局部递送配制剂的制作方法

局部递送配制剂的制作方法
【专利摘要】本发明是具有优异耐水特性的泼浇型抗寄生物配制剂。该泼浇型配制剂运用约5至约40％w/w的一种或多种聚合物(水不溶物，含或不含水可溶物)，约50至约94％w/w的一种或多种溶剂，含或不含约5至约30％w/w的添加剂(例如异丙醇或乙醇)，和任选的约0.5至约25％w/w的增塑剂。该泼浇型抗寄生物配制剂的特征是施用至动物(牛、绵羊、犬等)时的受限铺展。该泼浇型抗寄生物配制剂进一步部分蒸发，留下耐水聚合物基质，其将至少一种活性成分扩散至动物皮肤。
【专利说明】局部递送配制剂
[0001] 与有关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2014年1月20日提交的U. S.临时专利申请No. 61 /929，371的优先权。 发明领域
[0003] 本公开一般设及局部递送系统及其制备。更特别地，本公开设及用于动物的局部 抗寄生物递送系统。
【背景技术】
[0004] 动物比如哺乳动物常常易受寄生物侵袭的影响。运些寄生物可W是外寄生物比如 昆虫，和内寄生物比如丝虫和蠕虫。
[0005] 驯养动物比如猫和狗常常受下述外寄生物中的一种或多种所侵染：
[0006] -圣(猫巧首圣(Ctenoc邱halides felis)，巧首圣属(Ctenoc邱halides sp.)等），
[0007] -婢(扇头婢属(lihipicephalus sp.)，硬婢属（Ixodes sp.)，革婢属(Dermacentor sp.)，花婢属(Amblyomma sp.)等），
[000引-蛾（蠕形蛾属（Demodex sp.)，巧蛾属（Sarcoptes sp.)，耳蛾属（Otodectes sp.) 等），-風（嚼風属（Trichodectes sp.)，姬馨蛾属（Cheyletielfa sp.)，长飄風属 (Linognathus sp.)等），和
[0009] -蛹（黑角蛹属巧ematobia sp.)，家蛹属(Musca sp.)，整蛹属（Stomo巧S sp.)，肤 蛹属(Dermatobia sp.)，锥蛹属(Cochliomyia sp.),
[0010] -蚊(蚊科(Qilicidae))等）。
[0011] 圣是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量屯、 理压力。此外，圣也是动物中的病原物比如狗缘虫(犬复孔缘虫(Dipylidium caninum))的 媒介并且还可W将病原物传播给人类。
[0012] 类似地，婢也危害动物或人类的身体和屯、理健康。然而，与婢有关的最严重的问题 是它们同时是人类和动物中的病原物(致病物)的媒介。由婢引起的主要疾病包括包柔螺旋 体病（由伯氏疏螺旋体(Borre 1 ia burgdorferi)引起的Lyme病），己贝西虫病(或者由己贝虫 属(Babesia sp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(也称为Rocky Mountain斑点热）。婢也释 放导致宿主炎症或麻搏的毒素。有时候，运些毒素对宿主是致命的，比如在澳大利亚麻搏 婢，全环硬婢（Ixodes holocyclus)的情况下就是如此。
[0013] 此外，蛾和風是特别难W抗击的，原因是很少的活性物质作用于运些寄生物并且 它们需要频繁的处理。类似地，家畜也易受寄生物侵袭。例如，牛受许多寄生物(例如节肢动 物病害比如圣、風和婢，和蛾)影响。在家畜中很流行的寄生物是牛婢属(Boo地ilus)的婢， 特别是微小牛婢（牛婢）、消色牛婢和具环牛婢的那些。婢比如微小牛婢（Boophilus microplus)是特别难W防治的，原因在于它们生活在家畜放牧的牧场中。牛和绵羊的其它 重要寄生物列举如下：
[0014] (a)蛹姐病比如人肤蛹（Dermatobia hominis)(在己西称为Berne)，皮蛹属 (Hypoderma)，和嗜人锥蛹（Cochlyomia hominivorax)(绿蛹）；绵羊蛹姐病比如丝光绿蛹 (Xucilia sericata)，铜绿蛹(Xucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为丽蛹攻 击）。运些是其幼虫构成动物寄生物的蛹；
[001引 （b)双翅蛹（flies proper),亦即成虫构成寄生物的那些，比如西方角蛹 (化ematobia i;r;ri1:ans)(也即角蛹）；
[0016] (c}風比如维氏长飄風(Xinognathus viUli)等；和
