用于使用荧光成像来确定损伤灶深度的系统和方法

用于使用荧光成像来确定损伤灶深度的系统和方法
【专利摘要】提供了用于治疗房颤(AF)的系统、导管和方法，其被配置成照射具有损伤灶部位的心脏组织；沿着跨过所述损伤灶部位的第一行从经照射心脏组织获得线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢(NADH)荧光强度；基于所述NADH荧光强度沿着所述第一行来创建所述损伤灶部位之深度的2维(2D)图；以及由所述2D图来确定沿着所述第一行的选定点处损伤灶部位的深度，其中较低的NADH荧光强度对应于损伤灶部位中的更大深度，而较高的NADH荧光强度对应于未消融组织。可以重复该过程以创建损伤灶之深度的3维图。
【专利说明】用于使用黄光成像来确定损伤灶深度的系统和方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求于2014年11月14日提交的美国申请序列号14/541,991的权益和优先 权，并且要求于2013年11月14日提交的美国临时申请序列号61/904,018的权益和优先权， 二者的全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
[0003] 本公开内容总体上设及将消融能量应用到身体W形成治疗性损伤灶（lesion)的 医学过程。具体地，本公开内容设及用于对损伤灶和组织进行成像W确定损伤灶深度的系 统和方法。
【背景技术】
[0004] 房颤(Atrial f化rination，AF)是世界上最常见的持续性屯、率失常，其目前影响 数百万人。在美国，预计到2050年AF会影响一千万人。AF与死亡率、发病率的提高相关，会影 响生活质量，并且是中风的独立风险因素。罹患AF的实质性终生风险加重了疾病的公共卫 生负担，其仅在美国就达到超过屯十亿美元的年治疗费用。
[0005] 已知患有AF的患者中的大部分发作是被从延伸到肺静脉(PV)中的肌袖内产生的 局灶性电活动触发的。房颤还可W被上腔静脉或其他屯、房结构（即屯、脏的传导系统内的其 他屯、脏组织）内的局灶性活动触发。运些局灶性触发还可W引起由折返电活动（或转子巧区 动的房性屯、动过速，然后其可W分段成作为房颤特征的多个电小波。此外，长期的AF可W引 起屯、脏细胞膜中的功能改变，而运些改变进一步使房颤延续。
[0006] 射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、激光消融和冷冻消融是由医师用来 治疗房颤而使用的基于导管的标测(map)和消融系统的最常见的技术。医师使用导管来引 导能量W破坏局灶性触发物或者形成将触发物与屯、脏的其余传导系统隔离的电隔离线。后 一种技术通常被使用在所谓的肺静脉隔离(PVI)中。但是，AF消融方法的成功率一直保持相 对停滞，据估计该方法后一年复发率高达30%至50%。导管消融之后的复发的最常见原因 是PVI线中的一个或更多个间隙（gap)。所述间隙通常是由于无效消融或不完全消融的结 果，无效消融或不完全消融在该方法过程中可W暂时阻断电信号，但是会随着时间而愈合 并且促进房颤的复发。
[0007] 因此，需要形成并验证适当的消融，减少巧光镜检查时间，并降低屯、律失常发生 率，从而改善效果和降低成本。

【发明内容】

[000引根据本公开内容的一些方面，提供了用于确定消融部位之深度的方法，所述方法 包括:照射具有损伤灶部位的屯、脏组织;沿着跨过所述损伤灶部位的第一行（line)从经照 射屯、脏组织获得线粒体烟酷胺腺嚷岭二核巧酸氨(NADH)巧光强度;基于所述NADH巧光强度 沿着所述第一行来创建所述损伤灶部位之深度的2维（2D)图；W及由所述2D图来确定沿着 所述第一行的选定点处所述损伤灶部位的深度，其中较低的NADH巧光强度对应于所述损伤 灶部位中的更大深度，而较高的NADH巧光强度对应于未消融组织。
[0009] 在一些实施方案中，所述方法还包括通过消融来在屯、脏组织中形成损伤灶部位。 获得步骤可W包括:检测来自经照射组织的NADH巧光；由所述NADH巧光来创建所述损伤灶 部位的数字图像，所述数字图像包含多个像素；W及确定沿着跨过所述损伤灶部位的行之 所述多个像素的NADH巧光强度。在一些实施方案中，所述方法还包括:基于来自所述损伤灶 部位和健康组织的所述NADH巧光的量来在所述数字图像中区分所述损伤灶部位和所述健 康组织；W及基于代表所述健康组织的像素的NADH巧光强度来对所述数字图像进行归一 化。
[0010] 在一些实施方案中，检测步骤包括通过约435nm至485nm的带通滤光器(filter)来 对所述NADH巧光进行滤光。在一些实施方案中，所述健康组织具有较亮的外观，而所述损伤 灶部位具有较暗的外观。创建步骤可W包括沿着跨过所述损伤灶部位的所述行绘制NADH巧 光强度，W创建所述损伤灶部位之深度的2D图。
[0011] 在一些实施方案中，所述方法还包括:沿着跨过所述损伤灶部位的第二行从经照 射屯、脏组织获得NADH巧光强度;基于所述NADH巧光强度沿着所述第二行来创建所述损伤灶 部位之深度的2D图；W及由沿着所述第一行的2D图和沿着所述第二行的2D图来构建所述损 伤灶部位的3维(3D)图像。在一些实施方案中，可W沿着跨过所述损伤灶部位宽度的垂直线 多次重复所述获得、创建和确定步骤，所述深度的每个2D图平行于沿着所述损伤灶部位长 度的所述第一行；W及整合垂直线上所述损伤灶部位深度的各2D图中的每个，W重建所述 损伤灶部位之深度的3D图像。
[0012] 所述确定步骤可W包括应用范围从全黑到全白的像素灰阶。所述方法可W用于分 析屯、外膜组织、屯、内膜组织、屯、房组织和屯、室组织。
[0013] 在一些实施方案中，所述照射步骤包括使用激光器产生的UV光来照射屯、脏组织， 其中激光器产生的UV光的波长可为约300nm至约400nm。
[0014] 根据本公开内容的一些方面，提供了用于对屯、脏组织进行成像的系统，所述系统 包含：照射装置，所述照射装置被配置成照射具有损伤灶部位的组织W激发所述组织中线 粒体的烟酷胺腺嚷岭二核巧酸氨(NADH);成像装置，所述成像装置被配置成检测来自经照 射组织的NADH巧光；W及控制器，所述控制器与所述成像装置通信，编程所述控制器W沿着 跨过所述损伤灶部位的第一行从经照射组织获得NADH巧光强度;基于所述NADH巧光强度沿 着所述第一行来创建所述损伤灶部位之深度的2维（2D)图；W及由所述2D图来确定沿着所 述第一行的选定点处所述损伤灶部位的深度，其中较低的NADH巧光强度对应于所述损伤灶 部位中的更大深度，而较高的NADH巧光强度对应于未消融组织。
[0015] 根据本公开内容的一些方面，提供了用于对屯、脏组织进行成像的系统，其包含:导 管，所述导管具有远端区域和近端区域;光源;光纤，所述光纤从所述光源延伸到所述导管 的所述远端区域，W照射靠近所述导管远端的具有损伤灶部位的组织，W激发所述组织中 线粒体的烟酷胺腺嚷岭二核巧酸氨(NADH);图像束（image bundle)，所述图像束用于检测 来自经照射组织的NADH巧光;连接至所述图像束的照相机，所述照相机被配置成接收来自 所述经照射组织的所述NADH巧光，并且产生经照射组织的数字图像，所述数字图像包含多 个像素；W及控制器，所述控制器与所述照相机通信，所述控制器被配置成由所述数字图像 来确定沿着跨过所述损伤部位的第一行之所述多个像素的NADH巧光强度;基于所述NADH巧 光强度沿着所述第一行来创建所述损伤部位之深度的2D图；W及由所述2D图来确定沿着所 述第一行的选定点处所述损伤灶部位的深度，其中较低的NADH巧光强度对应于所述损伤灶 部位中的更大深度，而较高的NADH巧光强度对应于未消融组织。
【附图说明】
[0016] 将参照附图对目前公开的实施方案进行进一步解释，在附图中，贯穿若干视图，相 同的结构由相同的数字表示。所示的附图并非一定按比例绘制，而是通常着重于说明目前 公开的实施方案的原理。
[0017] 图1A是本公开内容的一种实施方案系统的系统结构图。
[0018] 图1B是本公开内容的一种实施方案系统的框图。
[0019] 图1C是示出了适于与本公开内容的系统和方法一起使用的一个示例性计算机系 统的图。
[0020] 图2是根据本公开内容的一个实施方案的专用导管的视图。
[0021] 图3是根据本公开内容的一个方面的充气（inf late)导管球囊(balloon)和稍端 (tip)的特写照片。
[0022] 图4A是根据本公开内容的一种方法的流程图。
[0023] 图4B是根据本公开内容的一种方法的流程图。
