中已经进入临床应用。研究显示大多数纳米粒跨过BBB的主要机制有:纳米载药系统普遍具有的长循环特性可使得其可以有更多的机会吸附于血管内壁上，在局部产生跨屏障的浓度梯度，通过被动扩散入脑；表面修饰特异性配体的纳米粒可以通过受体介导、转运体介导或静电吸附介导的胞吞转运而入脑；此外，某些纳米材料(如普朗尼克类材料)不仅可以作为载体递送药物，而且本身即可抑制BBB上的P-gp等蛋白的外栗活性，从而减少药物入脑的阻力而增加局部脑组织内药物的浓度。然而，由于纳米给药系统所提高的药物入脑量仍然有限，而且较难解决脑内药物在整个脑组织内无选择性分布的难题，目前针对克服BBB的脑革巴向纳米粒大多还处在体外实验和动物实验阶段，而以生物反应调节纳米材料为载体递送AEDs的纳米给药系统还尚未见报道。
[0004]色氨酸是人体内的一种必须氨基酸，可通过大分子中性氨基酸转运体进入脑内而转化为神经递质5-羟色胺。在癫痫局灶由于异常的犬尿氨酸代谢途径，大量色氨酸进入癫痫灶内代谢为喹啉酸及犬尿氨酸，导致局部脑组织对色氨酸的摄取明显增高。近年来多项研究应用正电子计算机断层扫描(Epilepsia 2011, 52 (9): 1692-1698 ；Neurology2013,81(7):674-680)和核磁共振扫描(Epilepsia 2008,49 (8): 1419-1430)均发现以色氨酸衍生物(tryptophan derivate, TD)作为配体所制备的对比剂能够有效聚集于癫痫病灶，从而实现癫痫病灶定位。但目前国内外尚未见以该衍生物作为靶向头基构建载抗癫痫药物的纳米给药系统的报道。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是针对目前临床现有的AEDs均不能有效进入难治性癫痫病灶局部等的缺陷，提供一种针对病灶局部的纳米胶束给药系统，具体涉及一种氨基酸衍生物(色氨酸衍生物)修饰的具有生物活性调节能力的纳米靶向给药体系，尤其涉及一种新的癫痫灶靶向的拉莫三嗪聚合物胶束给药系统。
[0006]本发明利用两亲性的普朗尼克聚合物材料的生物活性调节能力，特别是其所具有的调节以P-gp为代表的多种多药转运体外栗活性的能力，以极具临床应用价值的色氨酸衍生物(TD)作为靶向头基，修饰高分子的普朗尼克聚合物载药胶束，增加纳米给药系统透过血脑屏障的能力，特别是提高抗癫痫药物在癫痫病灶内的蓄积量，实现AEDs的病灶靶向给药。
[0007]具体而言，本发明的癫痫靶向载拉莫三嗪聚合物胶束给药系统，其特征在于，采用色氨酸衍生物作为靶向头基，用具有生物反应调节能力的两亲性嵌段共聚物普朗尼克P123作为基础载体材料，以带有色氨酸衍生物基团的聚合物胶束F127作为组分，两者在去离子水或HBS溶液或PBS溶液(pH = 7.4)中自组装成约20nm的稳定的核-壳结构，将疏水性模型药物拉莫三嗪(LTG)包载进入形成的胶束内核中，制成本发明的癫痫靶向载LTG聚合物胶束给药系统。
[0008]所述的色氨酸衍生物修饰的癫痫靶向聚合物给药系统由基础载体嵌段共聚物P123和色氨酸衍生物修饰的嵌段共聚物F127自动聚合形成，优选地，作为基础载体的Pluronic P123和作为组分的色氨酸衍生物修饰的F127嵌段共聚物的重量比为7?8:3。
[0009]本发明中，所述的普朗尼克类材料及其带有色氨酸衍生物功能基团的聚合物衍生物选自聚氧乙烯20-聚氧丙烯69-聚氧乙烯20 (分子量5750，普朗尼克P123系列，简称P123)、聚氧乙烯100-聚氧丙烯65-聚氧乙烯100 (分子量12600，普朗尼克F127系列，简称F127)和色氨酸衍生物功能化的F127(简称TD-F127)。
