用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物及空心胶囊的制作方法
【专利摘要】本发明公开了用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物，所述的组合物包括80?95wt％的变性淀粉、3?15wt％的助流剂，1?9wt％的胶凝剂、1?15wt％引湿补强剂，所述的变性淀粉为含有0?2.5wt％的乙酰基和0.5?6.5wt％的羟基丙氧基且经三偏磷酸钠或三氯氧磷交联的变性淀粉，该组合物中引入助流剂避免了胶囊肩薄、锥顶、花头的出现，抑制交联淀粉的溶胀，降低胶液稠度，增加流动性，提供了一种能够制备出柔韧性能好且具有极好耐填充性能，保质期长，崩解时间短的淀粉基质空心胶囊的原料组合物。
【专利说明】
用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物及空心胶囊
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种用于制备变性淀粉基质的空心胶 囊的组合物及空心胶囊。
【背景技术】
[0002] 利用动物来源的明胶制作空心胶囊至少已有近200年的历史。由于明胶可掩盖许 多药物的不良口感、气味或对胃的刺激性，因此，明胶胶囊很快被推广应用于各种固体制剂 的生产中。过去100年来，以明胶为原料的各种胶囊曾长期畅销于国际医药市场。而上个世 纪末，疯牛病的爆发最终将明胶胶囊拖入了一场前所未有的信任危机中。而2012年4月，我 国爆发的"毒胶囊"事件无疑加剧了我国人民对明胶胶囊的不信任感。此外，明胶胶囊本身 还存在很多缺点，如：易于滋生微生物，易吸潮，环境湿度低则柔韧性较差，易碎，环境湿度 大则易于发生粘连，从而不能装填易吸湿或对水敏感的药物；明胶分子链含大量活泼基团， 易于同灌装药物反应;此外，由于宗教原因，明胶胶囊受到穆斯林和犹太民族以及素食主义 者的抵触。
[0003] 同明胶空心胶囊相比，采用植物基原料来制备空心胶囊可明显改善上述缺点。目 前已有多种植物质胶囊的应用报道。美国辉瑞公司胶囊部(Capsugel)率先开发上市全球第 一种也是目前影响最大的非明胶胶囊一一Vcaps。其主要原料为来自植物的羟丙甲基纤维 素(HPMC)，不仅适合欧美人服用，更适合穆斯林、印度教、犹太教和佛教徒等广大人群服用， Vcaps上市后产销量迅速攀升，现年销量在数百亿粒左右。目前Vcaps在我国也有生产销售， 并在我国申请了相关专利(CN200780040028.6)。之后，法国Capsugel胶囊公司又推出第二 种植物胶囊新产品NPcaps，并迅速在国际胶囊市场占有了一席之地。据介绍，该产品系采用 一种来自植物的多糖物质--普鲁兰糖为原料制作而成。这种植物多糖不仅具有良好水溶 性且无色无味，可在人体消化道内完全生物降解。用其制作的胶囊具有与明胶胶囊相似的 各种优点，如低氧气透入性、适合机器填充性、不会与胶囊壳内的药物发生化学反应、适合 任何人群服用等。NPcaps自上市后很快受到世界各地制剂厂的欢迎，年销量迅速升高，年产 量约达到上百亿粒。尽管NPcaps存在诸多优点，但其原材料普鲁兰多糖价格昂贵，难以在国 内推广。
[0004] 近年来，有众多关于植物质空心胶囊的专利申请（例如：CN02827414.8、 CN200610093987 · 1、CN200910186831 · 1、CN200810016500 · 9等），但除以羟丙基甲基纤维素 为主要原料的空心胶囊近几年有企业投产上市外，并未见其它材质的空心胶囊生产。尽管 羟丙基甲基纤维素的价格并不十分昂贵，但以其为主要原料制备空心胶囊的生产过程中胶 液水料比较大，除水较为困难，且胶液糊丝较长，成型难度大，以其为主要原料制备的空心 胶囊的崩解时限较长，因此，目前在国内的市场占有率并不高。淀粉价格十分低廉，以其制 备空心胶囊具有很大的吸引力，国内诸多厂家也纷纷申请了淀粉空心胶囊的专利，但由于 淀粉分子间易于形成很强的氢键，淀粉膜易脆易碎，难以制得强度高，耐填装的空心胶囊。 近年来，部分美国和日本的专利通过在淀粉基质中添加高强凝胶制备出具有较高强度的空 心胶囊壳，但同时也造成了空心胶囊壳难以崩解，很难获得在体内迅速崩解的产品。因此尽 管专利众多，但至今未有能够推向市场的产品。
