一种硫酸阿米卡星冻干制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种硫酸阿米卡星冻干制剂，所述冻干制剂采用包括如下重量份的原料制备而成：硫酸阿米卡星0.1～0.2份，依地酸二钠0.1～0.2份，亚硫酸氢钠10～20份，甘露醇200～400份。本发明进一步提供了所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法。本发明提供的配方以及制备方法可以缩短冻干时间，使硫酸阿米卡星的稳定性得到保证，同时降低能耗，提高单位时间生产产能，降低生产成本。
【专利说明】
一种硫酸阿米卡星冻干制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种硫酸阿米卡星药物冻干制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿米卡星(Amikacin)，化学名称为:0-3-氨基-3-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1-6)-〇-[6_氨基-6-脱氧-a-D-葡吡喃糖基-(1-4)]-Ν-(4-氨基-2-羟基-1-氧丁基)-2-脱氧-D-链霉胺硫酸，是卡那青霉素a的半合成衍生物的硫酸盐，白色或类白色结晶性粉末，几乎无 臭，无味。本品在水中易溶，在乙醇中几乎不溶。
[0003] 硫酸阿米卡星属于氨基糖苷类抗生素。本品对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、 克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等均具良好作用，对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、不 动杆菌属、产碱杆菌属等亦有良好作用;对脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、耶尔 森菌属、胎儿弯曲菌、结核杆菌及某些非结核分枝杆菌属亦具较好抗菌作用，其抗菌活性较 庆大霉素略低。本品最突出的优点是对许多肠道革兰阴性杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶 稳定，不会为此类酶钝化而失去抗菌活性。本品对厌氧菌无效，作用机制为作用于细菌核糖 体的30S亚单位，抑制细菌合成蛋白质。阿米卡星与半合成青霉素类或头孢菌素类合用常可 获协同抗菌作用。
[0004]硫酸阿米卡星适用于铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌 属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属（甲氧 西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感 染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于本品对多数氨基糖苷类 钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株 所致的严重感染。
[0005] 硫酸阿米卡星在应用过程中需肌内注射或静脉滴注。传统的硫酸阿米卡星干制剂 的配方为:硫酸阿米卡星0.2g，亚硫酸氢钠20.0g，2M硫酸1000.0 mL，加注射用水lOOOOmL。
[0006] 传统的硫酸阿米卡星冻干制剂的生产流程为：药液配制一灌装半加塞一冷冻干 燥、压塞一乳盖一目检一包装。具体包括：（1)药液的配制:将处方量硫酸阿米卡星加注射用 水溶解，得溶液①;再称取处方量辅料溶解于适量注射用水中，得溶液②;合并溶液①、溶液 ②，加配制量0.05%的针用炭室温搅拌15分钟，过滤脱炭，用lmol/L硫酸将所得溶液pH调整 到标准范围内（6.0-7.5)，补充注射用水定容至处方量，使用孔径0.22μπι的除菌滤膜过滤 后，完成药液配制；（2)冷冻干燥:配制好的药液按lml装2ml西林瓶，2ml装5ml西林瓶二种规 格灌装药液，置冷冻干燥机制品室板层，预冻3小时至-30°C保温5小时，开启捕水器制冷开 关，于保温结束后，开启真空栗，当真空栗读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-10 °C，保温7小时，升温至0°C继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温 度至32°C并保温6小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、 包装，进行冻干。
[0007] 传统的硫酸阿米卡星在冻干制剂生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到 冷冻干燥，硫酸阿米卡星处于非干燥状态时间越短，产品质量越稳定:药液在冷冻干燥过程 中不易成型，外观剂型松散；同时在冷冻干燥过程中冻干时间超过25小时，冻干时间越长， 硫酸阿米卡星处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定；同时冻干时间越长，能耗越 大，生产成本越高。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种硫酸阿米卡星冻干制剂。