[0024] 图4C至图4F示出了根据本公开内容的沿着单行进行的深度分析。
[00剧图4G和图4H示出了根据本公开内容的形式为3D的深度分析，其中通过fNADH对两 个消融损伤灶和损伤灶间间隙进行成像。
[00%]图5A和图5B是健康屯、脏组织（图5A)和经消融屯、脏组织（图5B)的发射波长的并列 式图；
[0027]图6A和图6B是白光照射下的屯、脏损伤灶（图6A)和由于UV光的照射而产生的NADH 巧光（图6B)的并列式图像比较。
[00%]图7A是示出了 UV照射下观看的示出损伤灶直径测量的屯、外膜图像的照片。
[0029] 图7B是图7A中同一损伤灶的直径测量的、但是通过氯化Ξ苯基四氮挫（TTC)染色 的照片。
[0030] 图7C是发巧光的损伤灶和经TTC染色的损伤灶之损伤灶尺寸直径测量的相关性的 图。
[0031 ]图8A是损伤灶深度与NADH巧光的相关性的图。
[0032] 图8B是通过用TTC染色而掲示的两个损伤灶的直径测量的照片。
[0033] 图8C是fNA皿可视化损伤灶的直径测量的照片。
[0034] 图8D是图8C的反信号（inverted si即日1)。
[0035] 图9是将损伤灶深度与反NADH巧光强度相比较的经编译(complie)数据的图。
[0036] 图10是损伤灶深度的3D重建。
[0037] 图11是NADH巧光强度相对于随消融持续时间（时间）而变化的损伤灶深度的图。
[0038] 图12A和图12B分别举例说明了通过冷冻消融形成的损伤灶和损伤灶的3D图。
[0039] 图12C和图12D分别举例说明了通过射频消融形成的损伤灶和损伤灶的3D图。
[0040]图12E和图12F分别举例说明了 Ξ个不同的损伤灶和示出所述损伤灶之对应深度 的物理关系的3D图。在3-D重建图像上举例说明了损伤灶间间隙。
[0041 ]图13Α是通过冷冻探针形成的损伤灶的图像。
[0042] 图13Β是图13Α之损伤灶的放大。
[0043] 图13C是通过图13Α的冷冻探针形成的损伤灶的3D图。
[0044] 图14示出了与通过TTC分析测量的实际损伤灶深度W相反的方式相关的屯、外膜 fNADH强度的图。
[0045] 尽管上述附图示出了目前公开的实施方案，但正如论述中所指出的，还可W考虑 其他实施方案。本公开内容通过代表性而非限制性的方式呈现了说明性实施方案。本领域 技术人员可W设计出落入当前所公开实施方案之原理的范围和精神内的许多其他修改和 实施方案。
【具体实施方式】
[0046] 本公开内容总体上设及将射频、激光或冷冻消融能量应用到身体W形成治疗性损 伤灶的医学过程。具体地，本公开内容设及可W使用线粒体烟酷胺腺嚷岭二核巧酸氨 (NADH)巧光(fNADH)来对屯、脏损伤灶和组织进行成像的系统和方法。可W在房颤(AF)的治 疗过程中使用本系统和方法。具体地，本公开内容设及用于通过分析NADH巧光强度数据来 生成损伤灶深度图W确定损伤灶深度的系统和方法。在一些实施方案中，本系统和方法可 W用于确定屯、脏组织（屯、外膜组织、屯、内膜组织、屯、房组织和屯、室组织）中损伤灶的深度。但 是，当前所公开的方法和系统还可W应用于分析其他组织类型中的损伤灶。可W在消融过 程中通过消融来产生待分析的损伤灶。在一些实施方案中，还可W使用本文中所公开的方 法和系统来分析通过消融或通过其他手段产生的已有损伤灶。
[0047] 根据本公开内容的一些方面，可W实时地对屯、脏组织中的内源性NADH巧光 (fNADH)进行成像，W鉴定消融的区域和未消融的区域。可W使用fNADH成像来鉴定消融的 区域之间的间隙，并且然后可W对间隙进行消融。成像可W在消融过程中进行，并且不需要 另外的化学物质，如造影剂(contrast agent)、示踪剂或染料。
[0048] 在一些实施方案中，可W测量巧光的强度并且绘制巧光强度，其中最低巧光（最 暗)对应于最深的经消融损伤灶，而最高巧光(最亮)对应于未消融或健康的组织。明和暗两 端之间的任何灰度水平通常对应于组织损伤灶深度的程度。当前所公开的系统和方法可W 用于基于在对组织进行消融并且使用fNADH系统对组织进行成像之后获得的像素强度来确 定损伤灶深度。在一些实施方案中，可W将相关的深度数据整合进向医师提供关于损伤灶 几何形状和质量之及时反馈的损伤灶的3D重建。因此，本公开内容通过在进行该过程时向 医师提供损伤灶深度信息来解决当今的已知技术和方法的缺乏损伤灶质量反馈的问题。例 如，具有深度信息可W用于后续的诊断和治疗。在进行消融过程(具体地肺静脉隔离过程） 中，多个目的中的至少一个目的是递送足够深W具有持久结果并且提高手术的成功率的消 融损伤灶。在该过程中，最佳的是消融损伤灶没有间隙并且每个损伤灶已经覆盖足够的深 度。运被称为透壁损伤灶(transmural 1 esion)(其表示不破坏屯、脏外侧的组织或对屯、脏造 成穿孔），W使得在该过程时使用深度信息从而帮助操作员进行足够深W提供适当的结果 和更持久结果的更好的损伤灶。此外，所产生的损伤灶在很大程度上依赖于所使用的消融 工具，如RFA(标准或灌注）、冷冻（导管或球囊及激光，它们全部都产生不同形状的损伤 灶。克服所产生的损伤灶依赖于所使用的消融工具是一个挑战，运使得每个消融工具导致 具有不同的深度，其中一些深度比其他深度更深。在进行消融过程中，不存在最小深度数 字，其可W取决于若干因素，如正被消融的区域，屯、房比屯、室薄或一些其他因素。例如，2mm 的深度对于屯、房组织而言可W是最佳的，但是对于屯、室组织而言可W是不良的，然而，每个 患者将会具有不同厚度的组织并且需要具体的关注。
[0049]如上面所提到的，高质量且可验证的损伤灶可W是消融过程的成功和避免复发的 关键因素中的至少一些关键因素。有质量的损伤灶可W具有足够的深度并且造成从屯、脏的 屯、内膜表面到屯、外膜表面的细胞的完全坏死（即透壁），同时使对W外的非屯、脏结构的损坏 最小化。然而，当前所公开的标测系统W及系统和方法的其他方面在由消融产生的细胞损 伤的程度W及确实地验证损伤灶的整体性方面提供反馈。因此，通过在进行该过程时向医 师提供损伤灶可视化W及损伤灶深度信息，当前所公开的实施方案尤其解决了当今已知技 术的缺乏损伤灶质量反馈的问题。
[00加]参见图1A和图1B，本公开内容的消融可视化系统（ablation visual ization system，AVS)可W包含：患者体外的光源130A(如UV激光器），和用于将光从光源输送到患者 体内的光装置或光输送光纤130B;具有适当的滤光(在需要的情况下）的照相机135A和连接 到照相机的图像束135B;W及在其处理器或控制器上具有图像处理软件的具有一个或更多 个显示器140A(针对技术人员）和140B(针对医师)的计算机系统140。
[0051] 作为实例，图1C示出了典型的处理结构的图，其可W结合本公开内容的方法和系 统来使用。计算机处理装置200可W禪接至显示器212W用于图形输出。处理器202可W是能 够执行软件的计算机处理器204。典型的实例可W是计算机处理器(如:|fl化I?.或AMJ)?处 理器）、ASIC、微处理器等。处理器204可W禪接至内存206,其通常可W是用于存储指令和数 据同时处理器204执行的易变(volatile)RAM内存。处理器204还可W禪接至存储装置208， 其可W是非易变存储介质，如硬盘驱动器、闪存驱动器、磁带驱动器、DVDR0M或类似的装置。 尽管没有示出，计算机处理装置200通常包括多种形式的输入和输出。I/O可W包括网络适 配器、USB适配器、蓝牙无线电设备、鼠标、键盘、触摸板、显示器、触摸屏、L抓、振动设备、扬 声器、麦克风、传感器、或者用于与计算机处理装置200-起使用的任何其它输入或输出装 置。处理器204还可W禪接至其他类型的计算机可读介质，包括但不限于能够向处理器(如 处理器204)提供计算机可读指令的电子、光学、磁或其他存储或传输装置。多种其他形式的 计算机可读介质可W向计算机传输指令或者将指令携带到计算机，包括路由器、专用或公 共网络或者有线和无线的其他传输装置或通道。指令可W包括来自任何计算机编程语言 (包括例如C、0+、C#、Visual 8日3；[。、化￥日、？八110]1、化1'1和化￥日5。1'191:)的代码。