[0005] 中国专利CN104055748A公开了一种用于制备包含变性淀粉基质的硬胶囊的组合 物，该组合物主要包含作为基质的55-95wt %的变性淀粉和5-45wt %的胶凝剂，所述的变性 淀粉是含有1-2.5wt %的乙酰基和0-6.5wt %的羟基丙氧基的变性淀粉，本发明制备的空心 胶囊虽然能够达到药典标准，但在药厂实际应用过程中却存在填充通过率偏低、崩解时间 长、保质期短、胶囊的形貌不合格等问题。
[0006] 鉴于以上原因，特提出本发明。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供了一种用于制备变性淀 粉基质的空心胶囊的组合物，该组合物在淀粉分子上引入羟基丙氧基位阻基团及进行疏水 改性，进一步对淀粉分子轻中度交联，保持其柔韧性，增强了其机械强度及结构稳定性，延 长保质期，填充通过率高，该组合物中引入助流剂避免了胶囊肩薄、锥顶、花头的出现。
[0008] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案，一种用于制备变性淀粉基质的空 心胶囊的组合物，所述的组合物包括80-95wt%的变性淀粉、3-15wt%的助流剂，l-9wt%的 胶凝剂、l_15wt %引湿补强剂，所述的变性淀粉为含有0-2.5wt %的乙酰基和0.5-6.5wt % 的羟基丙氧基且经三偏磷酸钠或三氯氧磷交联的变性淀粉。
[0009] 本发明的组合物将淀粉将采用羟丙基醚化和乙酰化两步改性淀粉，进一步交联处 理后作为基质制备空心胶囊，在淀粉分子上引入羟基丙氧基位阻基团及进行疏水改性，克 服了淀粉分子间氢键力，起到了增韧增强的作用;进一步通过对淀粉分子轻中度交联，保持 其柔韧强度，增强其机械强度及结构稳定性，延长保质期，同时降低胶囊生产过程中蘸胶糊 丝长度，降低生产难度，提高成品率;尽管原料的粘度降低，但交联改性同时也必然导致原 料成胶后稠度增加，保水性能增强，从而导致胶囊成型过程中为形成整洁完美的形状结构 所必需的流动性降低，从而造成胶囊出现肩薄、锥顶、花头等形貌问题，为解决这一问题，必 须降低胶体稠度，增加流动性。因此本发明的组合物中还加入了助流剂以辅助成型。
[0010]进一步的，所述的变性淀粉为含有1-2.2wt%的乙酰基和2-6wt%的羟基丙氧基与 三偏磷酸钠交联的变性淀粉。
[0011] 进一步的，所述的变性淀粉分子间交联化学键为350-2000个脱水葡萄糖单元。
[0012] 本发明人发现当变性淀粉分子间交联化学键低于350个脱水葡萄糖单元时，交联 度太高，得到的空心胶囊不崩解或难于成型，当高于2000个脱水葡萄糖单元时，交联度太 低，增强效果不明显。
[0013] 进一步的，所述的胶凝剂包括卡拉胶、果胶、黄原胶、刺槐豆胶、结冷胶、琼脂胶、阿 拉伯胶、甘露聚糖、瓜尔胶或魔芋胶中的一种或几种。
[0014] 进一步的，所述的助流剂包括山梨醇、木糖醇或甘露醇中的一种或几种。
[0015] 进一步的，所述的引湿补强剂包括丙三醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素或 壳聚糖中的一种或多种。
[0016] 本发明人经过大量的试验研究，惊奇的发现采用山梨醇、木糖醇或甘露醇作为助 流剂，可以降低胶体稠度，增加流动性，这是因为在常温下山梨醇、木糖醇和甘露醇均为小 分子固体颗粒，它们同淀粉基质有极好的相容性，在体系中引入一定比例的山梨醇、木糖醇 或甘露醇可在一定程度上抑制交联淀粉的溶胀，降低胶液稠度，增加流动性，同时由于其能 够进入交联淀粉分子内部不仅不会降低材料强度，反而有助于材料稳定，促进崩解。由于他 们并不具有明显吸湿性，因此一定比例的引入也不会导致胶囊粘连等问题发生，反而有助 于抑制静电作用，从而提供一种能够制备出柔韧性能好且具有极好耐填充性能，保质期长 的淀粉基质空心胶囊的原料组合物。
[0017] 进一步的，所述的助凝剂包括氯化钾、碳酸钾、柠檬酸钾、乙酸钾、氯化钙或乙酸钙 中的一种或几种。
