阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂或其前药的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种药物组合物，它包括阿利沙坦脂的药学上可以接受的盐，和脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其前药或其药学上可接受的盐和药学上可以接受的载体或赋形剂。该药物组合物可用于治疗和预防高血压，高血压合并症，冠心病，心绞痛，脑卒中，动脉硬化，脑梗死，慢性心衰。
【专利说明】
阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂或其前药的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明属于一种药物化学领域，具体地，涉及阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂或其 前药的用途及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压及心脑血管疾病是如今造成成年人死亡的首要原因，严重影响人类的健康 和生活。本发明所述的阿利沙坦脂是一血管紧张素 II受体拮抗剂前药，主要用于治疗高血 压及其它心脑血管疾病，其结构式如中国专利授权公告CN100506818C中所示。最近研究 发现血管紧张素 II受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂（NEPi)的组合物联合应用，对高血压和 慢性心衰获得了意想不到的治疗效果（McMurry J.et al, Eur Heart J.2014Nov 21. Epub ahead of print)。由此可见，在高血压及心脑血管疾病治疗领域中，组合药物的使用要比 单一用药提供更有效的治疗效果，但是本领域尚欠缺疗效明确且高药效、低毒性的药物组 合广品。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种低毒性高药效的血管紧张素 II受体拮抗剂和脑啡肽酶 抑制剂的组合物。
[0004] 本发明的第一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含活性成分和药学 上可接受的载体或赋形剂，
[0005] 其中，所述活性成分选自下组：组分（A)、组分（B)或其组合，
[0006] 所述组分（A)为组分（al)和组分（a2)的混合物：
[0007] 组分（al):阿利沙坦脂或其药学上可接受的盐，
[0008] 组分（a2):脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其药学上可接受的盐，或其前药或其前药的 药学上可接受的盐，或其组合；
[0009] 所述组分（B)为组分（al)和组分（a2)构成的复合物。
[0010] 在另一优选例中，所述药学上可接受的载体或赋形剂包括：稀释剂、填充剂、崩解 剂、助流剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、着色剂或其组合。
[0011] 在另一优选例中，所述药学上可接受的载体或赋形剂包括：糖类，淀粉类，纤维素 及其衍生物，磷酸钙类，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硬脂酸及其盐，植物油类，非离子、阳离 子和阴离子表面活性剂，乙二醇聚合物，beta-环糊精或其组合。
[0012] 在另一优选例中，所述脑啡肽酶抑制剂LBQ657的前药为AH-377。
[0013] 在另一优选例中，所述组分（A)中，组分（al)和（a2)以任意摩尔比例混合。
[0014] 在另一优选例中，组分（al)和组分（a2)的摩尔比为1:100-100:1，优选的为 1:10-10:1，更优选的为1:2-2:1，最优选的为1:1。
[0015] 在另一优选例中，阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂前药AHU-377的摩尔比为范围为 (1-5) : (1-5)，优选的为1:2-2:1，更优选为1:1。
[0016] 在另一优选例中，所述组分⑶中，组分（al)和（a2)的摩尔比范围为 (1-10) : (1-10)，较佳地为1:5-5:1，更佳地为1:2-2:1，最佳地为约1:1。
[0017] 在另一优选例中，组分（al)和（a2)的总摩尔数与所述正离子的摩尔比为 1:5-5:1，更佳地为1:2-2:1，最佳地为约1:1。
[0018] 在另一优选例中，阿利沙坦脂，脑肽酶抑制剂前药AHU-377和正离子的摩尔比是 1:1:2〇
[0019] 在另一优选例中，所述组分（B)中，组分（al)和（a2)以等摩尔比例混合。
