可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法

文档序号:10632566阅读:739来源:国知局
可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法。将疏水性或两亲性高分子材料溶解于有机溶剂中形成溶液X,加入在先释放的药物A,置于与用于形成纳米粒液滴的滴加装置外层环形腔相连的容器中;将疏水性高分子材料溶解于有机溶剂中形成溶液Y,加入在后释放的药物B,置于与用于形成纳米粒液滴的滴加装置内腔相连的容器中;控制滴加装置外层环形腔与内腔中的溶液以相同速度,在搅拌下滴加到水溶液中,形成层核纳米粒液滴,纳米粒液滴挥发除去有机溶剂,经固液分离得到的固相用蒸馏水充分洗涤后,加入冻干保护剂经冷冻干燥即得到载药层核结构纳米粒。本发明制备的药物纳米粒,实现了使药物之间产生最佳协同效应。
【专利说明】
可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及传送药物高分子纳米粒技术,具体涉及一种可同时传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒的制备方法。
【背景技术】
[0002]不同药物通过组合设计产生的协同治疗效果,比每一个药物单独治疗之和的药效更尚。多药纳米粒治疗具有提尚药物稳定性、减小系统毒性、在血液中有更长循环时间、可控的药物释放以及靶向特定的组织和细胞的能力(B1materials 35(2014)9343-9354),较目前药物组合治疗的主体一裸体小分子药物组合具有明显的优势,将取代裸体小分子药物组合成为最有希望治疗恶性疾病的途径。多药纳米粒是使用纳米粒传送两种或多种药物,将不同性质的药物合并在一种载体中,最终保证目标组织按比率的接收到治疗药物。采用多药纳米粒进行疾病治疗,不同药物的最优比率能够在人体外调整并随后有效地应用于临床。(Ant1-Cancer Drugs 2015,Vol 26No 3,312-322)ο
[0003]已有专利文献报道了将两种或以上的药物包载到纳微米粒中的方法。公开号为CN103169664的专利文献公开了一种制备双层载药纳米粒的方法,该制备方法是采取将药物与聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)形成初乳后加入到带有官能团“精氨酸-甘氨酸和天冬氨酸”(RGD)的阳离子聚合物和抗肿瘤烷化剂的增敏剂的水溶液中,搅拌固化冻干得到载药纳米粒。但这种方法不适用于水不溶的增敏剂或其它药物。公开号为CN103494820的专利文献公开了一种采用沉淀法制备载有两种药物纳米粒的方法,该方法是将尼莫地平和川穹嗪同时包载到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)纳米粒中,避免尼莫地平和川穹嗪简单合用存在的药物半衰期短、易产生细胞毒性并同时抑制了 P-gp外排作用。尽管这种沉淀法制备多药纳米粒的方法简单,但这种方法并不适合那些不相容的药物的同时包载,也无法实现按临床上需要顺序释药的要求。公开号为CN101953801的专利文献公开了另一种多药纳米粒的制备方法,该方法是采取将药先形成纳米粒,然后再将其分散到含有另一种药的电喷前驱液中,之后通过电喷制得具有核壳结构的纳微米粒。该方法虽然制得了可程序性控制给药的核壳结构的多药纳微米粒,但工艺步骤相对较多,而且需要配备电喷设备。

【发明内容】

[0004]针对制备传送药物纳米粒的技术现状与不足,本发明的目的旨在提供一种制备可传送两种或两种以上药物纳米粒的新方法,以实现药物之间或药物与助剂之间产生最佳协同效应,从而提高药物治疗效果。
[0005]本发明提供的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒的制备方法,主要包括以下工艺步骤:
[0006](I)将疏水性高分子或两亲性高分子材料Pl溶解于有机溶剂中形成高分子材料有机溶液X、将疏水性高分子材料P2溶解于有机溶剂中形成高分子材料有机溶液Y,在有机溶液X中加入在先释放的药物A,在有机溶液Y中加入在后释放的药物B;有机溶液X和有机溶液Y中的高分子材料重量浓度为0.1?30%,优选0.5?20% ;有机溶液X中加入的药物A的量和有机溶液Y中加入的药物B的量为高分子材料重量的I?50%,优先量为高分子材料重量的3
?30% ο