[0052] 程序210可W是包含指令和/或数据的计算机程序或计算机可读代码，并且可W被 存储在存储装置208上。指令可W包括来自任何计算机编程语言（包括例如C、C++、C#、 Visual Basic、Java、P}fthon Jerl和JavaScript)的代码。通常情况下，处理器204可W将程 序210的指令和/或数据中的一些或全部指令和/或数据加载到内存206中W用于执行。程序 210可W是任何计算机程序或进程，包括但不限于网页浏览器166、浏览器应用程序164、地 址登记进程156、应用程序142或任何其他计算机应用或进程。程序210可W包括多种指令和 子程序，在被加载到内存206中并且被处理器204执行时，所述多种指令和子程序使处理器 204执行多种操作，运些操作中的一些或全部可W实现本文中所公开的用于管理医疗护理 的方法。程序210可W被存储在任何类型的非临时性计算机可读介质(例如但不限于硬盘驱 动器、可移动驱动器、CD、DVD或任何其他类型的计算机可读介质）上。
[0053] 有可能的是，光源130A可W包含车（cart)132。在一些实施方案中，系统还可W包 含专用导管105A，其包含可充气球囊105B。在一些实施方案中，图像束135B和光输送光纤可 W从导管的外部延伸到球囊105B内部的导管的远端区域。可W设想的是可W存在被添加到 上面所公开的系统的每个部分的多个组件。系统还可W包含用于导管的导丝105C、EP巧光 系统160、可控銷管（sterable sheath)165A、用于可控銷管的导丝165B、导引器銷管套件 (introducer sheath kit)165C、球囊加压器（indeflato;r)170和经中隔套件 180。
[0054] 图1B是根据本公开内容的一个示例性系统的框图。AVS系统包含外部仪器125,外 部仪器125具有光源130A、根据需要进行适当滤光的照相机135AW及具有一个或更多个显 示器140A与图像处理软件的计算机系统(未示出）"AVS系统包含内部仪器，该内部仪器包含 消融装置140、照射装置130BW及成像装置135B，其中内部组件处于与导管105A相关联的内 部球囊105B内。应该注意的是，包含导管105A与可充气球囊导管105B的内部仪器禪接至外 部仪器125。在一些实施方案中，照射装置130B和成像装置135B可W利用光纤波导W向和从 治疗组织传送光。
[0055] 仍参照图1A和图1B，光源130A可W包括作为屯、肌的照射源的激光器。激光器的输 出波长可W在目标巧光团（在该情况下，为NADH)的吸收范围内，W便在健康屯、肌细胞中诱 发巧光。在一些实施方案中，激光器可W是UV激光器。
[0056] 根据图1A和图1B的一些方面，激光器产生的UV光可W提供更多的照射功率，并且 其波长可W在可能需要的任何纳米数下纯化。多于一个波长的发射可能存在问题，其中它 们可能导致其他分子发射巧光(而不是NADH)，并且它们可能会导致在反射范围内的反射注 入图像噪声或者更糟，从而压过NADH反射信号。存在可W发射期望照射波段的商用激光器， 并且其可W在接近50至200mW或更高的许多功率设置下使用。在一些实施方案中，即时系统 (instant system)使用具有可调功率达150mW的激光器。
[0057] 照射源上的波长范围可W由目的解剖结构界定，特别是选择导致最大的NADH巧光 而不是仅由略微较长的波长激活之太多胶原蛋白巧光的波长。在一些实施方案中，激光具 有300nm至400nm的波长。在一些实施方案中，激光具有330nm至370nm的波长。在一些实施方 案中，激光具有330皿至355皿的波长。在一些实施方案中，可W使用355皿，运是因为其邻近 NADH激发的峰和并且正好小于胶原蛋白激发。激光器的输出功率可W足够高W产生可恢复 的巧光数据，但不能高至引起细胞损伤。
[0058] 仍参照图1A和图1B，可W采用导管105A来执行许多功能，所述功能包括而不限于： 血管导航、血液置换、光从光源130A到屯、肌的传播W及巧光的图像采集。在共同拥有的美国 申请No. 13/624,902中公开了适当导管的一个实例，该申请的全部内容并入本文。在一些实 施方案中，在系统和导管实施方案内收纳或整合消融技术。
[0059] 参照图2和图3,导管105A可包含在或靠近导管105A远端的球囊105B。由于血液吸 收照射和巧光波长，球囊105B可W从屯、肌表面置换血液。为了运样做，球囊105B可W是可充 气和顺应性的（compliant)，W很好地定位在解剖结构特别是肺静脉内。用于使球囊105B充 气的介质也可W是光学透明的，但出于导航目的理想的是巧光不透明的。合适的充气介质 包括但不限于気(重水)和C〇2,其满足运两个要求。球囊105B也可w由至少在所关注的屯、肌 照射和巧光二者的波长下光学透明的材料制成。球囊105B可W是由具有最佳拟合成肺静脉 和其他结构的最佳可变大小的非顺应性材料制成，或由顺应性材料(如娃酬或尿烧)制成。 在一些实施方案中，在330nm至370nm的UV范围内，球囊105B可W是光学透明的。
[0060] 在一些实施方案中，球囊105B对于UV照射而言由330nm至37化m是光学透明的并且 对于巧光波长而言由400皿至500皿是光学透明的。用于球囊的合适UV透明材料包括但不限 于娃酬和尿烧。
[0061] 仍参照图巧日图3,还可W使用导管105A将照射光(例如UV激光和任选白色光)从外 部光源有效地输送至球囊105B并且送出球囊105B到屯、肌。在一些实施方案中，由于石英的 UV效率和小的直径，激光输送光纤通常是由石英制成的，可W使用其从UV激光光源输送照 射光。
[0062] 还可W使用图巧日图3的导管收集和传送从经照射组织到外部照相机的NADH巧光 的光(参照图1A和图1B)。在一些实施方案中，运可W经由从导管的远端区域延伸到外部照 相机的成像光纤束(参见图1A)来实现。在一些实施方案中，图像束可W包含个体单模光纤 中的一个或更多个，其一起保持图像完整性，同时根据需要沿导管至相机和滤光器的长度 传输图像。尽管是柔性并且直径小，但是成像束（imaging bundle)可W实现对由球囊覆盖 的目标组织区域进行成像的足够视场。
[0063] 照相机可W连接至计算机系统(参见图1A)W用于观看，并且可W具有与NADH巧光 对应的波长的高量子效率。一个运样的照相机是Andor巧on DV860。可W将435皿至485皿 (在一些实施方案中为460nm)的光带通滤光器插入在成像束和照相机之间，W阻挡在NADH 巧光发射段之外的光。在一些实施方案中，可W将其他的光带通滤光器插入在成像束和照 相机之间，W阻挡在根据被成像的组织的峰巧光而选择的NADH巧光发射段之外的光。
[0064] 在一些实施方案中，由照相机所产生的数字图像被用于执行2D和3D重建。在一些 实施方案中，图像束可连接至照相机，所述照相机可W由NADH巧光(fNADH)生成可W在计算 机上显示的数字图像。计算机处理器/控制器具有用于形成数字图像之像素的像素强度的 数据，所W所述计算机处理器/控制器可W使用2D或3D程序，W生成深度相关性图。在一些 实施方案中，NADH巧光可被直接传送到计算机处理器/控制器。
[0065] 参照图4A，举例说明了本公开内容之系统的操作。最初，（步骤410)将导管插入受 房颤影响的屯、脏组织的区域中，如肺静脉/左屯、房交界处或屯、脏的另一区域。例如，通过球 囊将血液从视场移出。对于房颤消融而言，可W使用在光纤波导周围的透明球囊来置换在 肺静脉/左屯、房交界处的血液。可W通过来自光源和光纤或另一照射装置的紫外光来照射 受影响的区域(步骤415)。可W在照射之前或之后，使用消融装置来消融所照射区域中的组 织(步骤420)。使用本公开内容的系统，可W采用点至点RF消融或冷冻或激光或其他已知消 融程序。通过使稍端跨过导管的中屯、腔或导管外部来进行消融。在该过程后，可W撤回消融 稍端。在一些实施方案中，消融稍端可并入本文所公开的导管中。
[0066] 仍参照图4A，通过成像束和照相机的组合对受照射区域进行成像(步骤425)。在一 些实施方案中，本公开内容的方法依赖于NADH的巧光发射成像，其是烟酷胺腺嚷岭二核巧 酸(NAD+)的还原形式。NAD+是在所有活细胞的有氧代谢氧化还原反应中起重要作用的辅 酶。其通过从巧樣酸循环(Ξ簇酸循环)接受电子氧化剂W氧化剂起作用，运发生在线粒体 中。通过该过程，因此NAD+被还原成NADHdNADH和NAD+在细胞的呼吸单元线粒体中最丰富， 但也存在于细胞质中。NADH是线粒体中的电子和质子供体，W调节细胞的代谢，并参与许多 生物学过程，包括DNA修复和转录。
[0067] 通过测量组织的紫外线诱发的巧光，可W 了解组织的生化状态。已经针对NADH巧 光在监测细胞的代谢活动和细胞死亡中的用途研究了 NADH巧光。体外和体内的几个研究调 查了使用NADH的巧光强度作为细胞死亡(调亡或坏死)监测的内在生物标志的潜力。当NADH 从损伤细胞的线粒体释放或转化为其氧化形式(NAD+)时，其巧光显著下降，从而使其可W 非常有用于区别健康组织与损伤的组织。在不可获得氧气时的缺血状态期间，NADH可W累 积在细胞中，从而使巧光强度提高。然而，在死细胞的情况下，NADH存在一起消失。下表总结 了由于NADH巧光引起的相对强度的不同状态：