[0018] 本发明还提供了一种含有所述的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物的 空心胶囊。
[0019] 进一步的，所述的空心胶囊为原料组合物与水混合并加热糊化胶化而成，所述的 原料组合物与水的重量比为1:3-6.5。
[0020] 进一步的，加热温度为70-95°C，加热时间为30-150分钟。
[0021] 采用本发明的技术方案，有益效果如下：本发明通过对变性淀粉为主要原料制备 的空心胶囊进行的深入研究，提出了通过对淀粉基质进行分子链改性，在淀粉分子上引入 位阻基团及进行疏水改性，从而克服了淀粉分子间氢键力，起到了增韧增强的作用;进而通 过对淀粉分子轻中度交联，保持其柔韧强度，维持其结构稳定性，同时降低胶囊生产过程中 蘸胶糊丝长度，降低生产难度，提高成品率，提高了填充通过率，该组合物中引入助流剂避 免了胶囊肩薄、锥顶、花头的出现，抑制交联淀粉的溶胀，降低胶液稠度，增加流动性，提供 了一种能够制备出柔韧性能好且具有极好耐填充性能，保质期长，崩解时间短的淀粉基质 空心胶囊的原料组合物。
[0022]具体实施方法
[0023]下述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的 优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的 前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发 明的保护范围。
[0024]本发明的实施例均在以下的测试条件下进行测试：
[0025] 1、崩解时限的检测
[0026] 将本发明制备的空心胶囊装满滑石粉，锁合后，分别置于吊篮的玻璃管中（无需加 挡板），照崩解时限检查法（中国药典2010年版二部规定的方法)检查，介质为自来水，水温 为 37±0·5Γ。
[0027] 2、脆碎度测定
[0028]将空心胶囊50粒，置表面皿中，移入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25±1°C 恒温24小时，取出，立即分别逐粒放入直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管（内径为24mm，长为 200mm)内，将圆柱形砝码(材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20 ±0. lg)从玻璃管口处自由 落下，检测空心胶囊的脆碎度。
[0029] 实施例1
[0030]由95wt %的变性玉米淀粉(按无水物计算，含有2.2wt %的乙酰基和6wt %的羟基 氧基且经三偏磷酸钠交联的变性淀粉，交联化学键为2000个脱水葡萄糖单元），3wt%的山 梨醇，lwt%结冷胶，lwt%的羟丙甲纤维素制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊 的组合物。
[0031]将上述制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物与是所述的组合 物6.5倍重量的水混合并加热糊化胶化，加热温度为70°C，加热时间为30分钟，采用常规制 备工艺得到空心胶囊，分别对制备的空心胶囊测定崩解时限、脆碎度和填充通过率见表1。 [0032] 实施例2
[0033]由80wt%的变性木薯淀粉(按无水物计算，含有2.5wt%的乙酰基和6.5wt%的轻 基氧基且经三氯氧磷酸钠交联的变性淀粉，交联化学键为1000个脱水葡萄糖单元），l〇wt% 的木糖醇，5wt%果胶，5wt%的丙三醇制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组 合物。
[0034] 将上述制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物与是所述的组合 物3倍重量的水混合并加热糊化胶化，加热温度为95°C，加热时间为150分钟，采用常规制备 工艺得到空心胶囊，分别对制备的空心胶囊测定崩解时限、脆碎度和填充通过率见表1。
[0035] 实施例3