[0020] 在另一优选例中，所述复合物为药学上可接受的盐，其中所述盐含有选自下组的 正离子：Na +、K+、Ca+、NH4+、二乙胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷或其组合。
[0021] 在另一优选例中，所述复合物的形态包括晶体、部分晶体、非晶体、无定型、或其组 合；和/或
[0022] 所述复合物包括非水合物、水合物、或其组合。
[0023] 在另一优选例中，所述复合物为共结晶体。
[0024] 在另一优选例中，所述组分（B)即复合物具有式I结构：
[0025] [ALST(NEPi)yJMz · xH20 (I)
[0026] 式中，
[0027] ALST为阿利沙坦脂；
[0028] NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ;
[0029] M 为 Na+、K+、NH4+或其组合；
[0030] y 为 0· 5-2 ;
[0031] z 为 0-5;和
[0032] X 为 0-10。
[0033] 在另一优选例中，z为0-5之间的整数。
[0034] 在另一优选例中，X为0-10之间的整数。
[0035] 在另一优选例中，所述药物组合物通式为
[0036] [ALST (NEPi)]Mz · xH20 (Ia)
[0037] 其中，ALST为阿利沙坦脂；
[0038] NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ;
[0039] M 为 Na+、K+、NH4+或其组合；
[0040] z 为 0-5 ;和
[0041] X 为 0-10。
[0042] 在另一优选例中，所述药物组合物通式为
[0043] [ALST(AHU-377)]M1 2 · xH20 (Ib)
[0044] 其中，
[0045] ALST为阿利沙坦脂；
[0046] AHU-377 为 LBQ657 的前药；
[0047] M为Na+、K+、NH4+或其组合，优选的M为Na +或K +;和
[0048] X 为 0 至 10。
[0049] 在另一优选例中，所述药物组合物通式为：
[0050] [ALST(AHU-377)]M2 · xH20 (Ic)
[0051] 其中，
[0052] ALST为阿利沙坦脂；
[0053] AHU-377 为 LBQ657 的前药；
[0054] M为Na+、K+、NH4+或其组合，优选的M为Na +;和
[0055] X 为 0 至 5。
[0056] 在另一优选例中，所述阿利沙坦脂，脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其前药具有如下结 构：
闽利沙坦脂
[0058] 本发明的第二方面提供了一种复合物，所述复合物为组分（al)和组分（a2)构成 的复合物：
[0059] 组分（al):阿利沙坦脂或其药学上可接受的盐；
[0060] 组分（a2):脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其药学上可接受的盐，或其前药或其前药的 药学上可接受的盐，或其组合。
[0061] 在另一优选例中，组分（al)和（a2)以等摩尔比例混合。
[0062] 在另一优选例中，所述复合物为药学上可接受的盐，其中所述盐含有选自下组的 正离子：Na +、K+、Ca+、NH4+、二乙胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷或其组合。
[0063] 在另一优选例中，所述复合物为共结晶体。
[0064] 在另一优选例中，所述复合物具有式I结构：
[0065] [ALST(NEPi)yJMz · xH20 (I)
[0066] 式中，
[0067] ALST为阿利沙坦脂；
[0068] NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ;
[0069] M 为 Na+、K+、NH4+或其组合；
[0070] y 为 0· 5-2 ;
[0071] z 为 0-5;和
[0072] X 为 0-10。
[0073] 在另一优选例中，z为0-5之间的整数。
[0074] 在另一优选例中，X为0-10之间的整数。
[0075] 在另一优选例中，所述复合物通式为
[0076] [ALST (NEPi)]Mz · xH20 (Ia)
[0077] 其中，ALST为阿利沙坦脂；
[0078] NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ;
[0079] M 为 Na+、K+、NH4+或其组合；
[0080] z 为 0-5 ;和
[0081] X 为 0-10。
[0082] 在另一优选例中，所述复合物通式为
[0083] [ALST(AHU-377)]M1 2 · xH20 (Ib)
[0084] 其中，
[0085] ALST为阿利沙坦脂；