[006引
[0070] 仍参照图4A，虽然NAD+和NADH二者都相当容易地吸收UV光，但NADH是响应UV激发 的自体巧光而NAD+不是。NADH具有约350皿至360皿的UV激发峰和约460皿的发射峰。在一些 实施方案中，本公开内容的方法可W使用约330皿至约370皿的激发波长。因此用适当的仪 器，可W在实时测量目的区域内的低氧W及坏死组织时，对发射波长进行成像。此外，可W 使用NADH巧光的灰阶擅染比例来实现相对度量。
[0071] 在低氧条件下，氧气水平下降。随后fNADH发射信号的强度可W提高，表明线粒体 NADH过量。如果不检测低氧，当受影响的细胞连同其线粒体死亡时，最终会发生信号的全衰 减(attenuation)。可W使用NADH水平的高对比度来鉴定末期受损消融组织的周缘。
[0072] 仍参照图4A，为了起始巧光成像，操作者可W布置安装在导管远端部分的球囊。接 着，通过来自光源（如UV激光器）的UV光激发NADH。在组织标本中的NAD即及收激发波长的光 并且发射更长波长的光。可W收集发射的光并将其传回照相机，并且可W在显示器上产生 成像受照射区域的显示(步骤430)，其用于利用NADH巧光来鉴定成像区域中的消融和未消 融组织（步骤435)。然后，如果需要消融另外的组织，则可W通过返回到消融步骤来重复该 过程。应当认识到，虽然图4A举例说明了顺序进行的步骤;但是运些步骤中的许多步骤可W 同时进行或几乎同时进行，或者W与图4A中所示的不同的顺序来进行。例如，消融、成像和 显示可W同时发生，并且消融和未消融的组织的鉴定可W在消融组织时发生。
[0073] 由处理器或计算机在计算机系统上执行的应用软件可W向用户提供与医师的接 口。主要功能中的一些功能可W包括:激光控制、照相机控制、图像捕获、图像调节(亮度和 对比度调整等）、损伤灶鉴定、损伤灶深度分析、过程事件记录W及文件操作(创建、编辑、删 除等)。
[0074] 图4B举例说明了该确定损伤灶深度过程的流程图。步骤440公开了从计算机显示 器经由应用软件使用NADH巧光来鉴定成像区域中的消融和未消融组织。步骤445公开了鉴 定损伤灶特异性的目的图像，W开始损伤灶深度分析。步骤450公开了在目的损伤灶的图像 内鉴定健康组织区域。通过一个非限制性实例的方式，参考图6A和图6B，屯、脏中的NADH的成 像巧光可W产生：由于缺乏巧光而具有暗外观的损伤灶部位的生理显示；由于正常巧光而 具有亮外观的间隙的生理显示；W及具有在损伤灶部位附近的较亮光环型外观的任何缺血 组织的生理显示(参照图6A和图6B)。当鉴定了损伤灶时，其被选择用于损伤灶深度分析。
[0075] 步骤455公开了使用在每个像素观察到的NADH巧光强度与在所鉴定的健康组织中 观察到的NADH巧光强度的比来归一化整个图像。步骤460公开了经由从使归一化强度比与 损伤灶深度相关的、预先建立的数据集导出的算法来处理所得到的归一化图像数据。可W 使用健康组织的巧光与损伤灶组织的巧光的比来计算损伤灶深度。首先，用户在图像内鉴 定健康组织的区域。然后，应用软件使用在每个像素观察到的NADH巧光强度与在所鉴定的 健康组织中观察到的NADH巧光强度的比来归一化整个图像。然后，经由从使归一化强度比 与损伤灶深度相关的、预先建立的数据集导出的算法来处理所得到的归一化图像数据。通 过使用患者自身的屯、肌NADH巧光作为对照，该方法大大减少了患者间绝对NADH巧光变化的 影响，W及照射光和成像系统中的损耗和由于镜面反射和漫反射而产生的光强度的变化， W及其他光学非理想特性。
[0076] 步骤465公开了完成跨损伤灶沿单行进行的深度分析。针对损伤灶中一个单一位 置由来自单个位置、行或区域的信息的完成深度分析也是可能的。图4C至4F示出了沿单行 进行的深度分析。例如，图4C示出了犬屯、脏已被消融六次的图像。方形包住了单个消融损伤 灶。图4D在右上角示出的是从血液灌注的犬屯、脏的同一区域获得的NADH巧光(fNADH)图像。 图4E是沿单行进行并且基于图4D中的数字图像（即由形成数字图像的像素强度)产生的2d 深度图。图4F是沿同一行切割的苏木精和伊红染色的犬屯、脏组织，其示出了损伤灶的实际 深度(方形示出了损伤灶的边界），其中，最深区域对应于图4D中的最暗斑和图4E中的最低 fNADHo
[0077] 步骤470公开了沿与初始行平行的不同行重复步骤460至470,因此每条行的深度 数据编译成损伤灶部位的3D重建模型。跨损伤灶沿单行进行的深度分析过程可W根据需要 沿与初始行不同的行重复多次，并且每行的深度数据可被编译成损伤灶部位的3D重建模 型。
[0078] 通过非限制性实例的方式，图4G示出了由fNADH成像的两个消融损伤灶和损伤灶 间间隙的数字图像。图4H示出了由图4G数字图像中的像素强度进行的3D重建。如上所述，可 W使用2D数据和3D数据二者用于进一步的诊断或治疗。
[0079] 可W测量和绘制由照相机检测到的巧光的强度，其中，最低巧光（最暗)对应于最 深损伤灶，而最高巧光(最亮)对应于未消融或健康组织。在亮和暗极值之间的任何灰度水 平一般对应于组织损伤灶深度的程度。照相机传感器的灵敏度确定在全黑和全白之间的灰 度水平的数量。在运样的应用中几个二进制数是常见的，包括分别与8比特和16比特的分辨 率对应的256级和65,536级。在8比特灵敏度的情况下，0将为全黑而255为全白，其中，中间 有254个灰度水平。使用该灰阶图像，可W估计适当的深度图。在一些实施方案中，也可W使 用24比特分辨率。
[0080] 应注意的是，fNADH成像可W可靠和可重复地预测屯、脏消融损伤灶直径和深度。 fNAD取虽度的损失与多个RF损伤灶的实际测量直径和深度相关，其中，相关系数分别为大于 96%和79%。由于UV照射无法可靠地穿透深度大于2mm之下的屯、脏组织，因此在损伤灶深度 大于2mm处发生相关性丧失是可能的。随着进一步的损伤灶深度，没有进一步的fNADH可W 被检测到，并且因此在约2mm损伤灶深度处观察到fNADH信号强度的可重复的平台。如由CT 扫描测量的，左屯、房的通常针对消融的位置处的平均左屯、房壁厚度为1.85mm。因此，跨RF损 伤灶所观察到的fNADH信号强度的最低点和平台用作用于清晰、全或无确定足够损伤灶深 度的合理模型。
[0081] 本文所公开的方法、系统和装置可用于多种治疗过程。可W使用本文所公开的方 法、系统和装置的示例性过程包括但不限于：用于屯、脏中的诊断和治疗过程，用于治疗屯、律 失常（如，例如室上性屯、律失常和屯、室屯、律失常），用于治疗房颤，W及肺静脉标测和消融。 消融的组织可W是屯、肌(屯、外膜或屯、内膜屯、肌），但本文公开的方法应该对骨骼肌、肝脏、肾 W及具有显著存在丰富NADH线粒体的其他组织具有同样的作用。
[0082] 本发明公开的方法可与二维(2D)至Ξ维(3D)标测方案一起使用。可W将多个2D图 像叠加至组织或器官(包括屯、脏)的3D重建图像上。许多屯、律失常手术包括在该手术过程中 使用患者的特定解剖结构的重建Ξ维图像。使用多种成像形式，包括计算机断层扫描术 (CT)、磁共振成像(MRI)、超声、W及使用系统如NAVX和CART0的电解剖标测。在所有情况下， Ξ维解剖图像或表面呈现患者特定解剖结构W帮助定位待治疗的组织区域。在所有情况 下，能够可视化形成损伤灶的精确位置W及损伤灶缺失（例如，损伤灶集中的"间隙"或断 裂)的精确位置，将引导手术W优化治疗结果。2D图像至3D图像的标测允许系统在Ξ维、可 旋转、交互式虚拟环境中使用患者的特定解剖结构叠加、空间配准和/或纹理标测组织的单 个或多个图像(运可能表明损伤灶的存在或不存在）。
[0083] 在一些实施方案中，本公开内容的系统和方法使得能够将由系统产生的图像配准 和/或叠加到使用其他成像形式例如MRI图像、计算机断层扫描术(CT)图像、超声图像及其 Ξ维重建看到的患者的特定解剖结构上。在一些实施方案中，本公开内容的系统和方法还 可W包括将由系统产生的图像配准和/或叠加到使用其他电解剖标测、解剖重建和导航系 统（如NAVX和CART0)看到的患者的特定解剖结构上。配准和叠加可W在手术过程期间中实 时进行。将NADH图像纹理标测至重建的屯、内膜表面上使得能够可视化治疗部位。例如，损伤 灶的多个NADH快照可W创建整个肺静脉开口或多个肺静脉的完整的全景图像。将传感器放 置在导管稍端上可W提供W下信息，该信息使得NADH图像能够组合在一起W创建3D重建图 像。