[0010]本发明中所选的Pluronic P123和F127原料均由德国BASF公司提供。
[0011 ] 本发明中，所述的载体材料选自普朗尼克P123和F127，其安全性和生物相容性均好，且两者具有相近的疏水段以及较低的临界胶束浓度，因此，其形成的聚合物混合胶束具有更好的增溶效果，可以明显增加LTG的溶解度，并可在大量血液稀释过程中保持良好的稳定性。
[0012]本发明中，所述的Pluronic P123胶束具有生物反应调节功能，能够有效抑制抑制P-糖蛋白的活性，从而能够增强其所包载的药物穿透各种生理病理屏障(血脑屏障、肿瘤屏障)的能力。
[0013]本发明中，形成的聚合物胶束可将其包载的药物通过被动或主动靶向途径递送到特定的组织，通过在聚合物胶束表明修饰具有靶向性的特定分子，比如氨基酸、肽类、糖类、激素类、单抗、凝集素以及低分子量的化合物等，可明显增加其在靶点位置的蓄积，所述聚合物胶束表面的聚氧乙烯分子(PEO)分子能够延长胶束在体内的循环时间，提高药物靶向递送的成功机率。
[0014]本发明中，所述的色氨酸衍生物修饰的靶向聚合物胶束载体是由普朗尼克P123和色氨酸衍生物修饰的F127组成。
[0015]本发明中，所述的色氨酸衍生物修饰所述的聚合物胶束F127作为疏水性药物递送载体的组分。
[0016]本发明中，所述的色氨酸衍生物由L-色氨酸甲酯盐酸盐与苄氧羰基-丙氨酸经共价键结合后脱去保护的氯甲酸苄酯基团形成。
[0017]所述的L-色氨酸甲酯盐酸盐与苄氧羰基-丙氨酸的分子摩尔比为1:1。
[0018]所述的L-色氨酸甲酯盐酸盐与苄氧羰基-β_丙氨酸在六氟磷酸苯并三唑-卜基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA)的催化下发生反应。反应的中间产物采用核磁氢谱图进行表征(图1-Β)。
[0019]上述反应生成的产物在甲酸铵和钯碳中脱去氯甲酸苄酯基团即生成所需的靶向头基色氨酸衍生物(tryptophan derivative, TD) ο
[0020]本发明中，所述的两亲性嵌段共聚物材料可选自普朗尼克类材料、PEG化磷脂类、PEG化壳聚糖类、PEG化聚乳酸类及PEG化聚氨基酸类。
[0021]本发明中，所述的色氨酸衍生物功能化的两亲性嵌段共聚物分别是所述嵌段共聚物材料的亲水端如PEO分子或PEG分子的色氨酸衍生物功能化的产物。
[0022]本发明中，所述的疏水性药物选自疏水性的抗感染药物、抗肿瘤药物或抗癫痫药物；尤其是疏水性模型药物LTG。
[0023]本发明中，所述的色氨酸衍生物修饰的F127聚合物胶束由色氨酸衍生物和羰基二咪唑活化的F127共价结合而成。
[0024]所述的Pluronic F127末端的轻基活化是将适量纯化的Pluronic F127材料和适当当量的羰基二咪唑(CDI)在氮气保护的情况下在无水乙腈中反应生成的。
[0025]其中F127材料和⑶I的分子摩尔比为1:10。
[0026]所述的反应体系在室温条件下进行，反应结束后，反应液经旋转蒸发浓缩，用预冷的无水乙醚沉淀三次以除去未反应的⑶I，收集沉淀，真空干燥即得末端活化的F127-⑶I粉末。
[0027]本发明中，所述的色氨酸衍生物修饰的F127聚合物载体材料的合成是由色氨酸衍生物与F127-⑶I在四氢呋喃中反应生成。
[0028]所述的色氨酸衍生物与F127-⑶I的分子摩尔比为10:1。