[0017] (d)蛾比如人巧蛾（Sarcoptes scabiei)和绵羊痊蛾(Psoroptes ovis)。
[0018] 上述列表并非穷举，在本领域熟知其它外寄生物对动物有害。
[0019] 保护动物对抗寄生物是保证动物及其所有者的健康且安全的环境所必需的。泼诱 剂和涂抹剂局部配制剂广泛地用来递送处理W抗击外部和内部寄生物品种比如婢，圣，蛹， 蛾，蠕虫等。运些配制剂是溶液，其被施用至动物背部上并让其铺展或穿透。为了有效，运些 配制剂需要将活性物保留在皮肤的上层或驱使活性物进入皮肤W进行全身性吸收，并且能 够经受环境压力（例如降雨）W防止药物移除。取决于期望的应用，局部配制剂一般包括含 或不含穿透增强剂的溶剂（用于全身递送药物），或加入铺展剂的溶剂或共溶剂，和各种效 能添加剂用于递送进入皮肤上层。运是配制局部泼诱剂或涂抹剂溶液的传统途径。目前已 市场化的用于生产动物W防范外部寄生物的局部泼诱剂并不具有良好的耐水性且需要频 繁地重复施用。
[0020] 例如，在牛上防治角蛹的商业产品提供持续数天至两周的有限保护并且需要在整 个蛹季于雨后重复施用。运造成不必要的动物压力，引起显著生产能力损失和农业人员的 额外劳动努力。
[0021] 目前可商购的在牛上防治角蛹群体的局部溶液提供有限保护持续时间，其持续数 天至约两周。在暴露于环境条件比如降雨之后，由于洗脱，目前的处理还需要频繁重复施 用。
[0022] 将效力延长至1个月或更长将提供对角蛹的连续保护，需要较不频繁的施用。较少 的施用对动物来说压力更小并且对农业人员来说消耗更少的时间和劳动。
[0023] 目前的泼诱型非全身性配制剂中存在数种问题，其导致活性成分的短持续时间。 第一，局部施用的常规溶剂系统(有机溶剂)期望铺开活性成分并将其保留在皮肤上，持续 希望处理时间段的持续时间。第二，期望持续处理时间段的完整剂量被1次施用。第Ξ，常规 溶剂系统并未良好配制W抵抗某些气候挑战。活性成分完全暴露于环境条件。携带活性成 分的溶剂在降雨期间洗脱，使其无效。第四，溶剂系统可W在处理过程期间不保留在动物 上，引起无效的处理。
[0024] 对宽范围外寄生物包括节肢动物和昆虫展示一定程度活性的化合物是本领域已 知的。运种类别的化合物之一是芳基化挫，其在例如U.S.专利号5，122,530;5,246,255;5， 576,429;5,885,607;6,010,710;6,083,519;6,096,329;6,685,954;EP 0 2：34 119和EP 0 295 117(U.S.专利号5,232,940;5,547,974;5,608,077;5,714，191;5,916,618和6,372， 774);EP 0 352 944(U.S.专利号 4,963,575);EP 0780378(U.S.专利号 5.817,688;5,922， 885;5,994,386;6.124,339;6，180,798和6,395,906);6? 0846686(11.5.专利号6,069， 157);W0 98/28278，W0 08/05489，U.S. 7,759,381 和U.S. 8,445,519中有所提及。全部前述 专利和专利公开通过援引并入本文。
[0025]芳基化挫已知具有对昆虫比如圣和婢的优异活性。氣虫腊是特定类型的1-N-芳基 化挫，其特别有效地对抗圣和婢并且是FrcmtHne狼和化ontiinePlus⑥中的活性成分。 又一种芳基化挫，1-(2-氯-6-氣-4-Ξ氣甲基苯基)-4-二氯氣-甲基亚横酷基-5-甲基化挫- 3-腊，具有类似氣虫腊的结构和特性。
[00%]其它类别的化合物也在本领域中已知为有效的杀寄生物剂。实例包括大环内醋 (例如，阿维菌素类（avermect ins)及其衍生物依维菌素，依立诺克下，司拉克下 (selamectin)，多拉克下和阿维菌素），苯并咪挫(例如Ξ氯苯达挫），保松嚷，氯生太尔和发 育抑制剂比如S-締虫醋。
[0027] 需要能够作为泼诱剂或涂抹剂配制剂施用但是提供更高耐水性和延长的效力持 续时间的配制剂。运将降低动物的压力并且避免与多次泼诱剂施用有关的劳动和成本。运 将进一步避免与附加和回收耳标有关的劳动和成本。 发明概要
[0028] 本发明的局部溶液包括至少一种活性成分和挥发性溶剂系统，其含有至少一种溶 解的聚合物。溶剂系统并非设计用来使铺展最大化，而是具有一定的铺展并在给药之后立 即蒸发、在皮肤和毛发上余留聚合物耐水膜。其能够由附着至动物毛发和皮肤的聚合物颗 粒的邻近膜或聚集物组成。在挥发性溶剂蒸发之后，包埋在聚合物中的活性物将W指定速 率扩散出来并且将由动物皮肤脂质所携带。活性物需要能够不仅在挥发性溶剂系统中溶 解，而且也在聚合物中溶解。扩散速率能够受到下述影响:溶剂的选择、其比率，聚合物的选 择，增塑剂的添加及其化学成分，或皮肤上天然存在的皮肤脂质。赋形剂的选择也将影响配 制剂特性比如耐水性，在给药期间的流失和效力持续时间。