[0009] 具体而言，本发明提供了一种硫酸阿米卡星冻干制剂，所述冻干制剂采用包括如 下重量份的原料经冷冻干燥而成：
[0010] 硫酸阿米卡星0.1~0.2份，依地酸二钠0.1~0.2份，亚硫酸氢钠10~20份，甘露醇 200 ~400份。
[0011]所述原料中进一步包含注射用水。所述注射用水的量采用本领域常规制备冷冻干 燥制剂时注射用水的用量添加。
[0012] 作为本发明的一种优选方案，每10000ml~20000ml原料中，包含如下组分:硫酸阿 米卡星0. lg~0.2g，依地酸二钠0. lg~0.2g，亚硫酸氢钠10g~20g，甘露醇200g~400g，注 射用水余量。
[0013] 本发明通过添加甘露醇，可以促进冻干的形成;通过添加适量的亚硫酸氢钠和依 地酸二钠配合使用，可以起到抗氧化和保护的作用。本发明进一步对各原料的相对用量进 行优选，可以确保所得产品的性质稳定。
[0014] 本发明进一步提供了所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法，所述方法包括:原 料的混合、装瓶、冷冻干燥以及密封。
[0015] 具体而言，所述冷冻干燥包括如下步骤：
[0016] 1)预冻:将混合、装瓶后的原料在-32 °C以下预冻1~3小时；
[0017] 2)-次干燥:调节真空度至15Pa以下，快速升温至0±1°C，保温4~5小时；
[0018] 3)二次干燥:保持真空度为12~13Pa，快速升温至8 ± 1°C，保温1~2小时；再快速 升温至36± 1°C，保温4~5小时，即可。
[0019] 所述步骤1)具体为:将冷冻干燥箱的冷凝器温度预降至-42°C以下，将混合、装瓶 后的原料放置于冷冻干燥箱内的板层上，将板层温度快速降温降至-32°C以下，保持1~3小 时。
[0020] 本发明提供的冷冻干燥方法中，所述快速升温/降温是指在1小时内升温/降温。
[0021] 本发明提供的冷冻干燥过程中，应检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，以确 保温度在设定范围内，从而确保冷冻干燥所得产品综合性能的稳定。
[0022] 本发明所述原料的混合具体为：取适量注射用水，通⑶2至饱和，加入硫酸阿米卡 星充分溶解，再加入亚硫酸钠和依地酸二钠，溶解得溶液①;取甘露醇溶解于适量注射用水 中，得溶液②;合并溶液①和溶液②，加入针用活性炭，室温下充分搅拌，过滤脱炭，调pH值 至6.0~7.5,加入剩余量的注射用水，滤膜过滤，即可。
[0023]优选地，所述原料的混合具体为：取占原料总体积50~70%的注射用水，通⑶2至 饱和，加入硫酸阿米卡星充分溶解，再加入亚硫酸钠和依地酸二钠，溶解得溶液①;取甘露 醇溶解于适量注射用水中，得溶液②；合并溶液①和溶液②，加入占原料总体积〇 . 03~ 0.07 %针用活性炭，室温下充分搅拌，过滤脱炭，用lmol/L硫酸调pH值至6.0~7.5，加入剩 余量的注射用水，用孔径〇. 22μπι的滤膜过滤，即可。
[0024] 本发明所述装瓶优选为将混合后的原料均匀分装于西林瓶中。
[0025] 本发明所述密封优选采用液压加塞方法。
[0026]本发明提供的制备方法可以缩短冻干时间，由现有工艺的25小时以上缩短至15~ 18小时，从而使硫酸阿米卡星尽快脱离非干燥状态，使硫酸阿米卡星的稳定性进一步得到 保证。同时，本发明提供的制备方法可以降低能耗，提高单位时间生产产能，降低了生产成 本。
【具体实施方式】
[0027]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0028] 实施例1
[0029]本实施例提供了批号为140601、产量10000瓶的硫酸阿米卡星冻干制剂;其由如下 原料制备而成：
[0030] 硫酸阿米卡星100mg;亚硫酸氢钠10g;依地酸二钠100mg;甘露醇200g;注射用水加 至10000ml。
[0031] 本实施例还提供了所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法，具体为：
[0032] (1)药液的配制：取配制量总体积约60%的注射用水，通⑶2至15~30分钟至饱和 状态(pH 4.0)，将处方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入处方量无水亚硫酸钠 和依地酸二钠，溶解得溶液①;称取处方量甘露醇溶解于适量注射用水中，得溶液②;合并 溶液①、溶液②，加配制量〇. 05%的针用炭室温搅拌15分钟，过滤脱炭，用lmol/L硫酸将所 得溶液pH调整到6.8,补充注射用水定容至处方量，使用孔径0.22μπι的除菌滤膜过滤后，完 成药液配制；
[0033] (2)封装:将配制好的药液按lml装2ml西林瓶灌装药液，置冷冻干燥机制品室板 层；
[0034] (3)冷冻干燥：
[0035] 1)预冻:首先将冷凝器温度预降至_42°C，产品进箱后1小时内将板层温度降至-32 °C，保持低温状态2小时；