[0029]本发明采用核磁共振氢谱(1HNMR)技术对制备过程的各种中间产物以及终产物进行结构鉴定(如图3所示)，结果显示，在7-8.5PPM处出现了三个未修饰F127上所没有的特征性的吸收峰，为F127-CDI聚合物胶束表面CDI基团的特征性吸收峰；当换成色氨酸衍生物-F127，谱图中CDI的特征吸收峰消失，出现了多个色氨酸衍生物所特有的吸收峰，表明色氨酸衍生物成功接上F127，验证色氨酸衍生物-F127靶向聚合物胶束合成成功。
[0030]本发明提供了载LTG靶向纳米胶束的制备方法，其包括:采用薄膜水化法制备色氨酸衍生物修饰的PF/LTG载药纳米胶束:按优选处方凉称量普朗尼克P123及带有色氨酸衍生物基团功能化的F127衍生物置于圆底烧瓶中，加入乙腈使其溶解；将疏水性模型药物溶解于甲醇中配置成3mg/ml的储备液，吸取LTG储备液加入普朗尼克类材料的乙腈溶液中，两溶液充分混合后在50°C条件下旋转蒸发形成药物-聚合物胶束薄膜，真空干燥过夜，加入处方量的PBS (pH = 7.4)，50°C水浴箱200rpm恒温震荡I小时使得溶液平衡。过0.22um有机滤膜即得癫痫灶靶向的纳米给药系统。
[0031]具体的，普朗尼克P123与色氨酸衍生物功能化的F127的重量比为7?8:3。
[0032]本发明采用粒径仪和透射电镜对癫痫靶向纳米给药系统进行了表征，结果如图6所示，癫痫靶向纳米递药系统为均一、球状、粒径介于20-30nm的粒子。
[0033]本发明所构建的癫痫靶向载LTG聚合物胶束给药系统通过匹鲁卡品癫痫大鼠模型尾静脉注射方式考察在体靶向效率，I小时后脑内各区域分布结果显示，载LTG靶向聚合物胶束(TD-PF/LTG)组在皮层、小脑、海马内的分布均高于游离LTG组，其中在癫痫病灶海马内的药物浓度增加最明显，为游离LTG的2.7倍，相比普通胶束(PF/LTG)组亦增加90%。
[0034]通过癫痫大鼠尾静脉注射载罗丹明123(Rhol23)的靶向聚合物胶束给药系统，脑组织冰冻切片后荧光显微镜定性观察Rhol23脑内分布的情况，初步探讨本发明构建的癫痫靶向聚合物胶束给药系统的入脑机制。由于Rhol23是BBB上高表达的P-gp的经典底物，因此游离的Rhol23较少透过BBB，特别是在Ρ-gp高表达的癫痫病灶区域；从定性结果可以看出，经色氨酸衍生物修饰后的聚合物胶束可以明显促进Rhol23在脑内的分布，与未修饰的聚合物胶束相比，可以明显提高荧光探针在海马病灶的聚集。
【附图说明】
[0035]图1为靶向头基色氨酸衍生物的合成路径以及核磁氢谱图(溶剂为DMS0-d6)。
[0036]图2为色氨酸衍生物功能化的F127的合成路径。
[0037]图3核磁共振氢谱图(1H-NMR)表征不同状态的聚合物Pluronic F127，
其中A =Pluronic F127聚合物胶束，溶剂为CDCl3,
B:羰基二咪唑功能化的F127 (F127-⑶I)，溶剂为OTCl3,
C:色氨酸衍生物功能化得F127 (F127-TD)，溶剂为DMS0_d6。
[0038]图4为BCECs在不同条件下摄取荧光探针Rho 123的定性和定量结果。
[0039]图5为靶向载药纳米胶束制备示意图。
[0040]图6为载LTG靶向纳米胶束的粒径和形态表征。
[0041]图7为激光共聚焦下观察荧光探针Rho 123的靶向聚合物胶束在不同脑区内的分布情况。
[0042]图8为癫痫靶向载药纳米胶束体内的组织分布情况，以药物在脑内各区域的含量比去同步的血药浓度作为药物入脑的评价指标。
【具体实施方式】
[0043]实施例1