[0029] 本发明通过使用溶于配制剂中的聚合物提供局部配制剂的增加的效力持续时间。 随配制剂在表面(毛发或皮肤)干燥，活性成分包埋在所得聚合物基质当中。活性物的释放 速率能够通过渗入并调节"增塑剂"（即在固化聚合物中为流体的溶剂)的量来控制。然后所 得聚合物基质与传统透皮贴剂或耳标类似地发挥作用。
[0030] 在一个方面，本发明是局部递送配制剂，其具有一种或多种溶剂，包括饱和脂族 酬、醋和醇。本发明还包括单独或与水可溶聚合物组合的水不溶聚合物，和任选的增塑剂。
[0031] 溶剂的实例包括，但不限于，甲基异下基酬，乙酸下醋，乳酸乙醋，异丙醇或乙醇。 水不溶聚合物的实例包括，但不限于，乙酸乙締醋，聚异下締，甲基丙締酸类，聚氨醋类，苯 乙締类和聚締控弹性体。水可溶聚合物的非限制性实例包括聚维酬，聚乙締醇，聚丙締酸和 乙基纤维素。任选的增塑剂可W是例如脂族醋比如乙酷基Ξ下基巧樣酸醋。其它醋可W作 为增塑剂发挥作用，例如Ξ乙基巧樣酸醋，Ξ下基巧樣酸醋，乙酷基Ξ乙基巧樣酸醋，嫁蜡 硬脂基栋桐酸醋和羊毛脂。此外，聚合物(例如聚下締），油(例如藍麻油似及丙二醇和丙二 醇醋可W作为增塑剂起作用。油性活性物比如拟除虫菊醋(例如氯菊醋)和生长调节剂(例 如(S)-締虫醋)也能够充当增塑剂。
[0032] 在又一方面，本发明是用本文描述的溶剂、聚合物和任选的增塑剂制备局部递送 配制剂的方法。
[0033] 在又一方面，本发明是局部递送配制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗 和/或预防处理动物W对抗外寄生物和/或内寄生物。
[0034] 发明详述
[0035] 在一个方面，本发明是局部递送配制剂，其具有一种或多种溶剂，包括饱和脂族 酬、醋和醇。本发明还包括单独或与水可溶聚合物组合的水不溶聚合物，和任选的增塑剂。
[0036] 溶剂的实例包括，但不限于，甲基异下基酬，乙酸下醋，乳酸乙醋，异丙醇或乙醇。 水不溶聚合物的非限制性实例是乙酸乙締醋。水可溶聚合物的非限制性实例包括聚维酬， 聚乙締醇或乙基纤维素。任选的增塑剂可W是脂族醋比如乙酷基Ξ下基巧樣酸醋。
[0037] 兽医学活性成分还可W加至本发明组合物，其包括但不限于杀蛾剂，驱蠕虫剂，抗 寄生物剂，杀昆虫剂和昆虫驱避剂。抗寄生物剂能够包括杀外寄生物剂和杀内寄生物剂。运 些试剂是本领域熟知的（参见例如Plumb'VeterinaiT Drug Handbook,5th Edition, ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)or The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (Janua巧2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酷丙嗦马来酸醋，对乙酷氨 基酪，乙酷挫胺，乙酷挫胺钢，乙酸，醋径胺酸，乙酷半脫氨酸，阿维A，阿昔洛韦，丙硫多菌 灵，沙下胺醇硫酸醋，阿芬太尼肥1，别嚷醇，阿普挫仑，締丙孕素，金刚烧胺肥1，阿米卡星硫 酸盐，氨基己酸，氨戊酷胺氨硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺舰酬HC1，双甲脉，阿米替林HC1，苯横 酸氨氯地平，氯化锭，钢酸锭，阿莫西林，阿莫西林，克拉维酸钟，两性霉素 B脱氧胆酸盐，基 于脂质的两性霉素 B，氨节西林，安普罗锭肥1，抗酸剂（口服），抗蛇毒血清，阿扑吗啡肥1，安 普霉素硫酸盐，维生素 C，天冬酷胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美挫肥1，苯横阿曲库锭，阿 托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎赃隆，硫挫嚷岭，阿奇霉素，己氯芬，己比妥 酸盐，贝那普利HC1，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可晚，碱式水杨酸祕，博来霉素硫酸盐，十一 締酸勃地酬，漠化物，甲横酸漠隐亭，budenoside，盐酸下丙诺啡，盐酸下螺环酬，白消安，酒 石酸布托啡诺，卡麦角林，娃鱼降巧素，骨化Ξ醇，巧盐，卡托普利，卡巧西林钢，卡比马挫， 卡销，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头抱径氨节，头抱挫林钢，头抱克朽，头抱赃酬钢，头抱嚷 