[0036]由85wt %的变性木薯淀粉(按无水物计算，含有lwt %的乙酰基和2wt %的羟基氧 基且经三偏磷酸钠交联的变性淀粉，交联化学键为350个脱水葡萄糖单元），8wt%的甘露 醇，4wt %的卡拉胶，3wt %的壳聚糖制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合 物。
[0037] 将上述制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物与是所述的组合 物4倍重量的水混合并加热糊化胶化，加热温度为80 °C，加热时间为100分钟，采用常规制备 工艺得到空心胶囊，分别对制备的空心胶囊测定崩解时限、脆碎度和填充通过率见表1。
[0038] 实施例4
[0039]由80wt%的变性马铃薯淀粉(按无水物计算，含有0. lwt%的乙酰基和0.5wt%的 羟基氧基且经三氯氧磷酸钠交联的变性淀粉，交联化学键为1500个脱水葡萄糖单元）， 1 Owt %的甘露醇，3wt %的卡拉胶，6.5wt %的壳聚糖，0.5wt %氯化钾制备得到的用于制备 变性淀粉基质的空心胶囊的组合物。
[0040]将上述制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物与是所述的组合 物6倍重量的水混合并加热糊化胶化，加热温度为90°C，加热时间为120分钟，采用常规制备 工艺得到空心胶囊，分别对制备的空心胶囊测定崩解时限、脆碎度和填充通过率见表1。 [0041 ] 实施例5
[0042]由86wt %的变性木薯淀粉(按无水物计算，含有2wt %的羟基氧基与三偏磷酸钠交 联的变性淀粉，交联化学键为1000个脱水葡萄糖单元），7wt %的甘露醇，3wt %的黄原胶， 4wt%的壳聚糖制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物。
[0043] 将上述制备得到的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物与是所述的组合 物4.5倍重量的水混合并加热糊化胶化，加热温度为85°C，加热时间为100分钟，采用常规制 备工艺得到空心胶囊，分别对制备的空心胶囊测定崩解时限、脆碎度和填充通过率见表1。
[0044] 表1空心胶囊的性能参数
[0045]
[0046] 试验例1
[0047] 试验样品1:实施例1制备的空心胶囊；
[0048] 对照样品1:按照专利CN104055748A实施例3制备的空心胶囊；
[0049] 对照样品2:本发明制备的空心胶囊与试验样品1的空心胶囊相同，不同之处在于 不添加山梨醇。
[0050] 分别对试验样品和对照样品的空心胶囊进行测定崩解时限、脆碎度、填充通过率 见表2。
[0051]外观测定是制备相同数量的试验样品和对照样品，从是否薄肩、锥顶和花头观察 空心胶囊的外观形状。
[0052]表2性能测试结果
[0053]
[0054] 从表2可以看出本发明的空心胶囊具有较短的崩解时限，较低的脆碎度和较高的 填充通过率，如果不加山梨醇空心胶囊的填充通过率明显降低，可以看出山梨醇可以提高 空心胶囊的填充通过率，这是因为它同淀粉基质有极好的相容性，在体系中引入一定比例 的山梨醇可在一定程度上抑制交联淀粉的溶胀，降低胶液稠度，增加流动性，从而较少空心 胶囊出现肩薄、锥顶、花头等形貌问题。
[0055]本发明人对其他实施例也进行了上述的试验，试验结果与本试验例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
[0056]试验例2稳定性试验
[0057] 本试验例中的试验样品和对照样品与试验例1相同。
[0058] 稳定性测试方法:将胶囊置于恒温恒湿试验箱中，分别与0个月、6个月、12个月、18 个月、24个月、30个月、36个月进行崩解时限测定，结果见表3。
[0059]表3稳定性测定结果 [0060]
[0061]从表3可以看出，试验样品1较对照样品1和2长时间存储的崩解时限更加稳定，说 明本发明的空心胶囊具有更好的稳定性，长期存储不变质，保质期长，可以达到36个月，而 现有技术的保质期一般在24个月就就开始变质，保质期短。说明本发明制备的空心胶囊具 有更长的保质期。