[0084] 下面提供使用本公开内容的系统和方法的实施例。运些实施例仅仅是代表性的并 且不应当被用来限制本公开内容的范围。对于本文中所公开的方法和装置而言，存在多种 替代设计。因此，所选择的实施例主要是用来证明本文所公开的装置和方法的原理。
[0085] 实施例
[0086] 使用功能上等同的系统进行实验W产生消融损伤灶和损伤灶图像，W开发损伤灶 深度分析的方法。下面描述实验设置。
[0087] NADH巧光系统提供使用峰波长为365nm的LED聚光灯（PLS-0365-030-07-S， Mi曲texSystems)来照射屯、外膜表面。在460nm+/-25皿带通过滤发射的光，并且使用装有低 放大率透镜的CCD照相机(Andor Ixon DV860)来成像。对NADH(fNADH)的巧光进行成像，W 监测屯、外膜组织的状态。
[0088] RFA系统提供使用标准临床RF发生器(Boston Scientific的EPT 1000消融系统） 来进行RFA。发生器经由4mm冷却的Blazer消融导管(Boston Scientific)电连接至动物W 递送损伤灶。在消融时使用接地垫。发生器被设置为溫度控制模式。使用浸在液氮中的定做 金属探针或通过使用Me化ronic的化eezor MAX屯、脏冷冻消融导管来进行冷冻消融。
[0089] 参照图5A和图5B，首先，获得健康屯、脏组织中的NADH激发和发射光谱的基线数据。 图5A和图5B示出了组织激发-发射矩阵。由于NADH的存在，因此健康组织当在330nm至370nm 的范围内激发时在450nm至470nm强烈发射。在消融的组织中不存在与NADH相关联的大峰。
[0090] 在图6A和图6B中示出了典型RFA损伤灶的一个实例。左侧的图像是使用白光照射 捕获的，而右侧的fNADH图像是使用具有460nm滤光器的UV激发捕获的。
[0091] 所有动物方案由乔治华盛顿大学医学院的动物护理和使用委员会审查和批准，并 符合动物研究的指南。
[0092] 离体实验初始使用大鼠（200-300gSprague-Dawly)的切除、无血屯、脏来进行。使用 标准程序对动物进行肝素化和麻醉。使用中线切口来打开胸部。然后切除屯、脏;在恒压下对 主动脉进行插管和离体langendo计f灌注。将屯、脏放置在接地垫的顶部上，并且在RFA消融 期间将其淹没在37摄氏度的台氏溶液中。或者，将冷冻探针直接施加到屯、外膜表面。
[0093] 将射频能量施加至切除、无血大鼠屯、室的屯、外膜，同时改变溫度和持续时间，W产 生不同大小的RFA损伤灶。如通过校准的天平来测量2克均匀的接触力。通过改变RF应用的 溫度(50,60和70摄氏度)和时间（10,20,30,40,50秒)来生成不同大小的损伤灶。在六个不 同大鼠屯、脏标本上生成总共12个RFA损伤灶。
[0094] 损伤灶和组织周围的NADH巧光通过使用Mi曲texPrecision Lm)聚光灯W365皿的 UV光照射屯、外膜表面来测量。使用460/25皿的带通滤光器来选择与fNADH对应的光，并使用 高灵敏度的电荷禪合装置照相机来成像。另外，邻近于卷尺W明亮光对损伤灶进行成像，W 使得能够测量损伤灶的大小。然后，将fNADH图像输入到ImageJ软件中W测量大小，并分析 每个损伤灶的暗度谱。通过将目的线性区域(R0I)放置通过每个fNADH成像的消融损伤灶的 中屯、，W在跨损伤灶周边的每个点处测量像素强度来评估暗度谱。然后，使用包含氯化Ξ苯 基四氮挫（TTC)的台氏溶液逆行灌注屯、室组织，W评估组织坏死。切除屯、外膜损伤灶，W对 组织损伤进行肉眼测量和组织学测量。
[00%]在体内实验中，使用犬开胸模型来进行。动物在一般麻醉的诱导侯经历开胸手术。 使用4mm射频消融导管，W多种持续时间和溫度给屯、外膜表面造成多个损伤灶。然后使用 365皿的UV光(Mightex precisicmL抓聚光灯）来照射屯、脏的屯、外膜表面，W及经由禪接至 高量子效率巧光照相机(Andor Ixon DV860照相机）的460/25nm滤光器而使对应的fNADH通 过。在具有卷尺的亮白光下对损伤灶进行成像W测量损伤灶的大小。
[0096] 在大鼠实验之后提供尸体检查，用TTC染色动物屯、脏。TTC是用于评估急性坏死的 标准程序，运取决于脱氨酶和NADH与四挫盐反应W形成甲琐色素的能力。代谢活跃的组织 显现为深红色而坏死组织显现为白色。在TTC染色之后，在先前针对像素强度分析定义的中 屯、线性R0I处将损伤灶二等分，W用于测量跨过对应R0I的损伤灶深度。W肉眼检查确定并 记录了损伤灶形态、宽度、长度和深度。
[0097] 对于犬实验，多个屯、外膜损伤灶的区段被纵向地二等分并且被提交用于组织学染 色(苏木精-伊红）。然后在光学显微术下W40X来对标本进行分析W表征形态改变，用于确 定热引起的细胞损伤和坏死的程度。
[0098] 统计学分析包括使用所记录的方法和标准偏差来通过fNADH和TTC染色进行的两 个独立的检测仪(reader)测量的损伤灶大小。还获得并记录了通过fNADH和通过TTC染色获 得的损伤灶大小的相关系数。
[0099] 结果包括屯、外膜fNADH首先与损伤灶大小相关。在大鼠模型中，使用fNADH和氯化 Ξ苯基四氮挫(TTC)染色通过两个独立的检测仪来递送并测量一共12个屯、外膜表面损伤灶 (参见图7A、图7B及图7C)。图7A中举例说明了典型的fNADH图像，W及图7B中示出了使用TTC 染色进行的实际损伤灶直径测量。使用TTC进行的对损伤灶直径的线性测量(顶部图像，7A) 与从对应的fNADH图像获得的损伤灶直径(底部图像，7B)相关。图7C示出了损伤灶大小相对 于消融递送次数的概括图。对于所有损伤灶大小，屯、外膜fNADH接近地预测通过TTC染色确 定的实际损伤灶直径。NADH和TTC平均直径分别为7.9± 1.85mm和8.2± 1.95mm，其中，相关 系数为96 %。
[0100] 溫度和损伤灶递送次数是变化的W在大鼠屯、脏中的变化深度处获得大量的屯、外 膜表面损伤灶。然后沿损伤灶的中屯、线多次测量屯、外膜fNA畑的强度。图8A、图8B、图8C及图 8D中示出了示例损伤灶组，其中，针对图8C中跨过损伤灶#1的行将fNADH绘制在顶部图（图 8A)中。图8B示出了从跨过同一损伤灶的TTC染色的屯、脏获得的所测量的深度。图8D示出了 在图（图8A)中使用的fNADH的反图像。运样做W使得更高强度的反fNADH与所示出的损伤灶 深度相关并且具有类似形状。
[0101] 参照图9和图10,将损伤灶深度与反fNADH信号强度进行了比较，在图9中编译并绘 审IJ。此外，在50摄氏度下递送损伤灶分别10秒、20秒、30秒、40秒和50秒。在变化的溫度下获 得了相同比较并且示出了类似的发现(参见图9和图10)。
[0102] 参照图11，使用通过使溫度和损伤灶持续时间变化而获得的损伤灶在特定溫度下 针对不同持续时间获得线性相关系数。图11示出了在60摄氏度下的结果，其中，取决于消融 的持续时间，相关系数为0.84至0.97。
[0103] 通过使用跨过损伤灶的仅5条平行的行并且使用3D绘图程序绘制值来聚集来自 fNADH各个图的灰阶，从而从犬的屯、外膜图像获得对损伤灶深度的3D重建。
[0104] 图12A和图12B、图12C和图12D W及图12E和图12F分别示出了对冷冻损伤灶、射频 损伤灶W及多个冷冻损伤灶的更高分辨率的3D重建。要注意的是，在显示多个损伤灶的绘 图中，损伤灶深度的变化可见。
[0105] 实验结果证实fNADH为屯、外膜损伤灶大小的准确量度并且为损伤灶深度的预测 物。通过沿跨过消融图像的多行重复W上描述的方法并且编译结果可W获得对深度的3D重 建(参见图10、图12A、图12B和图12C)。
[0106] 如W上注意到的那样，图13A示出了例如通过使用冷冻消融导管来创建的消融损 伤灶的fNADH图像，W及图13B是该消融损伤灶的放大图像。图13C示出了对同一消融损伤灶 的3D深度重建相关绘图。主要不同在于图12包括使用RFA创建的一些消融损伤灶，其中，RFA 和冷冻损伤灶在3D上具有不同的外观。
[0107] 参照图14，RFA损伤灶可W从具有优良分辨率的可见组织检测并区分出来，运是因 为与周围的较健康屯、肌组织相比，RFA损伤灶表现出非常低的或者不可检测的fNADH。通过 fNADH成像的损伤灶直径与通过TTC所测量的损伤灶大小密切地相关(平均NADH和TTC直径 分别为7.9 ± 1.85mm和8.2 ± 1.95mm;相关系数[CC]为96 % )。屯、外膜fNADH的强度W反方式 与通过TTC分析所测量的实际损伤灶深度相关。如图14所示，针对损伤灶深度达1.8mm(显著 性p<0.0001)的所有RFA变量W超过79%的CC来再现运种关系，在此之外，fNADH信号强度 变得饱和并平稳。