月亏钢，头抱替坦二钢，头抱西下钢，头抱泊朽醋，头抱他晚，头抱嚷巧钢，头抱嚷巧HC1，头抱 Ξ嗦钢，头抱氨节，头抱菌素，头抱匹林，炭(活化的），苯下酸氮芥，氯霉素，氯氮草,氯氮草 +/-克利漠锭，氯嚷嗦，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗦，氯横丙脈，金霉素，绒促性素化CG)， 铭，西咪替下，环丙沙星，西沙必利，顺销，巧樣酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特 罗HC1，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钢，氯氮草二钟，氯 舒隆，氯挫西林，可待因憐酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肤，环憐酷胺，环胞 素，赛庚晚HC1，阿糖胞巧，达卡己嗦，放线菌素 D/放线菌素 D，达肝素钢，达那挫，丹曲林钢， 氨苯讽，地考哇醋，去铁胺甲横酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧 皮质酬特戊酸盐，地托咪定HC1，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酢，地西泮，二氮嗦（口 服），双氯非那胺，敌敌畏，双氯芬酸钢，双氯西林，构祿酸乙胺嗦，己締雌酪(DES)，二氣沙星 肥1，地高辛，双氨速酱醇(DHT)，地尔硫葦肥1，茶苯海明，二琉丙醇/BAL，二甲亚讽，地诺前 列素氨下Ξ醇，二苯基径基胺HC1，丙化胺憐酸盐，盐酸多己酪下胺，多库醋，甲横酸多拉司 琼，多潘立酬，盐酸多己胺，多拉克下，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环 素，依地酸盐巧二钢，乙二胺四乙酸巧，依酪氯锭，依那普利，依诺肝素钢，恩氣沙星，硫酸麻 黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克下，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环 戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钢，乙醇（乙醇），依替麟酸钢，依托度酸，依托咪醋，安乐 死剂w/戊己比妥，法莫替下，脂肪酸(必需/omega),非尔氨醋，芬苯达挫，芬太尼，硫酸亚铁， 非格司亭，非那雄胺，氣虫腊，氣苯尼考，氣康挫，氣胞喀晚，氣氨可的松乙酸盐，氣马西尼， 氣米松，氣尼辛葡甲胺，氣尿喀晚（5-FU)，氣西汀，丙醋氣替卡松，氣伏沙明马来酸盐，甲化 挫(4-MP)，巧喃挫酬，巧塞米，加己喷下，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脈，格列化 嗦，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酷胺，格列本脈，甘油 (口服），格隆漠锭，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油酸，氣烧，谷他血红蛋白-200 (oxyglobin?)，肝素，径乙基淀粉，透明质酸钢，阱苯化嗦肥1，氨氯嚷嗦，氨可酬重酒石酸 盐，氨化可的松，氨吗啡酬，径基脈，径嗦，异环憐酷胺，化虫嘟，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉 素-西司他下钢，丙米嗦，氨力农乳酸盐，膜岛素，干扰素 alfa-2a(人类重组），舰化物(钢/ 钟），吐根(糖浆），舰泊酸钢，右旋糖酢铁，异氣烧，异丙肾上腺素 HC1，异维A酸，异克舒令 HC1，伊曲康挫，依维菌素，白陶±/果胶，氯胺酬HC1，酬康挫，酬洛芬，酬咯酸氨下Ξ醇，乳果 糖，亮丙立德，保松嚷，左乙拉西坦，左甲状腺素钢，利多卡因 HC1，林可霉素 HC1，舰塞罗宁 钢，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，風蛾脈，赖氨酸，儀，甘露醇，马波沙星，氮芥HC1，美克洛嗦 肥1，甲氯芬那酸，美托咪定肥1，中链甘油Ξ醋，醋酸甲径孕酬，甲地孕酬乙酸盐，美拉索明， 稱黑激素，美洛昔康，美法仑，麦晚肥1，琉嚷岭，美罗培南，二甲双脈HC1，美沙酬肥1，醋甲挫 胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲琉咪挫，甲硫氨酸，美索己莫，美索比妥钢，甲氨蝶岭， 