[0007](2)将含在先释放药物A的有机溶液X置于与用于形成纳米粒液滴的同轴滴加装置外层环形腔相连的容器中,将含在后释放药物B的有机溶液Y置于与用于形成纳米粒液滴的同轴滴加装置内腔相连的容器中,控制同轴滴加装置外层环形腔与内腔中的溶液以50-1000yL/min相同速度,在搅拌下滴加到水溶液中,形成层核纳米粒液滴;
[0008](3)滴加形成的层核纳米粒液滴,挥发除去有机溶剂后,经固液分离得到的固相用蒸馏水充分洗涤后,加入冻干保护剂经冷冻干燥即得到载药层核结构纳米粒。
[0009]在本发明的上述技术方案中,所述水溶液优先选用含有表面活性剂的水溶液,表面活性剂的重量浓度优先控制在水溶液的0.05?5 %范围。表面活性剂可选自聚乙烯醇、泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、吐温和胆酸钠中的一种;优选聚乙烯醇,泊洛沙姆。含有药物的有机溶液在搅拌下滴加到水溶液中,水溶液的用量一般比较大,通常水溶液中水相量为所述有机溶液X和有机溶液Y中的有机溶剂相总重量的5?50倍。
[0010]在本发明的上述技术方案中,所述药物A和药物B可为一种药物或一种以上相容药物的组合药物。所述药物包括治疗药物、治疗药物助剂和治疗药物增敏剂;所述治疗药物可为蛋白质类药物、基因类药物或化学类药物。
[0011]在本发明的上述技术方案中,疏水性高分子材料与两亲高分子材料中的疏水嵌段具有可降解性,如聚酯或乙基纤维素或壳聚糖,聚酯中的聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸-聚己内酯更优;分子量一般为1000?50000道尔顿,优先选用3000?30000道尔顿。
[0012]在本发明的上述技术方案中,用于溶解高分子材料的有机溶剂要具有易挥发性,如甲醇,乙醇,丙酮,乙酸乙酯,四氢呋喃,二氯甲烷,或它们的二元组合,其中优选乙醇,丙酮,乙酸乙酯等毒性小的有机溶剂或它们的组合。
[0013]在本发明的上述技术方案中,所述冻干保护剂可选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、棉籽糖、肌醇和木糖醇。
[0014]在本发明的上述技术方案中,纳米粒液滴滴加到水溶液中,通常采取于常压、40?60 0C下搅拌2?8h挥发除去有机溶剂。
[0015]本发明将高分子载体材料和药物溶于能与水混溶的有机溶剂中,通过能形成壳核结构纳米粒液滴的同轴滴加装置,在搅拌下滴加到含有表面活性剂的水溶液中,纳米粒液滴中的有机溶剂迅速地穿透界面,显著地降低界面张力,使得逐渐不溶的高分子向界面迀移、沉淀,最终形成纳米粒。采用本发明的方法制备载药纳米粒,可以减少或避免使用含氯溶剂,减少了对人体的伤害和对环境的污染。
[0016]本发明采用具有同轴结构的滴加装置,将多种药物分别包载到内核载体材料和外层载体材料中,形成顺序释放不同药物的多药纳米粒,可以避免药物不相容的风险、达到在不同的时段释放不同药物的目的,实现药物之间或药物与助剂之间的最佳协同效应,从而提高治疗效果。直到本发明完成之前,发明人在已公开的文献中还未见本发明方法有关的报道。
[0017]本发明相对于现有技术,概括起来具有以下十分突出的优点和技术效果:
[0018](I)本发明提供了一种新方法,能够将两种或两种以上药物同时包载到高分子纳米粒中,发挥药物组合协同疗效,提高治疗效果。
[0019](2)本发明方法工艺简单,除了使用滴加高分子溶液的装置外,其它的制备过程类似于常规的沉淀法制备高分子载药纳米粒;
[0020](3)本发明制备的多药高分子纳米粒可以按照实际需要实现药物使用比例的变化以及改变释药顺序。
【附图说明】
[0021]图1是本发明使用的制备含两种或两种以上药物高分子纳米粒的滴加装置的结构示意图。
[0022]图2是本发明制备的载有两种药物的多药纳米粒全剖结构示意图。
[0023]图3是本发明制备的载有两种药物的多药纳米粒局部立体结构示意图。
[0024]在图2与图3中,圆点和三角为两种不同的药物或药物组合。
【具体实施方式】
[0025]下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容作出的一些非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
[0026]在下面各实施例中,所涉及到的组分百分比、份数,除特别说明外,均为重量百分数、重量份数。
[0027]实施例1
