治疗心血管疾病药物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗心血管疾病药物的制备方法，先将磷酸加入到乙醚中，后加入4?羟基?3?甲氧基苯丙烯酸、N,N'?二环己基碳酰亚胺，反应得到化合物A；将化合物A溶于二甲苯中，冰水浴下，滴加亚磷酸二乙酯；然后加入碘化钾，继续反应得到化合物B；将化合物B加入甲苯中，搅拌下加入乙醇；然后加入三乙醇胺；回流反应5～7.5小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用去离子水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物C；将化合物C加入药学上可接受的载体中，得到治疗心血管疾病药物。研究发现，本发明制备的药物对心血管疾病有良好治疗效果。
【专利说明】
治疗心血管疾病药物的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物技术领域，具体涉及一种治疗心血管疾病药物的制备方法。【背景技术】
[0002]心血管疾病是极为常见的一种疾病，其症状的临床表现如冠心病的症状(包括心绞痛、心肌梗塞):可见胸闷、心悸不宁、心慌气短;心率不齐;胸痛、胸骨后或心前区疼痛;气紧、晕厥、虚弱、嗳气；胸部刺痛、固定不移、入夜更甚;舌质紫暗、脉沉弦为主症的冠心病心绞痛、冠状动脉供血不足;上腹痛、恶心、呕吐；左后背痛、左手臂痛。由于经济的快速发展， 疾病的模式和方面也已发生改变，因此，心血管疾病显著增加，例如，动脉硬化、高血压、心绞痛、心肌梗塞、缺血性心脏病、心力衰竭、腔内冠状血管成形术引起的并发症、脑梗塞、脑出血和中风均有增加。心血管疾病与深部静脉血栓形成、外周动脉栓塞及其它血液栓塞形成有密不可分的关系，血凝块部分或血管栓塞会引起或加重心血管疾病，血小板聚集和释放反应引起的血凝块也可引起或加重心血管疾病。目前研究的药物也很多，如硝酸甘油，其特点是见效速度快，对急性病人的症状缓解疗效突出，但具有一定的副作用，还有一些中成药，也具有见效快、效果好的特点，但这些药不适合慢性心脏病患者的使用;现有的防治心血管疾病的药物大都采用口服方式，对肠胃有一定刺激性。为解决目前抗心血管疾病药物的缺点，很有必要研制有效成分确切，高效低毒，副作用小、既能抗血栓、又能降血脂、降血压、改善血液流变高粘性状态的药物。
【发明内容】
[0003]本发明的发明目的是提供一种治疗心血管疾病药物的制备方法;其制备的药物有望成为用于心血管疾病治疗的药物。
[0004]为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为:
[0005]—种治疗心血管疾病药物的制备方法，包括以下步骤:
[0006](1)将磷酸加入到乙醚中，50?60°C搅拌10?20分钟，后加入4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸、N，N 二环己基碳酰亚胺，于70?80 °C下搅拌反应10?12h后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌，然后调节pH值为6.5,用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物A;
[0007](2)将化合物A溶于二甲苯中，冰水浴下，滴加亚磷酸二乙酯；室温反应3?5小时， 然后加入碘化钾，继续反应1?1.5小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用碱水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物B;
[0008](3)将化合物B加入甲苯中，搅拌下加入乙醇;然后加入三乙醇胺；回流反应5?7.5 小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用去离子水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物C;将化合物C加入药学上可接受的载体中，得到治疗心血管疾病药物。
[0009]上述技术方案中，步骤(1)中，磷酸、4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸、N，N 二环己基碳酰亚胺的摩尔比为0.2:1:0.5 ;步骤(2)中，化合物A、亚磷酸二乙酯、碘化钾的摩尔比为1: 0.6:0.1;步骤(3)中，化合物B、乙醇、三乙醇胺的摩尔比为1:0.2:0.4。
[0010]上述技术方案中，步骤(1)中，用醋酸调节反应液pH值为6.5;盐水为氯化钠水溶液;在旋转蒸发仪蒸去溶剂;步骤(2)中，碱水为氢氧化钾水溶液;在旋转蒸发仪蒸去溶剂； 步骤(3)中，药学上可接受的载体为吐温化合物。
[0011]在本申请中，药物组合物是指本发明制备的化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。 药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。药学上可接受的是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。药学上可接受的载体包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂;本发明优选吐温化合物。
[0012]本发明公开的制备方法制备的药物，可有效治疗心血管疾病，为丰富心血管疾病治疗方案提供又一选择。【具体实施方式】
[0013]可在参考文献中找到对本发明记载的标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。