甲氧氣烧，亚甲蓝，赃甲醋，甲泼尼龙，甲氧氯普胺HC1，美托洛尔，metronidaxole，美西律 HC1，米勃酬，咪达挫仑HC1，密比霉素(mHbemycin)朽，矿物质油，米诺环素 HC1，米索前列 醇，米托坦，米托蔥酿HC1，莫仑太尔酒石酸盐，吗啡硫酸盐，莫昔克下(moxidectin)，纳洛酬 HC1，癸酸诺龙，糞普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酷胺，硝 挫尼特，締晚虫胺，巧喃妥因，硝酸甘油，硝普钢，尼扎替下，新生霉素钢，制霉菌素，奥曲肤 乙酸盐，奥沙拉秦钢，奥美拉挫，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯挫西林钢，奥沙西泮， 奥芬达挫，奥昔布宁氯化物，径吗啡酬HC1，氧四环素，缩宫素，帕米麟酸二钢， pancr邱lipase,泮库漠锭，己龙霉素硫酸盐，parozetine肥1，青霉胺，一般信息青霉素类， 青霉素，青霉素 V，钟，喷他佐辛，戊己比妥钢，木聚硫钢，己酬可可碱，培高利特甲横酸醋，苯 己比妥，酪节明肥1，保泰松，去氧肾上腺素 HC1，苯基丙醇胺HC1，苯妥英钢，信息素类，非经 肠道憐酸，维生素 K1/维生素 K-1，匹莫苯，赃嗦，化利霉素肥1，化罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚 糖，泊那珠利，氯化钟，氯解憐定，化哇酬，赃挫嗦HC1，泼尼松龙/泼尼松，扑米酬，普鲁卡因 胺肥1，丙卡己阱HC1，丙氯拉嗦，漠丙胺太林，丙泊酪，普糞洛尔HC1，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄 碱HC1，欧车前亲水胶，嚷喀晚双径糞酸盐，漠化斯的明，美化拉敏马来酸盐，乙胺喀晚，米帕 林肥1，奎尼下，雷尼替下HC1，利福平，S-腺巧基-甲硫氨酸（SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉 克下（selamectin)，司来吉兰肥L，得普尼林，舍曲林HC1，司维拉姆HC1，屯氣烧，水飞劑素/ 水飞劑，碳酸氨钢，聚横苯乙締钢，葡萄糖酸錬钢，硫酸钢，硫代硫酸钢，垂体生长激素，索他 洛尔HC1，大观霉素 HC1，螺内醋，司坦挫醇，链激酶，链佐星，二琉下二酸，班巧酷氯化胆碱， 硫糖侣，舒芬太尼巧樣酸盐，横胺氯达嗦钢，横胺喀晚/trimet虹oprim，横胺甲嗯挫/甲氧节 晚，横胺地索辛（Sulfadimentoxine)，横胺地索辛/奥美普林，柳氮横化晚，牛横酸，替泊沙 林，terbinaf line HC1，特布他林硫酸盐，睾酬，四环素 HC1，嚷菌灵，硫肿胺钢，维生素 B1HC1，硫鸟嚷岭，硫喷妥钢，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钢，替来他明HC1，挫拉西泮 HC1，tiImocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼HC1，妥拉挫林HC1，托芬那酸，托化醋， 曲马多HCl，曲安奈德，曲恩汀HCl，曲洛司坦，阿利马嗦酒石酸盐w/泼尼松龙，曲化那敏HCl， 泰洛星，urdosiol，丙戊酸，饥，万古霉素 HC1，加压素，维库漠锭，维拉帕米肥1，长春碱硫酸 盐，长春新碱硫酸盐，维生素 E/砸，杀鼠灵钢，赛拉嗦HC1，育亨宾HC1，齐多夫定(AZT)，乙酸 锋/硫酸锋，挫尼沙胺及其混合物。
[0038] 在本发明的一种实施方式中，如上文描述的化挫化合物比如苯基化挫（例如氣虫 腊)是本领域已知的且是单独或与其它本发明活性化合物组合的适宜活性物。所述化挫化 合物的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,001，384;6,010,710;6,083,519;6,096， 329;6，174,540;6,685,954 6,998，131;7,759,38巧08,445,519的那些。其均授予]\^'1曰1， Ltd .，（Duluth，GA，USA)且通过拨引并入本文。特别提及的是(RS)-5-氨基-1-[2,6-二氯-4- (Ξ氣甲基）苯基]-4-(Ξ氣甲基亚横酷基)-lH-化挫-3-腊（即氣虫腊），1H-化挫-3-腊，1- [2,6-二氯-4-Ξ氣甲基)苯基]-5-甲基-4-[(Ξ氣甲基)亚横酷基](即ML465)，和1-(2-氯- 6-氣-4-Ξ氣甲基苯基)-4-二氯氣-甲基亚横酷基-5-甲基化挫-3-腊(即ML198)。