[0028]构成多药高分子纳米粒的内外层高分子材料均选用聚乳酸,分子量约为10000道尔顿,将2份姜黄素与5份聚乳酸溶解于100份丙酮中形成5%溶液X,将I份阿霉素与10份聚乳酸溶解于100份四氢呋喃中形成10%溶液Y;将溶液X置于与同轴针头结构的滴加装置外层相连的容器中,将溶液Y置于与同轴针头内层相连的容器中,控制内外层溶液注入速度50yL/min在搅拌下缓慢滴加到10倍的含1%泊洛沙姆的水相中;滴加完成后继续搅拌直至有机溶剂完全除去。得到的载药纳米粒为210 土 23nm,载阿霉素量4.6 ± 1.7 %,包封率88.5 土5.2%;姜黄素载药量10.4 ± 2.5,包封率86.6 ± 5.8 % ;加入5 %的乳糖冻干得到多药高分子纳米粒粉末。
[0029]在使用前将得到粉状载药纳米粒再分散到注射用的水中使用。
[0030]实施例2
[0031]构成多药高分子纳米粒的内层高分子材料选用聚乳酸,分子量约为3000道尔顿,外层高分子材料选用聚乳酸-聚乙二醇,其中聚乳酸嵌段的分子量约为5000道尔顿,聚乙二醇嵌段的分子量约为2000道尔顿。将I份阿霉素与10份聚乳酸-聚乙二醇溶解于四氢呋喃中形成3%溶液X,将姜黄素4份、喜树碱I份与5份聚乳酸溶解于四氢呋喃中形成0.5%溶液Y。将溶液X置于与同轴针头结构的滴加装置外层相连的容器中,将溶液Y置于与同轴针头内层相连的容器中,控制内外层溶液注入速度lOOOyL/min在搅拌下缓慢滴加到10倍的水相中;滴加完成后继续搅拌直至有机溶剂完全除去。得到的载药纳米粒为190±25nm,载阿霉素量3.6±0.7%,包封率79.5±7.2%;姜黄素载药量18.4±4.5,包封率96.6±3.2%;喜树碱4.3 ±0.8%,包封率97.5 ± 2.2% ;加入2%的山梨糖醇冻干得到多药高分子纳米粒粉末。
[0032]在使用前将得到粉状载药纳米粒再分散到注射用的水中使用。
[0033]实施例3
[0034]构成多药高分子纳米粒的内层选用聚己内酯,分子量约为15000道尔顿,外层高分子材料选用聚己内酯-二硫-聚乙二醇,其中聚己内酯嵌段的分子量约为8000道尔顿,聚乙二醇嵌段的分子量约为2000道尔顿。将0.5份喜树碱、姜黄素4.5份与5份聚乳酸-聚乙二醇溶解于四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂中形成2%溶液X,将3份5-氟尿嘧啶与10份聚己内酯溶解于四氢呋喃中形成20%溶液Y。将溶液X置于与同轴针头结构的滴加装置外层相连的容器中,将溶液Y置于与同轴针头内层相连的容器中,控制内外层溶液200yL/min注入速度在搅拌下缓慢滴加到50倍的水相中;滴加完成后继续搅拌直至有机溶剂完全除去。得到的载药纳米粒为235 土 25nm,载阿喜树碱3.6 ± 5.7 %,包封率79.5 ± 3.2 % ;姜黄素载药量18.4±4.5,包封率94.6±3.1%;5-氟尿嘧啶15.3±2.4%,包封率73.5±7.2%;加入2%的乳糖冻干得到多药高分子纳米粒粉末。
[0035]在使用前将得到粉状载药纳米粒再分散到注射用的水中使用。
[0036]实施例4
[0037]材料选择同实施例1。将I份组蛋白脱乙酰酶抑制剂与5份聚乳酸溶解于丙酮中形成5%溶液X,将2份阿霉素与10份聚乳酸溶解于四氢呋喃中形成8%溶液Y;将溶液X置于与同轴针头结构的滴加装置外层相连的容器中,将溶液Y置于与同轴针头内层相连的容器中,控制内外层溶液500yL/min注入速度在搅拌下缓慢滴加到20倍的含0.1%聚乙烯醇的水相中;滴加完成后继续搅拌直至有机溶剂完全除去。得到的载药纳米粒为205 ±26nm,载组蛋白脱乙酰酶量4.3±2.5%,包封率85.5±6.3%;阿霉素载药量10.3±2.6,包封率90.6 土5.7%;加入5 %的乳糖冻干得到多药高分子纳米粒粉末。
[0038]在使用前将得到粉状载药纳米粒再分散到注射用的水中使用。
[0039]实施例5
[0040]材料选择同实施例2。将I份阿霉素与10份聚乳酸-聚乙二醇溶解于四氢呋喃中形成2%溶液X,将达沙替尼4份与10份聚乳酸溶解于四氢呋喃中形成1%溶液Y。将溶液X置于与同轴针头结构的滴加装置外层相连的容器中,将溶液Y置于与同轴针头内层相连的容器中,控制内外层溶液100yL/min注入速度在搅拌下缓慢滴加到5倍的水相中;滴加完成后继续搅拌直至有机溶剂完全除去。得到的载药纳米粒为192 ± 27nm,载阿霉素量4.8 ± 0.7 %,包封率91.4±4.2%;达沙替尼载药量10.4± 1.5,包封率96.5±3.6%;加入2%的山梨糖醇冻干得到多药高分子纳米粒粉末。
[0041]在使用前将得到粉状载药纳米粒再分散到注射用的水中使用。
[0042]实施例6