[010引损伤灶深度与屯、外膜fNADH的关系用统计学显著性来再现。通过变化的RF持续时 间和溫度，在大鼠屯、室的屯、外膜上生成不同大小的多个损伤灶。对运些多个损伤灶进行损 伤灶深度与反fNADH信号强度的分析。fNAD取虽度的损失与损伤灶深度相关，其中皮尔逊相 关系数为78%，并且在直到约2mm的损伤灶深度时有高度显著性(p<0.0001)。在2mmW外， 随着fNADH值平稳，该关系失去其显著性。
[0109] 在一些实施方案中，用于对消融组织和未消融组织进行成像的系统包含紫外线 (UV)激光器光源;可充气球囊导管，包含UV激光器导向仪(guide)和图像导向仪;禪接至导 管的外部巧光照相机;禪接至照相机的、具有显示器的计算机;W及成像软件。
[0110] 在一些实施方案中，导管还包含用于导管导航的导丝端口；和/或消融治疗技术， 包括射频电极、激光消融能力(capabi 1 ity)或冷冻消融能力。在一些实施方案中，球囊可W 由顺应材料(如娃酬或尿烧)制成;任选地在330nm至370nm的UV范围内透明；或者任选地在 430nm至490nm的巧光光范围内透明。
[0111] 在一些实施方案中，估计损伤灶深度的方法可W包括W下步骤:获取并显示组织 的烟酷胺腺嚷岭二核巧酸氨(NADH)巧光数据;鉴定图像内的健康组织的区域;使用在图像 的每个像素观察到的NADH巧光强度与在所鉴定的健康组织中观察到的NADH巧光强度的比 来将整个图像归一化;鉴定消融组织的区域；W及应用用于将所得的经归一化图像与损伤 灶深度相关的算法。
[0112] 在一些实施方案中，相关算法使用数据然后使用将经归一化的强度比与损伤灶深 度相关的预先建立的数据集。在一些实施方案中，损伤灶深度估计使用患者自身的屯、肌 NADH巧光作为对照。在一些实施方案中，通过使用W下技术中的一种或更多种来进行消融： 射频消融、激光消融或冷冻消融。组织可W是屯、脏组织。在一些实施方案中，沿用户指示的 行来进行对所估计的损伤灶深度的截面绘图。在一些实施方案中，通过编译一系列截面图 来进行对所估计的损伤灶深度的3D绘图。
[0113] 在一些实施方案中，提供了治疗房颤的方法，所述方法包括:获取并显示屯、脏组织 的特定区域(如肺静脉的孔）中的NADH巧光数据;跨图像分析损伤灶深度;鉴定健康的屯、脏 组织;鉴定适当的损伤灶;如果存在的话，鉴定不完全的损伤灶;如果存在的话，鉴定缺血区 (受伤但未坏死的组织）；在需要的地方重新应用消融治疗或者为了填充损伤灶行中的所鉴 定的间隙，或者为了完成不完全的损伤灶，或者为了给缺血区搭桥;按照重新获取并显示经 修复的组织所需，重复W上步骤；W及对屯、脏的其他区域(如剩余的肺静脉、左屯、房的其他 部分或者甚至右屯、房的包括上腔静脉的特定区域)重复W上步骤。
[0114] 在一些实施方案中，用于对消融的屯、外膜屯、脏肌肉组织、肺静脉/左屯、房连结处的 未消融间隙、W及损伤灶深度进行成像的、具有近端和远端的导管包含:可充气的透明顺应 性或非顺应性球囊，该球囊由充有能够传输光的透明流体的UV透明材料制成，用于将周围 的血液置换W允许在远端处对NADH巧光的可视化；紫外线照射装置，其用于在远端处使用 可传输UV光的光纤来激发肺静脉和左屯、房组织的线粒体NADH;微纤维镜，用于在远端处检 测来自经照射肺静脉和左屯、房组织的NADH巧光;禪接至微纤维镜的位于近端处的巧光照相 机，用于由所检测到的NADH巧光创建图像，该巧光照相机包含46化m+/-25nm带通滤光器W 检测由微纤维镜捕获的来自经照射肺静脉和左屯、房组织的NADH巧光，其中，所检测到的巧 光数据示出由于缺少巧光导致具有暗外观的损伤灶部位的生理学、由于正常巧光导致具有 亮外观的间隙的生理学、W及在损伤灶部位周围的具有较亮光环型外观的任何缺血组织的 生理学；W及用于通过沿着跨过损伤灶部位长度的行绘制所检测到的巧光强度来确定沿该 行的损伤灶部位深度的模块;其中，最低的巧光强度测量值对应于损伤灶部位的最深点，而 最高的巧光对应于未消融组织。
[0115] 在一些实施方案中，该模块应用范围从全黑至全白的像素灰阶W沿着行创建损伤 灶部位的深度的2D图，其中在假设256(0至255)个灰度水平的情况下，0是全黑并且是最深 点，而255是全白并且是最浅点，其中消融组织的深度的2D图是绝对测量值，其中fNADH信号 强度被归一化成先前建立的fNADH/深度灰阶值。
[0116] 在一些实施方案中，沿着跨过损伤灶部位之宽度的垂直线多次重复对消融组织的 深度的2D图，深度的每个2D图平行于沿着损伤灶长度的行，W及整合垂直线上消融组织的 深度的各2D图中的每个，从而重建消融组织的深度的3D图像。
[0117] 在一些实施方案中，导管还包含导丝内腔W插入柔性导丝。照相机可W是具有高 量子效率的CCD照相机。在一些实施方案中，微纤维镜是光学成像束。在一些实施方案中，由 330nm至370nmW及更具体地处于335nm的激光源来提供UV照射。在一些实施方案中，UV照射 纤维稍端覆盖有发散透镜W使UV光折射和分散。
[0118] 在一些实施方案中，用于获取消融的屯、内膜屯、脏肌肉组织、肺静脉和左屯、房连结 处的未消融间隙、W及损伤灶深度的实时图像的方法包括:可充气的透明顺应性球囊，该球 囊由充有能够传输光的透明流体的UV透明材料制成，用于将周围的血液置换W允许在远端 处对NADH巧光的可视化;使用紫外线光进行照射，用于激发肺静脉和左屯、房组织的线粒体 NADH;使用光学成像束检测来自经照射肺静脉和左屯、房组织的NADH巧光;通过使用460皿带 通滤光器来对所检测到的NADH巧光进行滤光W使用巧光照相机创建图像;其中，所检测到 的巧光数据示出由于缺少巧光导致具有暗外观的损伤灶部位的生理学、由于正常巧光导致 具有亮外观的间隙的生理学、W及在损伤灶部位周围的具有较亮光环型外观的任何缺血组 织的生理学；W及用于通过沿着跨过损伤灶部位长度的行绘制所检测到的巧光强度来确定 沿该行的损伤灶部位深度的模块;其中，最低的巧光强度测量值对应于损伤灶部位的最深 点，而最高的巧光对应于未消融组织。在一些实施方案中，该模块应用范围从全黑至全白的 像素灰阶W沿着行创建损伤灶部位的深度的2D图，其中在假设256(0至255)个灰度水平的 情况下，0是全黑并且是最深点，而255是全白并且是最浅点，其中消融组织的深度的2D图是 绝对测量值，其中fNADH信号强度被归一化成先前建立的fNADH/深度灰阶值。在一些实施方 案中，沿着跨过损伤灶部位宽度的垂直线多次重复消融组织深度的2D图，深度的每个2D图 平行于沿着损伤灶长度的行，W及整合垂直线上的消融组织深度的各2D图中的每个，从而 重建消融组织的深度的3D图像。在一些实施方案中，在使用射频、冷冻消融或激光导管来使 组织消融的同时进行照射、成像和产生。在一些实施方案中，使用禪接至内腔导管稍端的光 纤波导来进行照射和成像，所述光纤波导从紫外线光源向被照射的组织输送紫外线光。在 一些实施方案中，通过使用射频导管、冷冻消融导管或激光消融导管中的一种来进行消融。
[0119] 在一些实施方案中，系统包含：用于对消融的肺静脉和左屯、房屯、脏组织W及未消 融间隙进行成像的、具有远端和近端的导管，该导管包含充有透明流体的可充气顺应性或 非顺应性球囊，用于将周围的血液置换W允许在远端处对NADH巧光的可视化;紫外线照射 装置，用于在远端处照射组织；W及微纤维镜，用于在远端处检测经照射组织;禪接至微纤 维镜的位于近端处的、用于创建2D图像的巧光照相机，该巧光照相机包含被配置成使紫外 线福射从微纤维镜捕获的经照射组织通过的滤光器;其中，所检测到的2D图像示出由于缺 少巧光导致具有暗外观的损伤灶部位、由于正常巧光导致具有亮外观的间隙、W及在损伤 灶部位周围具有较亮光环型外观的任何缺血组织;用于基于所检测到的2D图像在远端处对 屯、脏组织进行消融的消融装置；W及用于通过沿着跨过损伤灶部位长度的行绘制所检测到 的巧光强度来确定沿该行的损伤灶部位的深度的模块;其中，最低的巧光强度测量值对应 于损伤灶部位的最深点，而最高的巧光对应于未消融组织。在一些实施方案中，该模块应用 范围从全黑至全白的像素灰阶W沿着行创建损伤灶部位深度的2D图，其中在假设256(0至 255)个灰度水平的情况下，0是全黑并且是最深点，而255是全白并且是最浅点。其中，消融 组织的深度的2D图是绝对测量值，其中fNADH信号强度被归一化成先前建立的fNADH/深度 灰阶值。在一些实施方案中，沿着跨过损伤灶部位宽度的垂直线多次重复消融组织的深度 的2D图，深度的每个2D图平行于沿着损伤灶长度的行，W及整合垂直线上的消融组织深度 的各2D图中的每个，从而重建消融组织的深度的3D图像。在一些实施方案中，禪接至外部照 相机的显示器示出所检测到的2D图像。在一些实施方案中，消融装置是具有近端和远端的 消融导管。在一些实施方案中，消融导管是激光输送导管、射频输送导管或冷冻消融导管。