[0086] AHU-377 为 LBQ657 的前药；
[0087] M为Na+、K+、NH4+或其组合，优选的M为Na +或K +;和
[0088] X 为 0 至 10。
[0089] 在另一优选例中，所述复合物通式为：
[0090] [ALST(AHU-377)]M2 · xH20 (Ic)
[0091] 其中，
[0092] ALST为阿利沙坦脂；
[0093] AHU-377 为 LBQ657 的前药；
[0094] M为Na+、K+、NH4+或其组合，优选的M为Na +;和
[0095] X 为 0 至 5。
[0096] 本发明的第三方面提供了如本发明第一方面所述的药物组合物或者如本发明第 二方面所述的复合物的用途，用于制备治疗或预防选自下组疾病的药物：高血压，高血压合 并症，冠心病，心绞痛，脑卒中，动脉硬化，脑梗死，慢性心衰。
[0097] 本发明的第四方面提供了如本发明第二方面所述的复合物的制备方法，所述方法 包括以下步骤：
[0098] (a)提供一溶液，所述溶液含有阿利沙坦脂和LBQ657或其前药或其组合；
[0099] (b)提供一溶液，所述溶液含有选自下组的正离子：Na+，K+，Ca +，順4+，二乙胺，三乙 醇胺，三羟甲基氨基甲烷或其组合；
[0100] (C)将步骤（a)和步骤（b)获得的溶液混合；
[0101] ⑷任选地，将步骤（c)得到的沉淀过滤、干燥；或者将得到的溶液蒸发至干，得到 所述复合物。
[0102] 在另一优选例中，步骤（a)和步骤（b)使用的溶剂包括但不限于：水、乙醇、丙酮、 甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、甲苯、甲基-叔丁基醚或其组合，优选水或乙醇或其混合物。
[0103] 在另一优选例中，所述含正离子的溶液包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化钙、乙醇钠，氨水、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、甲酸钾，二乙胺，三乙醇胺，三羟甲基氨基甲 烷。
[0104] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0105] 本发明人经过长期广泛而深入的研究，通过对大量化合物进行筛选，评估和测试， 首次意外地发现血管紧张素 II受体拮抗剂前药阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其 前药的组合物可以更为有效地降低高血压，进而为治疗心脑血管疾病提供更为有效的治疗 选择。在此基础上完成了本发明。
[0106] 药物组合物
[0107] 本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含活性成分和药学上可接受的 载体或赋形剂，
[0108] 其中，所述活性成分选自下组：组分（A)、组分（B)或其组合，
[0109] 所述组分（A)为组分（al)和组分（a2)的混合物：
[0110] 组分（al):阿利沙坦脂或其药学上可接受的盐，
[0111] 组分（a2):脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其药学上可接受的盐，或其前药或其前药的 药学上可接受的盐，或其组合；
[0112] 所述组分（B)为组分（al)和组分（a2)构成的复合物。
[0113] 在另一优选例中，所述药学上可接受的载体或赋形剂包括：稀释剂、填充剂、崩解 剂、助流剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、着色剂或其组合。
[0114] 在另一优选例中，所述药学上可接受的载体或赋形剂包括：糖类，淀粉类，纤维素 及其衍生物，磷酸钙类，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硬脂酸及其盐，植物油类，非离子、阳离 子和阴离子表面活性剂，乙二醇聚合物，beta-环糊精或其组合。
[0115] 在另一优选例中，所述脑啡肽酶抑制剂LBQ657的前药为AH-377。
[0116] 在另一优选例中，所述组分（A)中，组分（al)和（a2)以任意摩尔比例混合。
[0117] 在另一优选例中，组分（al)和组分（a2)的摩尔比为1:100-100:1，优选的为 1:10-10:1，更优选的为1:2-2:1，最优选的为1:1。
[0118] 在另一优选例中，阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂前药AHU-377的摩尔比为范围为 (1-5) : (1-5)，优选的为1:2-2:1，更优选为1:1。
[0119] 在另一优选例中，所述组分⑶中，组分（al)和（a2)的摩尔比范围为 (1-10) : (1-10)，较佳地为1:5-5:1，更佳地为1:2-2:1，最佳地为约1:1。