[0014]有效量、治疗有效量或药学有效量是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的有效量是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。[〇〇15]服用、施用、给药等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药，本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术;本发明优选的实施方案中，偶联物和组合物通过口服施用。
[0016]下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件;除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0017] 药物cGMP免疫试验[〇〇18]取体重为200g左右健康的大白鼠60只，雌雄各半，随机分两组，药物组按体重450y g/kg给药，对照组给予生理盐水，尾静脉连续注射十天，两组取血，检测大鼠cGMP。[0019 ]药物对ADP诱发小鼠血栓的治疗
[0020]取体重30 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半;分为两组，药物组按0.55mg/20g灌胃化合物溶液，对照组正常饲养;每天给药一次，7天后，末次给药1小时后，分别注射ADP盐水，小鼠呼吸急促，行动受阻。记录给药ADP后，小鼠恢复的时间。[〇〇21] 药物毒性试验[〇〇22]取体重28 ± 2g的小鼠30只，雌雄各半；配置浓度为60mg/ml的化合物溶液；按 0.35mg/20g灌胃偶联物溶液，连续观察30天内小鼠的生存情况。[〇〇23] 实施例一[〇〇24] (1)将0.2mmol磷酸加入到乙醚中，60°C搅拌20分钟，后加入lmm〇14-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸、〇.5mmolN，N’-二环己基碳酰亚胺，于80°C下搅拌反应12h后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌，然后调节pH值为6.5,用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物A;[〇〇25] (2)将lmmo 1化合物A溶于二甲苯中，冰水浴下，滴加0.6mmo 1亚磷酸二乙酯;室温反应5小时，然后加入0.lmmol碘化钾，继续反应1.5小时;然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用碱水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物B; [0〇26] (3)将lmmol化合物B加入甲苯中，搅拌下加入0.2mmol乙醇;然后加入0.4mmol三乙醇胺；回流反应7.5小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用去离子水洗涤三次， 然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物C;将化合物C加入药学上可接受的载体中，得到治疗心血管疾病药物。[〇〇27]测试发现，上述治疗心血管疾病药物对ADP诱发小鼠血栓的治疗时间为2.4分钟， 对照组为6.9分钟。毒性试验结果发现，30天内，所有小鼠进食活动正常，没有死亡，未检测到LD50。[〇〇28] 实施例二[〇〇29] (1)将0.2mmol磷酸加入到乙醚中，50°C搅拌10分钟，后加入lmm〇14-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸、〇.5mmolN，N’-二环己基碳酰亚胺，于70°C下搅拌反应10后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌，然后调节pH值为6.5,用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用盐水洗涤三次， 然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物A;
[0030] (2)将lmmo 1化合物A溶于二甲苯中，冰水浴下，滴加0.6mmo 1亚磷酸二乙酯;室温反应3小时，然后加入0.lmmol碘化钾，继续反应1小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用碱水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物B; [0〇31 ] (3)将lmmol化合物B加入甲苯中，搅拌下加入0.2mmol乙醇;然后加入0.4mmol三乙醇胺；回流反应5小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用去离子水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物C;将化合物C加入药学上可接受的载体中，得到治疗心血管疾病药物。[〇〇32]测试发现，上述治疗心血管疾病药物对ADP诱发小鼠血栓的治疗时间为2.2分钟， 对照组为6.8分钟。毒性试验结果发现，30天内，所有小鼠进食活动正常，没有死亡，未检测到LD50。[〇〇33] 实施例三[〇〇34] (1)将0.2mmol磷酸加入到乙醚中，50°C搅拌10分钟，后加入lmm〇14-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸、〇.5mmolN，N’-二环己基碳酰亚胺，于70°C下搅拌反应10h后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌，然后调节pH值为6.5,用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物A;[〇〇35] (2)将lmmo 1化合物A溶于二甲苯中，冰水浴下，滴加0.6mmo 1亚磷酸二乙酯;室温反应5小时，然后加入0.lmmol碘化钾，继续反应1.5小时;然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用碱水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物B; [0〇36] (3)将lmmol化合物B加入甲苯中，搅拌下加入0.2mmol乙醇;然后加入0.4mmol三乙醇胺；回流反应7.5小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用去离子水洗涤三次， 然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物C;将化合物C加入药学上可接受的载体中，得到治疗心血管疾病药物。