[0036] 2) -次干燥:开启真空栗，保持真空度14Pa以下，1小时升温至0°C，保温4小时，进 行一次干燥；
[0037] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小时将板层升温至8°C(真空度控制在13Pa)保温1 小时，再升温1小时至36°c，保温4小时；
[0038] 4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加 塞。
[0039] 表1:批号140601全项检测结果(0月）
[0040]
[0042] 实施例2
[0043] 本实施例提供了批号为140603、产量10000瓶的硫酸阿米卡星冻干制剂;其由如下 原料制备而成：
[0044] 硫酸阿米卡星120mg;亚硫酸氢钠12g;依地酸二钠120mg;甘露醇250g;注射用水加 至10000ml。
[0045]本实施例还提供了所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法，具体为：
[0046] (1)药液的配制：取配制量总体积约60%的注射用水，通⑶2至15~30分钟至饱和 状态(pH 4.0)，将处方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入处方量无水亚硫酸钠 和依地酸二钠，溶解得溶液①;称取处方量甘露醇溶解于适量注射用水中，得溶液②;合并 溶液①、溶液②，加配制量〇. 05%的针用炭室温搅拌15分钟，过滤脱炭，用lmol/L硫酸将所 得溶液pH调整到6.8,补充注射用水定容至处方量，使用孔径0.22μπι的除菌滤膜过滤后，完 成药液配制；
[0047] (2)封装:将配制好的药液按lml装2ml西林瓶灌装药液，置冷冻干燥机制品室板 层，待冷冻干燥；
[0048] (3)冷冻干燥：
[0049] 1)预冻:首先将冷凝器温度预降至_42°C，产品进箱后在1小时内将板层温度降至-32°C以下，保持低温状态2小时；
[0050] 2) -次干燥:开启真空栗，保持真空度15Pa以下，1小时升温至0°C，保温4小时，进 行一次干燥；
[0051] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小时将板层升温至8°C(真空度控制在13Pa)保温1 小时，再升温1小时至36°c，保温4小时；
[0052] 4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加 塞。
[0053] 表2:批号140603全项检测结果(0月）
[0054]
[0055] 实施例3
[0056]本实施例提供了批号为140605、产量10000瓶的硫酸阿米卡星冻干制剂;其由如下 原料制备而成：
[0057] 硫酸阿米卡星150mg;亚硫酸氢钠15g;依地酸二钠150mg;甘露醇300g;注射用水加 至20000ml。
[0058]本实施例还提供了所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法，具体为：
[0059] (1)药液的配制：取配制量总体积约60%的注射用水，通⑶2至15~30分钟至饱和 状态(pH 4.0)，将处方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入处方量无水亚硫酸钠 和依地酸二钠，溶解得溶液①;称取处方量甘露醇溶解于适量注射用水中，得溶液②;合并 溶液①、溶液②，加配制量〇. 05%的针用炭室温搅拌15分钟，过滤脱炭，用lmol/L硫酸将所 得溶液pH调整到6.8,补充注射用水定容至处方量，使用孔径0.22μπι的除菌滤膜过滤后，完 成药液配制；
[0060] (2)封装:配制好的药液按2ml装5ml西林瓶灌装药液，置冷冻干燥机制品室板层， 待冷冻干燥；
[0061 ] (3)冷冻干燥：
[0062] 1)预冻:首先将冷凝器温度预降至-43°C，产品进箱后在1小时内将板层温度快速 降至-33°C以下，保持低温状态2小时；
[0063] 2) -次干燥:开启真空栗，保持真空度13Pa，l小时升温至0°C，保温4小时，进行一 次干燥；
[0064] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小时将板层升温至8°C(真空度控制在12Pa)保温1 小时，再升温1小时至36°c，保温5小时；
[0065] 4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加 塞。
[0066] 表3:批号140605全项检测结果(0月）
[0067]
[0069] 实施例4
[0070]本实施例提供了批号为140607、产量10000瓶的硫酸阿米卡星冻干制剂;其由如下 原料制备而成：
[0071] 硫酸阿米卡星180mg;亚硫酸氢钠18g;依地酸二钠180mg;甘露醇350g;注射用水加 至20000ml。
[0072] 本实施例还提供了所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法，具体为：