[0039] 在本发明的又一实施方式中，能将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类 已知杀蛾剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀昆虫剂)加入本发明组合物。运些化合物用来治疗或预 防人类和动物中的感染且描述于例如U. S.专利号5，399，582和5，962，499。组合物能够包括 本领域已知结袍酸(nodulisporic acid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比 如描述于上文所引文献中的那些。
[0040] 在本发明的又一实施方式中，可将充当杀蛾剂、驱虫剂和杀昆虫剂的一种或多种 大环内醋加入本发明组合物。大环内醋是本领域熟知的。参见例如Macrol ides-化emistry， pharmacology and clinical uses-Bryskier et al.编车茸，Amette Blackwel 1 出片反， (1993)。大环内醋包括但不限于12-元环大环内醋（例如酒霉素，新酒霉素，YC-17,雨滨蛙肤 (litorin)); 14-元环大环内醋（例如红霉素 A-F，竹桃霉素，抱阿霉素（sporeamicin)，罗红 霉素，地红霉素，氣红霉素，克拉霉素，红霉素(davercin)); 15-元环大环内醋（例如阿奇霉 素）；16-元环大环内醋(例如交沙霉素，吉他霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，罗他霉素，醋酸麦迪 霉素)和17-元环大环内醋(例如lankadicin)。
[0041] 大环内醋也包括，但不限于，阿维菌素类(avermectins)，比如阿维菌素，地马待克 下，多拉克下，甲氨基阿维菌素，依立诺克下，依维菌素，拉替待克下，lepimectin，司拉克下 (361日1116。1：；[]1)和密比霉素类(111；[化61117。；[]13)，比如111；[化61116。1：；[]1，密比霉素(111；[化61117。；[]1)0， 莫昔克下(moxidectin)和奈马克下。还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和 5-月亏衍生物。芳基化挫化合物与大环内醋的组合的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6， 426,333;6,482,425;6,962,713和6,998，131的那些-其均授予]\^'1曰1，1^(1.(〇111111}1，6八， USA)。
[0042] 大环内醋化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的 合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类，依维菌素和阿维菌 素，可 W参见例如"Ivermectin and Abamectin" , 1989 ,Μ. H. Fischer和H.Mrazik著， Wi 11 iam C. Campbel 1, Springer Verlag .出版或Albers-Schonberg等人（1981)," Avermectins Structure Determination" ,J. Am.Chem. Soc. , 103,4216-4221。对于多拉克 下，可W参见"Veterinary F*arasitology",vol .49,Νο. 1,1993年7月，5-15。对于密比霉素 类，可 W 尤其参见 Davies H.G.等人，1986, "Avermectins and Milbemycins", 化 t.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik Η.等人，1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectinsjetrahe化on Lett. ,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