[0062] 本发明人对其他实施例也进行了上述的试验，试验结果与本试验例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
[0063] 试验例3空心胶囊形貌合格率及壁厚、肩厚、顶厚测定
[0064] 空心胶囊的形貌合格率通过光检机测定，胶囊的壁厚、肩厚、顶厚由台式千分测厚 仪测定，结果见表4。
[0065] 本试验例中的试验样品和对照样品与试验例1相同。
[0066] 表4空心胶囊形貌合格率及壁厚、肩厚、顶厚结果
[0067]
[0068] 从表4可以看出，不添加山梨醇的对照样品2,其顶厚明显高于其他样品，而肩厚偏 薄，其顶部呈锥形，样品顶部形成花头，导致形貌合格率仅21.7%，同时由于其肩部太薄，导 致药物装填时极易从肩部破裂，形成"飞顶"，从而导致填充合格率极低，对照样品1中的淀 粉分子未进行交联处理，形成的空心胶囊蘸胶糊丝较长，提高了生产难度，从而降低了空心 胶囊的形貌合格率。
[0069]本发明人对其他实施例也进行了上述的试验，试验结果与本试验例基本相同，由 于篇幅有限不在一一列出。
【主权项】
1. 用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物，其特征在于，所述的组合物包括80-95wt%的变性淀粉、3-15wt%的助流剂，l-9wt%的胶凝剂、l-15wt%引湿补强剂，所述的变 性淀粉为含有0-2.5wt %的乙酰基和0.5-6.5wt %的羟基丙氧基且经三偏磷酸钠或三氯氧 磷交联的变性淀粉。2. 根据权利要求1所述的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物，其特征在于，所 述的变性淀粉为含有1-2.2wt%的乙酰基和2-6wt%的羟基丙氧基与三偏磷酸钠交联的变 性淀粉。3. 根据权利要求1或2所述的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物，其特征在 于，所述的变性淀粉分子间交联化学键为350-2000个脱水葡萄糖单元。4. 根据权利要求1-3任意一项所述的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物，其 特征在于，所述的胶凝剂包括卡拉胶、果胶、黄原胶、刺槐豆胶、结冷胶、琼脂胶、阿拉伯胶、 甘露聚糖、瓜尔胶或魔芋胶中的一种或几种。5. 根据权利要求1-4任意一项所述的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物，其 特征在于，所述的助流剂包括山梨醇、木糖醇或甘露醇中的一种或几种。6. 根据权利要求1所述的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物，其特征在于，所 述的引湿补强剂包括丙三醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素或壳聚糖中的一种或多 种。7. 根据权利要求1所述的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物，其特征在于，所 述的组合物还包括助凝剂，所述的助凝剂包括氯化钾、碳酸钾、柠檬酸钾、乙酸钾、氯化钙或 乙酸钙中的一种或几种。8. -种含有权利要求1-7任意一项所述的用于制备变性淀粉基质的空心胶囊的组合物 的空心胶囊。9. 根据权利要求8所述的空心胶囊，其特征在于，所述的空心胶囊为原料组合物与水混 合并加热糊化胶化而成，所述的原料组合物与水的重量比为1:3-6.5。10. 根据权利要求8所述的空心胶囊，其特征在于，加热温度为70-95°C，加热时间为30-150分钟。
【文档编号】A61K9/48GK105997932SQ201610571123
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月19日
【发明人】闫丰文, 袁国卿
【申请人】中国科学院化学研究所