[0120] 在另一优选例中，组分（al)和（a2)的总摩尔数与所述正离子的摩尔比为 1:5-5:1，更佳地为1:2-2:1，最佳地为约1:1。
[0121] 在另一优选例中，阿利沙坦脂，脑肽酶抑制剂前药AHU-377和正离子的摩尔比是 1:1:2〇
[0122] 在另一优选例中，所述组分（B)中，组分（al)和（a2)以等摩尔比例混合。
[0123] 在另一优选例中，所述复合物为药学上可接受的盐，其中所述盐含有选自下组的 正离子：Na +、K+、Ca+、NH4+、二乙胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷或其组合。
[0124] 在另一优选例中，所述复合物的形态包括晶体、部分晶体、非晶体、无定型、或其组 合；和/或
[0125] 所述复合物包括非水合物、水合物、或其组合。
[0126] 在另一优选例中，所述复合物为共结晶体。
[0127] 在另一优选例中，所述组分（B)即复合物具有式I结构：
[0128] [ALST (NEPi)y]Mz · xH20 (I)
[0129] 式中，
[0130] ALST为阿利沙坦脂；
[0131] NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ;
[0132] M 为 Na+、K+、NH4+或其组合；
[0133] y 为 0.5-2;
[0134] z 为 0-5 ;和
[0135] X 为 0-10。
[0136] 在另一优选例中，z为0-5之间的整数。
[0137] 在另一优选例中，X为0-10之间的整数。
[0138] 在另一优选例中，所述药物组合物通式为
[0139] [ALST (NEPi)]Mz · xH20 (Ia)
[0140] 其中，ALST为阿利沙坦脂；
[0141] NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ;
[0142] M 为 Na+、K+、NH4+或其组合；
[0143] z 为 0-5 ;和
[0144] X 为 0-10。
[0145] 在另一优选例中，所述药物组合物通式为
[0146] [ALST (AHU-377) ] M1 2 · xH20 (Ib)
[0147] 其中，
[0148] ALST为阿利沙坦脂；
[0149] AHU-377 为 LBQ657 的前药；
[0150] M为Na+、K+、NH4+或其组合，优选的M为Na +或K +;和
[0151] X 为 0 至 10。
[0152] 在另一优选例中，所述药物组合物通式为：
[0153] [ALST(AHU-377)]M2 · xH20 (Ic)
[0154] 其中，
[0155] ALST为阿利沙坦脂；
[0156] AHU-377 为 LBQ657 的前药；
[0157] M为Na+、K+、NH4+或其组合，优选的M为Na +;和
[0158] X 为 0 至 5。
[0159] 在另一优选例中，所述阿利沙坦脂，脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其前药具有如下结 构：
[0160]
阿獅:坦腊
[0161] 复合物
[0162] 本发明提供了一种复合物，所述复合物为组分（al)和组分（a2)构成的复合物：
[0163] 组分（al):阿利沙坦脂或其药学上可接受的盐；
[0164] 组分（a2):脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其药学上可接受的盐，或其前药或其前药的 药学上可接受的盐，或其组合。
[0165] 在另一优选例中，组分（al)和（a2)以等摩尔比例混合。
[0166] 在另一优选例中，所述复合物为药学上可接受的盐，其中所述盐含有选自下组的 正离子：Na +、K+、Ca+、NH4+、二乙胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷或其组合。
[0167] 在另一优选例中，所述复合物为共结晶体。
[0168] 在另一优选例中，所述复合物具有式I结构：
[0169] [ALST (NEPi)y]Mz · xH20 (I)
[0170] 式中，
[0171] ALST为阿利沙坦脂；
[0172] NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ;
[0173] M 为 Na+、K+、NH4+或其组合；
[0174] y 为 0.5-2;
[0175] z 为 0-5;和
[0176] X 为 0-10。
[0177] 在另一优选例中，z为0-5之间的整数。
[0178] 在另一优选例中，X为0-10之间的整数。
[0179] 在另一优选例中，所述复合物通式为
[0180] [ALST (NEPi)]Mz · xH20 (Ia)
[0181] 其中，ALST为阿利沙坦脂；