[0073] (1)药液的配制：取配制量总体积约60%的注射用水，通⑶2至15~30分钟至饱和 状态(pH 4.0)，将处方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入处方量无水亚硫酸钠 和依地酸二钠，溶解得溶液①;称取处方量甘露醇溶解于适量注射用水中，得溶液②;合并 溶液①、溶液②，加配制量〇. 05%的针用炭室温搅拌15分钟，过滤脱炭，用lmol/L硫酸将所 得溶液pH调整到标准范围内（内控6.0-7.5)，补充注射用水定容至处方量，使用孔径0.22μπι 的除菌滤膜过滤后，完成药液配制；
[0074] (2)封装:配制好的药液按2ml装5ml西林瓶灌装药液，置冷冻干燥机制品室板层， 待冷冻干燥；
[0075] (3)冷冻干燥：
[0076] 1)预冻:先将冷凝器温度预降至-43°C，产品进箱后在1小时将板层温度快速降至-33 °C，保持低温状态2小时；
[0077] 2) -次干燥:开启真空栗，保持真空度12Pa以下，1小时升温至0°C，保温4小时，进 行一次干燥；
[0078] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小时将板层升温至8°C (真空度控制在12Pa)保温2 小时，再升温1小时至36°c，保温5小时；
[0079] 4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加 塞。
[0080] 表4:批号140607全项检测结果(0月）
[0081]
[0082] 实施例5
[0083]本实施例提供了批号为140609、产量10000瓶的硫酸阿米卡星冻干制剂;其由如下 原料制备而成：
[0084] 硫酸阿米卡星200mg;亚硫酸氢钠20g;依地酸二钠200mg;甘露醇400g;注射用水加 至20000ml。
[0085]本实施例还提供了所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法，具体为：
[0086] (1)药液的配制：取配制量总体积约60%的注射用水，通⑶2至15~30分钟至饱和 状态(pH在4.0之间），将处方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入处方量无水亚硫 酸钠和依地酸二钠，溶解得溶液①;称取处方量甘露醇溶解于适量注射用水中，得溶液②； 合并溶液①、溶液②，加配制量〇. 05 %的针用炭室温搅拌15分钟，过滤脱炭，用lmol/L硫酸 将所得溶液pH调整到6.8，补充注射用水定容至处方量，使用孔径0.22μπι的除菌滤膜过滤 后，完成药液配制；
[0087] (2)封装:配制好的药液按2ml装5ml西林瓶二种规格灌装药液，置冷冻干燥机制品 室板层，待冷冻干燥；
[0088] (3)冷冻干燥：
[0089] 1)预冻:首先将冷凝器温度预降至-43°C以下，产品进箱后在1小时内将板层温度 快速降至_33°C以下，保持低温状态2小时；
[0090] 2) -次干燥:开启真空栗，保持真空度12Pa以下，1小时升温至0°C，保温5小时，进 行一次干燥；
[0091 ] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小时将板层升温至8°C (真空度控制在12Pa)保温2 小时，再升温1小时至36°C，保温5小时；
[0092] 4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加 塞。
[0093] 表5:批号140609全项检测结果(0月）
[0094]
[0095]实验例:稳定性加速试验
[0096] 取批号130712(配方和制备工艺同实施例1)、批号130714(配方和制备工艺同实施 例3)以及批号130716(配方和制备工艺同实施例5)三个批次的产品，分别于第0月以及第6 月（经过六个月稳定性加速试验)进行全项检测。
[0097]其中，批号为130712的产品第0月的全项检测结果见表6,第6月的全项检测结果见 表7;批号为130714的产品第0月的全项检测结果见表8,第6月的全项检测结果见表9;批号 为130716的产品第0月的全项检测结果见表10,第6月的全项检测结果见表11。
[0098] 表6:批号130712全项检测结果(第0月）
[0099]
[0100] 表7:批号130712全项检测结果(第6月）
[0101]
[0103] 表8:批号130714全项检测结果(第0月）
[0104]
[0105] 表9:批号130714全项检测结果(第6月）
[0106]
[0107] 表10:批号130716全项检测结果(第0月）
[0108]
[0109] 表11:批号130716全项检测结果(第6月）
[m ml
[0111]以上三个批次产品经6个月加速试验后性状、酸碱度、干燥失重、杂质总量、含量五 个考察项目的指标汇总如表12所示；由表12可知，各产品无明显变化，均符合硫酸阿米卡星 冻干制剂药品标准中的规定，采用本发明提供的工艺生产的硫酸阿米卡星冻干制剂稳定性 较好，外形美观。
[0112]表12:六个月稳定性加速试验结果
[0113]
[0114] 六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月 末样品的含量变化分别为1.68%、1.78%、1.75%，平均为（1.74±0.05)%，1?0 = 2.87，进 一步验证了生产工艺条件的可靠性。