[0044]将L-色氨酸甲酯盐酸盐与苄氧羰基-β-丙氨酸按摩尔比1:1溶于Ν，Ν_ 二甲基甲酰胺中，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP，1.1eq)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA，2eq)，室温反应至原料反应完全后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗两次，用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析制备得中间产物。将中间产物溶于甲醇中，加入甲酸铵(3eq)，钯碳(10%，质量比)，回流反应2小时后，将钯碳过滤掉后，有机相旋干后即得可作为靶向头基的色氨酸衍生物，合成路径如图1-A所示；通过1H-NMR图谱对产物进行验证，其中化合物2的核磁谱图结果如图1-B所示:IH-NMR (300MHz, DMSO_d6) δ: 10.85 (1Η, s)，8.38-8.35 (1Η, d, J = 9Hz)，7.49-7.46 (1Η, d, J=9Ηζ)，7.35-7.29 (6Η, m)，7.21-7.17 (1Η, t, J = 6Ηζ)，7.13-7.13 (1Η, d)，7.08-7.03 (1Η, t，J = 9Ηζ)，6.99-6.95 (1Η, t, J = 6Ηζ)，4.99 (2Η, s)，4.52-4.45 (2Η, q, J = 7.8Ηζ,), 3.55 (3
H,s)，3.17-2.97 (4Η, m)，2.36-2.20 (2Η, m)。
[0045]实施例2
[0046]F127末端羟基的羰基二咪唑功能化:
将适量(12.6g，I mmol)丙酮纯化的Pluronic F127材料溶解于15mL无水乙腈，另将
1.62g羰基二咪唑(CDI，1mmol)溶解于15mL无水乙腈，然后将⑶I的乙腈溶液在氮气保护下于2h内缓慢滴加到上述溶液中。滴加完毕后，发应体系继续在室温条件下反应4h，反应结束后，反应液经旋转蒸发浓缩，用预冷的无水乙醚沉淀三次以除去未反应的CDI，收集沉淀，真空干燥即得末端活化的F127-⑶I白色结晶粉末；通过1H-NMR图谱对产物进行验证。
[0047]实施例3
[0048]色氨酸衍生物修饰的功能化F127的合成:
将实施例1合成的终产物和实施例2合成的产物F127-CDI以摩尔比10:1溶于四氢呋喃中，回流5小时后，室温反应过夜，反应完全后，将四氢呋喃旋干，加入乙醚搅拌析出固体，过滤得色氨酸衍生物功能化的F127 (F127-TD);通过1H-NMR图谱对产物进行验证；合成路径及核磁氢谱图如图所示。
[0049]实施例4
[0050]采用薄膜水化法制备载药聚合物胶束固定称量180mg的Pluronic P123和90mg色氨酸衍生物修饰或不修饰的Pluronic F127置于烧杯中，加入乙腈5ml充分溶解，称取拉莫三嗪溶解于甲醇中制备成3mg/ml的储备液，取5ml加入上述聚合物溶液中，两溶液充分混合后在50°C条件下旋转蒸发形成药物-聚合物胶束薄膜，真空干燥过夜，加入处方量的PBS (pH = 7.4)，50°C水浴箱200rpm恒温震荡I小时使得溶液平衡。过0.22 μ m有机滤膜即得载拉莫三嗪的纳米胶束给药系统。
[0051]实施例5
[0052]采用Malvern nano-ZS电位/粒度分析仪测定修饰有色氨酸衍生物的纳米胶束(TD-PF/LTG)的平均粒径是28.69±0.29nm，结果如图所示。
[0053]实施例6
[0054]取胶束溶液适量，滴加在覆盖碳膜的铜网上，室温干燥0.5小时，置于透射电镜下观察纳米胶束的外部形态，结果如图所示。