[0182] NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ;
[0183] M 为 Na+、K+、NH4+或其组合；
[0184] z 为 0-5 ;和
[0185] X 为 0-10。
[0186] 在另一优选例中，所述复合物通式为
[0187] [ALST(AHU-377)]M1 2 · XH2O (Ib)
[0188] 其中，
[0189] ALST为阿利沙坦脂；
[0190] AHU-377 为 LBQ657 的前药；
[0191] M为Na+、K+、NH4+或其组合，优选的M为Na +或K +;和
[0192] X 为 0 至 10。
[0193] 在另一优选例中，所述复合物通式为：
[0194] [ALST(AHU-377)]M2 · xH20 (Ic)
[0195] 其中，
[0196] ALST为阿利沙坦脂；
[0197] AHU-377 为 LBQ657 的前药；
[0198] M为Na+、K+、NH4+或其组合，优选的M为Na +;和
[0199] X 为 0 至 5。
[0200] 用途
[0201] 本发明提供了如本发明第一方面所述的药物组合物或如本发明第二方面所述的 复合物的用途，用于制备治疗或预防选自下组疾病的药物：高血压，高血压合并症，冠心病， 心绞痛，脑卒中，动脉硬化，脑梗死，慢性心衰。
[0202] 本发明还提供了一种治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自下组：高血压，高血 压合并症，冠心病，心绞痛，脑卒中，动脉硬化，脑梗死，慢性心衰，所述方法包括步骤：向施 用对象施用有效剂量的如本发明第一方面所述的药物组合物或如本发明第二方面所述的 复合物。
[0203] 治疗有效剂量
[0204] 治疗有效剂量通常是对患者一次性施用或分次施用的每日总剂量。例如，每日约 0. 001至约1000毫克/千克体重，优选地，每日约1. 0至约30毫克/千克体重。单位剂量 组合物（Dosage unit composition)可包含其剂量因数以形成每日剂量。
[0205] 剂型及给药方式
[0206] 剂型的选择取决于多种因素，例如给药模式和药物物质的生物利用度。组合物可 采取的形式为片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何 其他适当的形式。
[0207] 通常，以以下任意一种形式给药：口服、全身给药（如透皮、鼻内或通过栓剂）、或 肠外给药（如肌内、静脉内或皮下）。优选的给药方式为口服，可根据给药效果调节日剂量。 另一种优选的施用优选实施例化合物的方式为吸入。这是一种将治疗剂直接运送给呼吸道 的有效方法（参见，如美国专利号5, 607, 915)。
[0208] 制备方法
[0209] 本发明还提供了如本发明第二方面所述的复合物的制备方法，所述方法包括以下 步骤：
[0210] (a)提供一溶液，所述溶液含有阿利沙坦脂和LBQ657或其前药或其组合；
[0211] (b)提供一溶液，所述溶液含有选自下组的正离子：Na+，K+，Ca +，順4+，二乙胺，三乙 醇胺，三羟甲基氨基甲烷或其组合；
[0212] (c)将步骤（a)和步骤（b)获得的溶液混合；
[0213] (d)任选地，将步骤（c)得到的沉淀过滤、干燥；或者将得到的溶液蒸发至干，得到 所述复合物。
[0214] 本发明的主要优点包括：
[0215] 1.本发明提供了阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其前药的组合物。与单 一药物相比，这类新药物组合物不仅可以更为有效地降低血压和治疗心脑血管疾病，也为 患者提供了简便有效的治疗选择，大大提高了患者的依从性。
[0216] 2.本发明还提供了阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其前药的复合物的制 备方法。该法简单、产率高，重复性好，具有较好的商业价值和市场推广前景。
[0217] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0218] 材料与仪器
[0219] L主要试剂：阿利沙坦脂，LBQ657, AHU-377。
[0220] 2.主要仪器：磁力搅拌器，离心机，三重四级杆质谱仪，核磁共振仪。
[0221] 实施例1
[0222] 阿利沙坦脂· [(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基）-2_甲基-戊 酸乙酯]Na2 · XH2O冷冻粉的制备
[0223] 将0. 55克阿利沙坦脂和0. 42克（2R，4S) -5-联苯-4-基-5- (3-羧基-丙酰基氨 基）-2-甲基-戊酸乙酯溶于40毫升丙酮中。另外，将0.08克NaOH溶于5毫升水中。将 两溶液在零度下合并，在室温下搅拌1小时，然后将该溶液浓缩，低温冷冻干燥得到以上组 合物。
[0224] 实施例2