[0115] 对比例1
[0116] 与权利要求1相比，其区别仅在于，用依地酸钙钠代替所述依地酸二钠。
[0117] 按照实验例提供的方法，在第6月（经过六个月稳定性加速试验)进行检测，本对比 例所得产品中出现明显结块和澄清度不符合标准规定。
[0118] 对比例2
[0119] 与权利要求1相比，其区别仅在于，用山梨醇代替所述甘露醇。
[0120] 按照实验例提供的方法，在第6月（经过六个月稳定性加速试验)进行检测，本对比 例所得产品中出现部分萎缩和澄清度不符合标准规定。
[0121] 对比例3
[0122] 与权利要求1相比，其区别仅在于，所述原料的组成为:硫酸阿米卡星200mg，依地 酸二钠〇. 5g，亚硫酸氢钠15g，甘露醇500g，注射用水加至10000ml。
[0123] 按照实验例提供的方法，在第6月（经过六个月稳定性加速试验)进行检测，本对比 例所得产品中出现部分萎缩和澄清度不符合标准规定。
[0124] 对比例4
[0125] 与实施例1相比，区别仅在于，所述冷冻干燥具体为:置冷冻干燥机制品室板层，预 冻3小时至-30°C保温5小时，保温结束后，开启真空栗，当真空栗读数降至20Pa以下时，逐渐 升高板层温度至_l〇°C，保温7小时，再升温至0°C继续保温4小时，当制品温度与板层温度接 近时，继续升高板层温度至32°C并保温6小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束 冻干。
[0126] 按照实验例提供的方法，在第6月（经过六个月稳定性加速试验)进行检测，本对比 例所得产品中出现杂质超过质量标准和澄清度不符合标准规定。
[0127] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种硫酸阿米卡星冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂采用包括如下重量份的原 料经冷冻干燥而成:硫酸阿米卡星0.1~0.2份，依地酸二钠0.1~0.2份，亚硫酸氢钠10~20 份，甘露醇200~400份。2. 根据权利要求1所述的硫酸阿米卡星冻干制剂，其特征在于，所述原料中还包括注射 用水。3. 根据权利要求2所述的硫酸阿米卡星冻干制剂，其特征在于，每10000ml~20000ml原 料中，包含如下组分:硫酸阿米卡星0. lg~0.2g，依地酸二钠0. lg~0.2g，亚硫酸氢钠10g~ 20g，甘露醇200g~400g，注射用水余量。4. 权利要求1~3任意一项所述硫酸阿米卡星冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括 原料的混合、装瓶、冷冻干燥以及密封： 所述冷冻干燥具体为： 1) 预冻:将混合、装瓶后的原料在-32 °C以下预冻1~3小时； 2) -次干燥:调节真空度至15Pa以下，快速升温至0±1°C，保温4~5小时； 3) 二次干燥:保持真空度为12~13Pa，快速升温至8±1°C，保温1~2小时；再快速升温 至36 ± 1°C，保温4~5小时，即可。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1)具体为:将冷冻干燥箱的冷凝 器温度预降至_42°C以下，将混合、装瓶后的原料放置于冷冻干燥箱内的板层上，将板层温 度快速降温降至_32°C以下，保持1~3小时。6. 根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述快速升温/降温是指在1小时内升 温/降温。7. 根据权利要求4~6任意一项所述的方法，其特征在于，所述原料的混合具体为： 取适量注射用水，通C02至饱和，加入硫酸阿米卡星充分溶解，再加入亚硫酸钠和依地酸 二钠，溶解得溶液①;取甘露醇溶解于适量注射用水中，得溶液②;合并溶液①和溶液②，加 入针用活性炭，室温下充分搅拌，过滤脱炭，调pH值至6.0~7.5,加入剩余量的注射用水，滤 膜过滤，即可。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述原料的混合具体为： 取占原料总体积50~70 %的注射用水，通C02至饱和，加入硫酸阿米卡星充分溶解，再加 入亚硫酸钠和依地酸二钠，溶解得溶液①;取甘露醇溶解于适量注射用水中，得溶液②;合 并溶液①和溶液②，加入占原料总体积0.03~0.07%针用活性炭，室温下充分搅拌，过滤脱 炭，用lmol/L硫酸调pH值至6.0~7.5，加入剩余量的注射用水，用孔径0.22μηι的滤膜过滤， 即可。9. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述装瓶具体为:将混合后的原料均匀分 装于西林瓶中。10. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述密封采用液压加塞方法。
【文档编号】A61K47/02GK105997897SQ201610427719
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月15日
【发明人】尹双青, 刘甜甜, 黄莹
【申请人】蚌埠丰原涂山制药有限公司