[0120] 在一些实施方案中，用于对消融的屯、外膜屯、脏肌肉组织和未消融间隙进行成像 的、具有近端和远端的导管包含:紫外线照射装置，用于激发屯、外膜屯、脏肌肉组织的线粒体 NADH;纤维镜，其在远端处检测来自经照射屯、外膜屯、脏组织的NADH巧光;禪接至纤维镜的位 于近端处的巧光照相机，用于由所检测到的NADH巧光来创建图像，该巧光照相机包含460皿 的带通滤光器W检测由微纤维镜捕获的NADH巧光;其中，所检测到的2D图像示出由于缺少 巧光导致具有暗外观的损伤灶部位、由于正常巧光导致具有亮外观的间隙、W及在损伤灶 部位周围的具有较亮光环型外观的任何缺血组织、用于通过沿着跨过损伤灶部位长度的行 绘制所检测并测量的巧光强度来确定沿该行的损伤灶部位深度的模块;其中，最低的巧光 强度测量值对应于损伤灶部位的最深点，而最高的巧光对应于未消融组织。在一些实施方 案中，该模块应用范围从全黑至全白的像素灰阶W沿着行创建损伤灶部位的深度的2D图， 其中在假设256(0至255)个灰度水平的情况下，ο是全黑并且是最深点，而255是全白并且是 最浅点。其中，消融组织的深度的2D图是绝对测量值，其中fNADH信号强度被归一化成先前 建立的fNADH/深度灰阶值。在一些实施方案中，在跨过损伤灶部位宽度的垂直线上重复消 融组织的深度的2D图，该2D图平行于沿着损伤灶长度的行，W及整合垂直线上消融组织各 深度的每个，从而重建消融组织的深度的3D图像。
[0121] 在一些实施方案中，用于对消融的屯、外膜屯、脏肌肉组织和未消融间隙进行成像 的、具有近端和远端的导管包含:紫外线照射装置，用于在远端处激发屯、外膜屯、脏肌肉组织 的线粒体NADH;位于远端处的用于由所检测到的NADH巧光创建图像的巧光照相机，该巧光 照相机包含460皿带通滤光器W检测来自经照射屯、外膜屯、脏肌肉组织的NADH巧光;其中，所 检测到的巧光数据示出由于缺少巧光导致具有暗外观的损伤灶部位的生理学、由于正常巧 光导致具有亮外观的间隙的生理学、W及在损伤灶部位周围具有较亮光环型外观的任何缺 血组织的生理学；W及用于通过沿着跨过损伤灶部位长度的行绘制所检测和测量的巧光强 度来确定沿该行的损伤灶部位深度的模块;其中，最低的巧光强度测量值对应于损伤灶部 位的最深点，而最高的巧光对应于未消融组织。在一些实施方案中，该模块应用范围从全黑 至全白的像素灰阶W沿着行创建损伤灶部位深度的2D图，其中，在假设256(0至255)个灰度 水平的情况下，0是全黑并且是最深点，而255是全白并且是最浅点。其中，消融组织的深度 的2D图是绝对测量值，其中fNADH信号强度被归一化成先前建立的fNADH/深度灰阶值。在一 些实施方案中，在跨过损伤灶部位宽度的垂直线上重复消融组织的深度的2D图，该2D图平 行于沿着损伤灶长度的行，W及整合垂直线上消融组织的各深度中的每个，从而重建消融 组织的深度的3D图像。
[0122] 如W上所述，本发明系统和方法提供高质量和可验证的损伤灶，运可W是消融过 程的成功和避免复发的至少一方面。质量损伤灶可W具有适当深度并且完全从屯、脏的屯、内 膜表面至屯、外膜表面引起细胞坏死（即透壁），同时使远处非屯、脏结构的损伤最小化。当前 公开的系统和方法提供反馈，如达到由消融引起的细胞损伤的程度，并且实际地验证损伤 灶的完整性。当前公开的实施方案通过在该过程时向医师提供损伤灶可视化W及损伤灶深 度信息来解决缺少损伤灶质量反馈，从而克服已知技术问题中的至少一些。该信息应当证 明在W下方面有用:形成和验证适当的损伤灶、减小巧光镜检查时间、W及减小发生屯、率失 常的比率，由此改善结果并减少花费。
[0123] 根据本公开内容的实施方案，系统和方法使用NADH巧光对消融期间的损伤灶和间 隙提供实时的直接可视化。当前公开的系统和方法通过检测未存活的消融的屯、肌和存活屯、 肌之间的巧光反差来起作用。本公开内容在该过程时实时地向医师提供损伤灶深度信息。
[0124] 根据本公开内容的一些方面，所公开的系统和方法可W用于基于在对组织进行消 融并且使用fNADH系统对组织进行成像之后获得的像素强度来确定损伤灶深度。可W通过 使fNADH系统提供的图像强度与损伤灶深度相关来提供对消融损伤灶深度的评估。运意味 着，可W将相关的深度数据整合在损伤灶的3D重建中，从而给医师关于损伤灶几何形状和 质量的实时反馈。
[0125] 根据本公开内容的一些方面，提供了用于确定损伤灶部位的深度的方法，所述方 法包括：照射具有损伤灶部位的屯、脏组织;沿着跨过损伤灶部位的第一行从经照射屯、脏组 织获得线粒体烟酷胺腺嚷岭二核巧酸氨(NADH)巧光强度;基于NADH巧光强度沿着第一行来 创建损伤灶部位的深度的2维（2D)图；W及由2D图来确定沿着第一行的选定点处损伤灶部 位的深度，其中较低的NADH巧光强度对应于损伤灶部位中的更大深度，而较高的NADH巧光 强度对应于未消融组织。
[01%]在一些实施方案中，所述方法还包括通过消融来在屯、脏组织中形成损伤灶部位。 获得步骤可W包括:检测来自经照射组织的NADH巧光；由NADH巧光来创建损伤灶部位的数 字图像，所述数字图像包含多个像素；W及确定沿着跨过损伤灶部位的行之多个像素的 NADH巧光强度。在一些实施方案中，所述方法还可W包括基于来自损伤灶部位和健康组织 的NADH巧光的量来在数字图像中区分损伤灶部位和健康组织;基于代表健康组织的像素的 NADH巧光强度来对数字图像进行归一化。
[0127] 在一些实施方案中，检测步骤包括通过约435皿至485皿的带通滤光器来对NADH巧 光进行滤光。在一些实施方案中，健康组织具有更亮的外观，而损伤灶部位具有更暗的外 观。创建步骤可W包括绘制沿着跨过损伤灶部位的行的NADH巧光强度，W创建损伤灶部位 的深度的2D图。
[0128] 在一些实施方案中，所述方法还包括:沿着跨过损伤灶部位的第二行从经照射屯、 脏组织获得NADH巧光强度;基于NADH巧光强度沿着第二行来创建损伤灶部位的深度的2D 图；由沿着第一行的2D图和沿着第二行的2D图来构建损伤灶部位的3维(3D)图像。在一些实 施方案中，可W沿着跨过损伤灶部位宽度的垂直线多次重复获得、创建及确定步骤，深度的 每个2D图平行于沿着损伤灶部位长度的第一行；W及整合垂直线上损伤灶部位深度的各2D 图中的每个，W重建损伤灶部位的深度的3D图像。
[0129] 确定步骤可W包括应用范围从全黑至全白的像素灰阶。所述方法可W用于分析屯、 外膜组织、屯、内膜组织、屯、房组织W及屯、室组织。
[0130] 在一些实施方案中，照射步骤包括使用激光器产生的UV光来照射屯、脏组织，其中 激光器产生的UV光的波长可W为约300nm至约400nm。
[0131] 根据本公开内容的一些方面，提供了用于对屯、脏组织进行成像的系统，所述系统 包含：照射装置，其被配置成照射具有损伤灶部位的组织W激发组织中线粒体的烟酷胺腺 嚷岭二核巧酸氨(NADH);成像装置，其被配置成检测来自经照射组织的NA畑巧光；W及控制 器，其与成像装置通信，编译所述控制器W沿着跨过损伤灶部位的第一行从经照射组织获 得NADH巧光强度;基于NADH巧光强度沿着第一行来创建损伤灶部位的深度的2维（2D)图；W 及由2D图来确定沿着第一行的选定点处的损伤灶部位的深度，其中较低的NADH巧光强度对 应于损伤灶部位中的更大深度，而较高的NADH巧光强度对应于未消融组织。
[0132] 根据本公开内容的一些方面，提供了用于对屯、脏组织进行成像的系统，所述系统 包含:具有远端区域和近端区域的导管;光源;从光源延伸到导管远端区域的光纤W照射靠 近导管远端的具有损伤灶部位的组织，从而激发所述组织中线粒体的烟酷胺腺嚷岭二核巧 酸氨(NADH);图像束，其用于检测来自经照射组织的NADH巧光;连接至图像束的照相机，所 述照相机被配置成接收来自经照射组织的NADH巧光并且生成经照射组织的数字图像，所述 数字图像包含多个像素；W及控制器，其与照相机通信，所述控制器被配置成由数字图像来 确定沿着跨过灶部位的第一行之多个像素的NAHD巧光强度，基于NADH巧光强度沿着第一行 来创建损伤灶部位的深度的2D图，W及根据2D图来确定沿着第一行的选定点处的损伤灶部 位的深度，其中较低的NADH巧光强度对应于损伤灶部位中的更大深度，而较高的NADH巧光 强度对应于未消融组织。