[0225] 阿利沙坦脂· [(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基）-2_甲基-戊 酸乙酯]Na2 · XH2O沉淀物的制备
[0226] 将实例1的固体产物（0. 2克）悬浮在5毫升丙酮中，然后在室温下搅拌24小时， 沉淀物过滤，收集，干燥得到上述沉淀物。
[0227] 实施例3大鼠药代动力学测试
[0228] 受试动物：大鼠。
[0229] 本发明的药物组合物可以溶解或悬浮在1%的甲基纤维素中，给药剂量为5mg/ 1^，体积为1〇1111/1^。在给药后0.5，1，2,4,6,8,2411采血0.21111，置于肝素化试管中，4 <€下 3500rpm离心10min分离血浆。取0.1 ml血浆，加入等体积的乙腈，震动混合，然后室温下 3500rpm离心，上部清液，取出用质谱方法测试LBQ657及氯沙坦活性代谢物EXP3174的浓 度。
[0230] 经过检测，本发明的阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其前药的组合物具 有同时吸收，代谢转化为活性代谢物血管紧张素 Π 受体拮抗剂EXP3174和脑啡肽酶抑制剂 LBQ657的优点，可用来更为有效地降低血压和治疗心脑血管疾病，也为患者提供了简便有 效治疗选择，大大提高了患者的依从性。
[0231] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含活性成分和药学上可接受的载 体或赋形剂， 其中，所述活性成分选自下组：组分（A)、组分（B)或其组合， 所述组分（A)为组分（al)和组分（a2)的混合物： 组分（al):阿利沙坦脂或其药学上可接受的盐， 组分（a2):脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其药学上可接受的盐，或其前药或其前药的药学 上可接受的盐，或其组合； 所述组分（B)为组分（al)和组分（a2)构成的复合物。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述脑啡肽酶抑制剂LBQ657的前药 为 AH-377。3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述组分（A)中，组分（al)和 (a2)以任意摩尔比例混合。4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分（B)中，组分（al)和（a2) 以等摩尔比例混合。5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述复合物为药学上可接受的盐，其 中所述盐含有选自下组的正离子：似+、1( +、0&+、順4+、二乙胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷或 其组合。6. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述复合物的形态包括晶体、部分晶 体、非晶体、无定型、或其组合；和/或 所述复合物包括非水合物、水合物、或其组合。7. 如权利要求1-6任一所述的药物组合物，其特征在于，所述组分（B)即复合物具有式 I结构： [ALST(NEPi)y]Mz · χΗ20 (I) 式中， ALST为阿利沙坦脂； NEPi 为 LBQ657 或其前药 AHU-377 ; Μ为Na+、K+、NH4+或其组合； y 为 〇· 5-2 ; z为0-5 ;和 X 为 0-10。8. -种复合物，其特征在于，所述复合物为组分（al)和组分（a2)构成的复合物： 组分（al):阿利沙坦脂或其药学上可接受的盐； 组分（a2):脑啡肽酶抑制剂LBQ657或其药学上可接受的盐，或其前药或其前药的药学 上可接受的盐，或其组合。9. 如权利要求1-7任一所述的药物组合物或如权利要求8所述的复合物的用途，其 特征在于，用于制备治疗或预防选自下组疾病的药物：高血压，高血压合并症，冠心病，心绞 痛，脑卒中，动脉硬化，脑梗死，慢性心衰。10. 如权利要求8所述的复合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： (a)提供一溶液，所述溶液含有阿利沙坦脂和LBQ657或其前药或其组合； (b) 提供一溶液，所述溶液含有选自下组的正离子：似+，1(^，順4+，二乙胺，三乙醇胺， 三羟甲基氨基甲烷或其组合； (c) 将步骤（a)和步骤（b)获得的溶液混合； (d) 任选地，将步骤（c)得到的沉淀过滤、干燥；或者将得到的溶液蒸发至干，得到所述 复合物。
【文档编号】A61P9/04GK105982891SQ201510052146
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年1月30日
【发明人】王召印
【申请人】王召印