[0043]构成多药高分子纳米粒的内层高分子材料选用聚己内酯分子量约为30000道尔顿,外层高分子材料选用聚己内酯-聚乙二醇,其中聚己内酯嵌段的分子量约为15000道尔顿,聚乙二醇嵌段的分子量约为5000道尔顿。将2份姜黄素与5份聚己内酯-聚乙二醇溶解于100份四氢呋喃中形成1%溶液X,将I份阿霉素与10份聚己内酯溶解于100份四氢呋喃中形成1%溶液Y;将溶液X置于与同轴针头结构的滴加装置外层相连的容器中,将溶液Y置于与同轴针头内层相连的容器中,控制内外层溶液注入速度lOOyL/min在搅拌下缓慢滴加到30倍的含5%十二烷基磺酸钠的水相中滴加完成后继续搅拌直至有机溶剂完全除去。得到的载药纳米粒为260 土 25nm,载阿霉素量5.1 ± 0.9 %,包封率93.6 ± 4.2 % ;姜黄素载药量10.8±1.2,包封率98.5 ± 3.6 % ;加入2 %的山梨糖醇冻干得到多药高分子纳米粒粉末。
[0044]在使用前将得到粉状载药纳米粒再分散到注射用的水中使用。
【主权项】
1.一种可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于主要包括以下工艺步骤: (1)将疏水性高分子或两亲性高分子材料Pl溶解于有机溶剂中形成高分子材料有机溶液X、将疏水性高分子材料P2溶解于有机溶剂中形成高分子材料有机溶液Y,在有机溶液X中加入在先释放的药物A,在有机溶液Y中加入在后释放的药物B;有机溶液的高分子材料重量浓度为0.1?30%,有机溶液中加入的药物量为高分子材料重量的I?50% ; (2)将含在先释放药物A的有机溶液X置于与用于形成纳米粒液滴的同轴滴加装置外层环形腔相连的容器中,将含在后释放药物B的有机溶液Y置于与用于形成纳米粒液滴的同轴滴加装置内腔相连的容器中,控制同轴滴加装置外层环形腔与内腔中的溶液以50-1000yL/min相同速度,在搅拌下滴加到水溶液中,形成层核纳米粒液滴; (3)滴加形成的层核纳米粒液滴,挥发除去有机溶剂后,经固液分离得到的固相用蒸馏水充分洗涤后,加入冻干保护剂经冷冻干燥即得到载药层核结构纳米粒。2.根据权利要求1所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,所述水溶液为含有表面活性剂的水溶液,表面活性剂的重量浓度为水溶液的0.05?5% ο3.根据权利要求2所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,所述表面活性剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、吐温和胆酸钠中的一种。4.根据权利要求1至3之一所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,所述水溶液中水相量为所述有机溶液X和有机溶液Y中的有机溶剂相总重量的5-50倍。5.根据权利要求1至3之一所述所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,有机溶液中的高分子材料重量浓度为0.1?20%,有机溶液中所加入的药物量为高分子材料重量的3?30%。6.根据权利要求1至3之一所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,所述药物A和药物B为一种药物或一种以上相容药物的组合药物。7.根据权利要求6所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,所述药物包括治疗药物、治疗药物助剂和治疗药物增敏剂,所述治疗药物为蛋白质类药物、基因类药物或化学类药物。8.根据权利要求1至3之一所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,疏水性高分子材料与两亲高分子材料中的疏水嵌段具有可降解性,分子量为1000?50000道尔顿。9.根据权利要求1至3之一所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种,或为它们中的二元组合。10.根据权利要求1至3之一所述的可传送两种或两种以上药物的高分子纳米粒制备方法,其特征在于,所述冻干保护剂选自葡萄糖、鹿糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、棉籽糖、肌醇和木糖醇。
【文档编号】A61K31/12GK105997945SQ201610536729
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月8日
【发明人】罗祥林, 曹俊
【申请人】四川大学
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