[0055]实施例7
[0056]取对数生长期的大鼠脑微血管内皮细胞(BCECs)以0.25%胰蛋白酶消化制成单细胞悬液，离心后重新悬浮于无血清DMEM中，在共聚焦皿中(35mmX20mm)调整细胞密度至2X 104，置于37°C、5% C02孵育箱里培养24小时后光镜下观察状态，形态正常者分别加入含有50mM谷氨酸的PBS溶液或空白PBS溶液lml-1.5ml，上述相同条件孵育半小时后吸净上清溶液，用空白DMEM洗涤I次后再加入DMEM孵育。再过24小时后加入罗丹明123(Rhol23)终浓度为 5uM(l.9ug/ml)的 Rhol23PBS 溶液或 0.05% PF/Rhol23 的 PBS 溶液，37°C 5% C02条件下培养30min，用预冷PBS洗涤3遍后，再加少许PBS (覆盖皿底)，直接置于激光共聚焦显微镜下观察。结果如图显示，纳米胶束包载的聚合物Rhol23可以明显提高Rhol23进入BCECs的能力，且在谷氨酸刺激的BCECs上仍有类似的效果。
[0057]实施例8
[0058]取对数生长期的BCECs以0.25%胰蛋白酶消化制成单细胞悬液，离心后重新悬浮于PBS中，调整细胞密度至50X 104。取50X 14经或不经实施例7所示的谷氨酸刺激的BCECs重新悬浮于不含血清的无酚红的DMEM培养液中，加入Rho 123终浓度为5uM的Rho 123原药或0.05% PF/Rhol23在37°C、5% CO2的孵育箱下孵育30min。将孵育后的细胞1500r/min离心5分钟，并用冰冷PBS洗涤两次后，上流式细胞仪进行分析，激发波长为485nm，收集530nm处的Rhol23荧光，使用Cell Quest软件进行直方图分析，分析时设门，以去除细胞碎片和细胞团块对测定的干扰。用流式细胞仪检测胞内Rhol23的平均荧光强度(meanfluorescence intensity, MFI)，MFI值越高摄取细胞摄取能力越强，P_gp外栗作用越弱，反之则相反，结果如图所示，Pluronic P123/F127混合胶束能够有效抑制生理或病理状态下BCECs表明P-gp的功能，有效增加荧光探针Rhol23的穿透能力。
[0059]实施例9
[0060]为了初步探讨构建的脑靶向聚合物胶束的入脑按40mol %用薄膜水化法配置PF/Rho123ο 0.8mg Rhol23和 35mg PF(P123:F127w/w 2:1, 23mg P123, 12mg F127 或 F127-TD)溶于5ml甲醇中，避光旋转蒸发I小时形成薄膜，加入PBS pH 7.42ml 37°C恒温震荡I小时得溶液，0.22um滤过即可得0.4mg Rho 123/ml的PF/Rhol23普通聚合物胶束溶液及癫痫靶向TD-PF/Rhol23胶束溶液，按每只大鼠3.5mg Rho 123/Kg的量给予Rhol23以及胶束包载的Rho 123溶液，I小时后心脏灌流取全脑，4°C、4%的多聚甲醛溶液中固定48小时，4°C、15%的蔗糖溶液中脱水6小时，4°C、30%的蔗糖溶液中脱水24小时，包埋、冷冻后进行冰冻切片，厚度为20 μ m，采用荧光试剂Hochest 33342 (I μ g/ml)进行核染色，用Carl-Zeiss激光共聚焦显微镜观察大鼠大脑皮层、小脑、海马的Rhol23焚光分布情况，如图所不。
[0061]本发明中采用的Pluornic P123和F127胶束购自BASF公司，罗丹明123 (Rhol23)购自Sigma公司。
[0062]实施例10