[0043] 大环内醋是天然产物或其半合成的衍生物。阿维菌素类和密比霉素类的结构密切 相关，例如都具有复杂的16-元大环内醋环;密比霉素类缺少阿维菌素类的糖巧部分。天然 产品阿维菌素类（avermectins)公开于A化ers-Schonberg等人的U. S.专利4,310,519，而 22，23-二氨-阿维菌素化合物公开于Chabala等人的U. S .专利4，199，569。还尤其提及 Kitano, U.S.专利号 4,468,390,8611￥巧等人，1].5.专利号5,824,653,6口 0 007 81241，1].1(. 专利说明书1 390 336，EP 0 002 916,和Ancare新西兰专利号237 086。天然密比霉素类描 述于4〇1^等人，美国专利号3,950,360^及"化6 16'〇4 111(16义"第12版，5.811(1曰￥曰'1，6(1.， Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station,化W Jersey(1996)中引用的各种参考文献。拉替待 克下描述于('International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (I順Γ，W册Drug Information,第17卷，第4期，263-286页，（2003)。运些类别化合物的半 合成衍生物是本领域熟知的并且描述于例如美国专利号5,077,308，美国专利号4,859， 657,美国专利号4,963,582，美国专利号4,855,317，美国专利号4,871，719，美国专利号4， 874,749,美国专利号4,427,663，美国专利号4,310,519，美国专利号4，199,569，美国专利 号5,055,596，美国专利号4,973,711，美国专利号4,978,677，美国专利号4,920，148和6口0 667 054。
[0044] 在本发明的又一实施方式中，称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀蛾剂或杀昆虫剂类 别还能够加入本发明组合物。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化 学类别。运些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述 于例如美国专利号3,748,356;美国专利号3,818,047;美国专利号4,225,598;美国专利号 4,798,837;美国专利号 4,751，225,6口 0 179 022或11.1(.2 140 010^及美国专利号6,096， 329和6,685,954(均授予Merial Ltd.，Duluth，GA)。适于使用的IGRs的实例包括但不限于 締虫醋，邮丙酸，締虫乙醋，灭蛹胺，晚婢脈，風蛾脈，氣酷脈，拟除虫菊醋，甲脉和1-(2,6-二 氣苯甲酯基)-3-(2-氣-4-(Ξ氣甲基)苯脈。能够与本发明化合物相组合W形成组合物的驱 虫剂可W是苯二横酷胺化合物，其包括但不限于氯舒隆;或驱缘虫药，其包括但不限于化哇 酬，嚷喀晚或莫仑太尔。
[0045] 能够与本发明化合物相组合W形成组合物的抗寄生剂可W是生物学上活性的肤 或蛋白质，包括但不限于缩肤，其通过刺激属于膜泌素受体类的突触前受体作用于神经肌 肉接点引起寄生物的麻搏和死亡。在缩肤的一种实施方式中，缩肤是emodepside。
[0046] 能够与本发明化合物相组合W形成组合物的杀昆虫剂可W是多杀霉素 (spinosynK例如多杀霉素)或取代的化晚基甲基衍生物化合物比如化虫嘟。该类试剂描述 于上文和例如U.S.专利号4,742,060或EP 0 892 060中。从业者的技术水平将足W确定何 种单独的化合物可用于本发明配制剂W治疗特别的昆虫侵袭。
[0047] 单独或与上述组合的昆虫驱避剂还可W视为本发明中的活性物。实例包括拟除虫 菊醋比如締丙菊醋，顺式氯氯菊醋，生物节巧菊醋，联苯菊醋，乙氯菊醋，氣氯氯菊醋， decamethrin，氯氣氯菊醋，氯氯菊醋，漠氯菊醋(dejtamethrin)，α-氯基-3-苯基-2-甲基节 基2,2-二甲基-3-(2-氯-2-Ξ氣-甲基乙締基)环丙烷-簇酸醋，甲氯菊醋，五氣苯菊醋，氯戊 菊醋，氣氯戊菊醋，氣氯苯菊醋，氣胺氯菊醋(f luvalinate)，氯菊醋，节巧菊醋和四漠菊醋。
[004引通常，农药试剂或驱避剂W约0.化g至约lOmg的剂量包括。在本发明的一种实施方 式中，农药试剂或驱避剂W约化g至约lOmg的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，农药 试剂或驱避剂W约5至约20化g/kg动物体量的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，农药 试剂或驱避剂W约0.1至约lOmg/kg动物体重的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，农 药试剂或驱避剂W约0.5至50mg/kg的剂量包括。