[0133] 提供了用于治疗房颤(AF)的系统、导管及方法。使用配备有UV照射源和能够传导 UV的光纤的球囊导向的导管、禪接至成像束的具有巧光能力的照相机、W及光学带通滤光 器检测NADH巧光，对屯、脏组织中的内源NADH的巧光(fNADH)进行成像W鉴定消融区域和未 消融区域。可W使用fNADH成像来鉴定消融区域之间的间隙，然后可W将所述间隙消融。使 用fNADH图像的灰阶显示来预测消融的损伤灶的深度，并且可W在不适当宽度的损伤灶处 递送附加损伤灶。在消融过程期间可W进行成像，并且不需要额外的化学制品，如造影剂、 示踪剂或染料。
[0134] 陈述了前述公开内容仅为了举例说明本公开内容的多种非限制性实施方案，并且 并不意在限制。因为对于本领域技术人员而言可W结合本公开内容的精神和实质来对所公 开的实施方案进行修改，所W当前公开的实施方案应当被解释为包括在所附权利要求及其 等同方案的范围内的一切内容。
【主权项】
1. 用于确定损伤灶部位之深度的方法，所述方法包括： 照射具有损伤灶部位的心脏组织； 沿着跨过所述损伤灶部位的第一行从经照射心脏组织获得线粒体烟酰胺腺嘌呤二核 苷酸氢(NADH)荧光强度； 基于所述NADH荧光强度沿着所述第一行来创建所述损伤灶部位之深度的2维（2D)图； 以及 由所述2D图来确定沿着所述第一行的选定点处损伤灶部位的深度，其中较低的NADH荧 光强度对应于损伤灶部位中的更大深度，而较高的NADH荧光强度对应于未消融组织。2. 根据权利要求1所述的方法，其还包括通过消融在心脏组织中形成损伤灶部位。3. 根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述获得步骤包括： 检测来自经照射组织的NADH荧光； 由所述NADH荧光来创建所述损伤灶部位的数字图像，所述数字图像包含多个像素；以 及 确定沿着跨过所述损伤灶部位的所述行之所述多个像素的NADH荧光强度。4. 根据权利要求3所述的方法，其还包括： 基于来自所述损伤灶部位和健康组织的所述NADH荧光的量来在所述数字图像中区分 所述损伤灶部位和所述健康组织； 基于代表所述健康组织的像素的NADH荧光强度来对所述数字图像进行归一化。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括通过约435nm至 485nm的带通滤光器来对NADH荧光进行滤光。6. 根据权利要求4所述的方法，其中所述健康组织具有较亮的外观，而所述损伤灶部分 具有较暗的外观。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述创建步骤包括沿着跨过所述损伤 灶部位的所述行绘制NADH荧光强度，以创建所述损伤灶部位之深度的2D图。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其还包括： 沿着跨过所述损伤灶部位的第二行从经照射心脏组织获得NADH荧光强度； 基于所述NADH荧光强度沿着所述第二行来创建所述损伤灶部位之深度的2D图；以及 由沿着所述第一行的2D图和沿着所述第二行的2D图来构建所述损伤灶部位的3维（3D) 图像。9. 根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括:沿着跨过所述损伤灶部位之宽 度的垂直线多次重复所述获得、创建和确定步骤，所述深度的每个2D图平行于沿着所述损 伤灶部位长度的所述第一行；以及整合垂直线上所述损伤灶部位深度的各2D图中的每个， 以重建所述损伤灶部位之深度的3D图像。10. 根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括应用范围从全黑 到全白的像素灰阶。11. 根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述心脏组织选自心外膜组织、心 内膜组织、心房组织和心室组织。12. 根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述照射步骤包括使用激光器产生 的UV光来照射所述心脏组织。13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述激光器产生的UV光的波长为约300nm至约 400nm〇14. 用于对心脏组织进行成像的系统，其包含： 照射装置，所述照射装置被配置成照射具有损伤灶部位的组织以激发所述组织中线粒 体的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢(NADH); 成像装置，所述成像装置被配置成检测来自经照射组织的NADH荧光;和 控制器，所述控制器与所述成像装置通信，编程所述控制器以沿着跨过所述损伤灶部 位的第一行从经照射心脏组织获得NADH荧光强度;基于所述NADH荧光强度沿着所述第一行 来创建所述损伤灶部位之深度的2维(2D)图；以及由所述2D图来确定沿着所述第一行的选 定点处损伤灶部位的深度，其中较低的NADH荧光强度对应于损伤灶部位中的更大深度，而 较高的NADH荧光强度对应于未消融组织。15. 根据权利要求14所述的系统，其中所述照射装置是UV激光器。16. 根据权利要求14至15中任一项所述的系统，其中所述成像装置包含照相机以及从 所述照相机延伸到正被照射的组织的纤维镜。17. 根据权利要求14至16中任一项所述的系统，其中所述成像装置还包含设置在所述 照相机与所述纤维镜之间的约435nm至485nm的带通滤光器。18. 根据权利要求14至17中任一项所述的系统，其中还编程所述控制器以检测来自经 照射组织的所述NADH荧光；由所述NADH荧光来创建所述损伤灶部位的数字图像，所述数字 图像包含多个像素；以及确定沿着跨过所述损伤灶部位的所述行之所述多个像素的NADH荧 光强度。19. 根据权利要求14至18中任一项所述的系统，其中还编程所述控制器以沿着跨过所 述损伤灶部位的第二行从经照射心脏组织获得NADH荧光强度;基于所述NADH荧光强度沿着 所述第二行来创建所述损伤灶部位之深度的2D图；以及由沿着所述第一行的2D图和沿着所 述第二行的2D图来构建所述损伤灶部位的3维(3D)图像。20. 根据权利要求14至19中任一项所述的系统，其中还编程所述控制器以沿着跨过所 述损伤灶部位之宽度的垂直线多次重复该过程，所述深度的每个2D图平行于沿着所述损伤 灶部位长度的所述第一行；以及整合垂直线上所述损伤灶部位深度的各2D图中的每个，以 重建所述损伤灶部位之深度的3D图像。21. 用于对组织进行成像的系统，其包含： 导管，所述导管具有远端区域和近端区域； 光源； 光纤，所述光纤从所述光源延伸到所述导管的所述远端区域，以照射靠近所述导管远 端的具有损伤灶部位的组织，从而激发所述组织中线粒体的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢 (NADH)； 图像束，所述图像束用于检测来自经照射组织的NADH荧光； 照相机，所述照相机连接至所述图像束，所述照相机被配置成接收来自经照射组织的 所述NADH荧光，并且产生经照射组织的数字图像，所述数字图像包含多个像素;和 控制器，所述控制器与所述照相机通信，所述控制器被配置成由所述数字图像来确定 沿着跨过所述损伤灶部位的第一行之所述多个像素的NADH荧光强度;基于所述NADH荧光强 度沿着所述第一行来创建所述损伤灶部位之深度的2D图；以及由所述2D图来确定沿着所述 第一行的选定点处所述损伤灶部位的深度，其中较低NADH荧光强度对应于所述损伤灶部位 中的更大深度，而较高的NADH荧光强度对应于未消融组织。22. 根据权利要求21所述的系统，其中还编程所述控制器以沿着跨过所述损伤灶部位 的第二行从经照射心脏组织获得NADH荧光强度;基于所述NADH荧光强度沿着所述第二行来 创建所述损伤灶部位之深度的2D图；以及由沿着所述第一行的2D图和沿着所述第二行的2D 图来构建所述损伤灶部位的3维(3D)图像。23. 根据权利要求21或22所述的系统，其中还编程所述控制器以沿着跨过所述损伤灶 部位之宽度的垂直线多次重复该过程，所述深度的每个2D图平行于沿着所述损伤灶部位长 度的所述第一行；以及整合垂直线上所述损伤灶部位深度的各2D图中的每个，以重建所述 损伤灶部位之深度的3D图像。
【文档编号】A61B5/00GK106028914SQ201480062665
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2014年11月14日
【发明人】马可·A·梅卡德尔, 纳里内·萨尔瓦扬, 特伦斯·J·兰斯伯里, 肯尼斯·C·阿姆斯特朗, 奥马尔·阿米拉纳
【申请人】乔治华盛顿大学, 卢克凯斯有限责任公司