[0063]按实施例4的方法制备PF/LTG普通聚合物胶束溶液和TD-PF/LTG癫痫病灶靶向聚合物胶束溶液，SD大鼠(正常大鼠或癫痫持续状态后48小时大鼠)分别尾静脉注射1mgLTG/kg的普通LTG溶液，载LTG普通聚合物胶束以及癫痫靶向聚合物胶束溶液，用HPLC法测定I小时时LTG在脑内额叶皮层、小脑以及海马内的含量。
【主权项】
1.一种癫痫灶靶向的拉莫三嗪聚合物胶束给药系统，其特征在于，采用色氨酸衍生物作为靶向头基，用两亲性嵌段共聚物普朗尼克P123作为基础载体材料，以带有色氨酸衍生物基团的聚合物胶束F127作为组分，两者在去离子水或HBS溶液或PBS溶液中自组装成稳定的核-壳结构，将疏水性模型药物拉莫三嗪包载进入形成的胶束内核中，制成癫痫灶靶向的拉莫三嗪聚合物胶束给药系统。2.按权利要求1所述的癫痫灶靶向的拉莫三嗪聚合物胶束给药系统，其特征在于，所述的色氨酸衍生物修饰所述的聚合物胶束作为疏水性药物传递载体。3.按权利要求1所述的癫痫灶靶向的拉莫三嗪聚合物胶束给药系统，其特征在于，所述的聚合物胶束由色氨酸衍生物修饰的Pluoronic F127聚合物胶束和两亲性嵌段共聚物Pluronic P123组成，其中色氨酸衍生物修饰的F127和未修饰靶向头基的P123嵌段共聚物的质量比为1:2。4.按权利要求3所述的癫痫灶靶向的拉莫三嗪聚合物胶束给药系统，其特征在于，所述的两亲性嵌段共聚物选自普朗尼克类及其带有羰基二咪唑功能化基团的衍生物、PEG化磷脂类、PEG化聚乳酸类或PEG化壳聚糖类。5.按权利要求1所述的靶向载拉莫三嗪聚合物给药系统，其特征在于，所述的普朗尼克类及其带有羰基二咪唑功能化基团的衍生物选自聚氧乙烯2(](PE02。)-聚氧丙烯69(PPO69)-聚氧乙烯μ(ΡΕ02。)和聚氧乙烯100_聚氧丙烯65_聚氧乙烯■的三嵌段共聚物。6.按权利要求1所述的靶向载拉莫三嗪聚合物给药系统，其特征在于，所述的色氨酸衍生物由L-色氨酸甲酯盐酸盐与苄氧羰基-β -丙氨酸经共价结合后脱去保护基团而成，两者的分子摩尔比为1:1。7.按权利要求1或2所述的靶向载拉莫三嗪聚合物给药系统，其特征在于，所述的色氨酸衍生物修饰的F127聚合物胶束由色氨酸衍生物与羰基二咪唑(⑶I)功能化的F127嵌段共聚物以分子摩尔比约10:1的比例在四氢呋喃中反应而成。8.按权利要求7所述的靶向载拉莫三嗪聚合物给药系统，其特征在于，所述的CDI功能化的F127聚合物胶束中，由两亲性嵌段共聚物F127胶束的亲水嵌段聚氧乙烯分子的末端羟基转变为羰基制成所述的羰基二咪唑功能化的两亲性嵌段共聚物。9.按权利要求1所述的靶向载拉莫三嗪聚合物给药系统，其特征在于，所述的疏水性药物还选自疏水性的抗肿瘤药物或抗感染药物。10.权利要求1的靶向载拉莫三嗪聚合物给药系统的制备方法，其特征在于，其包括步骤，称取处方量的两亲性嵌段共聚物Ρ123及色氨酸衍生物功能化的嵌段共聚物F127置于圆底烧瓶中，加入甲醇使其溶解，称取疏水性药物溶于甲醇中制成一定浓度的储备液，吸取处方量的药物甲醇储备液加入圆底烧瓶，混合均匀后旋转蒸发形成均匀的药物-聚合物薄膜，真空干燥过夜，加入磷酸缓冲盐(PBS，pH = 7.4)，50°C振荡床振荡I小时使溶液平衡，滤膜过滤法去除未包封的药物，制得色氨酸衍生物修饰的癫痫灶靶向的聚合物胶束给药系统。
【文档编号】A61K47/34GK105982879SQ201510055541
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月3日
【发明人】吴洵昳, 刘建盛, 徐岚, 李佳佳, 洪震
【申请人】复旦大学附属华山医院