[〇〇37]测试发现，上述治疗心血管疾病药物对ADP诱发小鼠血栓的治疗时间为2.5分钟， 对照组为7.2分钟。药物〇61^免疫试验结果为对照组平均值为112.432圓〇1/1，药物组平均值为
[0038]174.496wnol/L。
[0039]实施例四[〇〇4〇] (1)将0.2謹〇1磷酸加入到乙醚中，60°C搅拌20分钟，后加入1謹〇14_羟基-3-甲氧基苯丙烯酸、〇.5mmolN，N’-二环己基碳酰亚胺，于80°C下搅拌反应12h后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌，然后调节pH值为6.5,用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物A;[〇〇41 ] (2)将lmmo 1化合物A溶于二甲苯中，冰水浴下，滴加0.6mmo 1亚磷酸二乙酯;室温反应3小时，然后加入0.lmmol碘化钾，继续反应1小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用碱水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物B; [0〇42] (3)将lmmol化合物B加入甲苯中，搅拌下加入0.2mmol乙醇;然后加入0.4mmol三乙醇胺；回流反应5小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用去离子水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物C;将化合物C加入药学上可接受的载体中，得到治疗心血管疾病药物。[〇〇43]测试发现，上述治疗心血管疾病药物对ADP诱发小鼠血栓的治疗时间为2.1分钟， 对照组为7.3分钟。药物〇61^免疫试验结果为对照组平均值为113.433^11〇1/1，药物组平均值为 176.196wnol/L。
[0044]应理解，在阅读了本发明的公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所限定的范围。
【主权项】
1.一种治疗心血管疾病药物的制备方法，包括以下步骤: (1)将磷酸加入到乙醚中，50?60°C搅拌10?20分钟，后加入4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸、N，N’ -二环己基碳酰亚胺，于70?80°C下搅拌反应10?12h后，将反应混合物倒入冰水中，搅拌，然后调节PH值为6.5，用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物A; (2)将化合物A溶于二甲苯中，冰水浴下，滴加亚磷酸二乙酯；室温反应3?5小时，然后加入碘化钾，继续反应I?1.5小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用碱水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物B; (3)将化合物B加入甲苯中，搅拌下加入乙醇；然后加入三乙醇胺；回流反应5?7.5小时；然后用二氯乙烷萃取三次，合并萃取相，再用去离子水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后柱层析纯化，得到化合物C;将化合物C加入药学上可接受的载体中，得到治疗心血管疾病药物。2.根据权利要求1所述治疗心血管疾病药物的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，磷酸、4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸、N，N ’ -二环己基碳酰亚胺的摩尔比为0.2:1:0.5。3.根据权利要求1所述治疗心血管疾病药物的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，化合物A、亚磷酸二乙酯、碘化钾的摩尔比为1:0.6:0.1。4.根据权利要求1所述治疗心血管疾病药物的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，化合物B、乙醇、三乙醇胺的摩尔比为1:0.2:0.4。5.根据权利要求1所述治疗心血管疾病药物的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，用醋酸调节反应液PH值为6.5;盐水为氯化钠水溶液;在旋转蒸发仪蒸去溶剂。6.根据权利要求1所述治疗心血管疾病药物的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，碱水为氢氧化钾水溶液;在旋转蒸发仪蒸去溶剂。7.根据权利要求1所述治疗心血管疾病药物的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，药学上可接受的载体为吐温化合物。
【文档编号】A61K31/683GK105998040SQ201610327362
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】胡小丽
【申请人】胡小丽