[0049] 1-芳基-5-烷基化挫化合物和任意额外农药试剂的重量比例是例如约5/1至约10， 000/1。然而，本领域普通技术人员会能够对于期望宿主及其应用选择适当比率的1-芳基- 5-烷基化挫化合物和额外的农药试剂。
[0050] 在本发明的又一实施方式中，配制剂能够是即用溶液形式，其描述于美国专利号 6,395,765，通过援引并入本文。除了活性物化合物之外，溶液还能够含有结晶抑制剂。结晶 抑制剂能够W约1至约20% (w/v)的比例存在。另选地，结晶抑制剂能够W约5至约15%的比 例存在。在结晶抑制剂的量的又一实施方式中，所述量相应于下述试验，其中在20°C将 0.3ml溶液(包含在液体载体中的10 % (w/v) 1-芳基-5-烷基化挫化合物和10 %的抑制剂)沉 积在玻璃载玻片上，并让其静置24小时。然后肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是其加入几 乎不提供(例如小于十片晶体)或不提供晶体的那些。
[0051] 可用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：
[0化2] (a)聚乙締基化咯烧酬，聚乙締醇，乙酸乙締醋和乙締基化咯烧酬的共聚物，聚乙 二醇，苯甲醇，甘露醇，甘油，山梨醇或去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的醋；卵憐脂或簇甲 纤维素钢;或丙締酸衍生物，比如甲基丙締酸类；
[0053] (b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钢、钟或锭）；硬脂酸巧或 硬脂酸Ξ乙醇胺盐;松香酸钢;硫酸烷基醋的盐，其包括但不限于硫酸月桂基醋的钢盐和硫 酸嫁蜡基醋的钢盐;十二烷基苯横酸钢或二辛基横基班巧酸钢;或脂肪酸(例如挪子油）；
[0054] (C)阳离子表面活性剂，比如水可溶的式N+R'R"R'"R""Y-季锭盐，其中R残基是相同 或不同的任选径基化的控残基而r是强酸的阴离子，比如面化物，硫酸和横酸阴离子;十六 烷基Ξ甲基漠化锭是可W使用的阳离子表面活性剂之一；
[0055] (d)式N+R'R"R'"胺盐，其中R残基是相同或不同的任选径基化的控残基;十八烷基 胺盐酸盐是可W使用的阳离子表面活性剂之一；
[0056] (e)非离子表面活性剂，比如去水山梨糖醇的任选聚氧基亚乙基化的醋，例如聚山 梨醋80,或聚氧基亚乙基化的烷基酸;聚乙二醇硬脂酸醋，藍麻油的聚氧基亚乙基化的衍生 物，聚甘油醋，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸或环氧乙烧和环氧丙烷 的共聚物；
[0057] (f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物;或者 [005引（g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。
[0059] 在本发明的又一实施方式中，配制剂还能够包含期望抑制在空气中氧化的抗氧化 剂。该试剂可W W约0.005至约1 % (w/v)的比例存在。另选地，抗氧化剂可W W约0.01至约 0.05%的比例存在。抗氧化剂包括但不限于下径茵酸，下基化的径基甲苯，维生素 C，焦亚硫 酸钢，没食子酸丙醋，硫代硫酸钢或上述中不超过两种的混合物。
[0060] 本发明的实施方式还可W包括本领域已知的着色剂，芳香剂和pH稳定剂。着色剂 的实例包括，但不限于，二氧化铁和铁氧化物。可接受着色剂的全面列表可W参见37CFR，标 题21，部分74。着色剂和pH稳定剂是常规且本领域已知的。
[0061] 本发明也设及通过给予杀外寄生有效量的本发明组合物处理动物（例如哺乳动 物）W对抗外寄生感染的方法。能够处理的哺乳动物包括但不限于人，猫，犬，牛，鸡，牛，鹿， 山羊，马，美洲驼，猪，绵羊和巧牛。在本发明的一种实施方式中，治疗的哺乳动物人类、猫或 狗。
[0062] 在处理W对抗外寄生物的又一实施方式中，外寄生物是一种或多种昆虫或蛛形动 物，包括下述属的那些:巧首圣属(Ctenoce地alides)，扇头婢属(化ipicephalus)，革婢属 (Dermacentor)，硬婢属（Ixodes)，牛婢属（Boophilus)，花婢属（Ambylomma)，血婢属 (化ema地ysalis)，璃眼婢属(Hyalomma)，巧蛾属（Sarcoptes)，痊蛾属(Psoroptes)，耳蛾属 (Otodectes)，痒蛾属（化orioptes)，皮蛹属巧ypoderma)，畜風属（Damalinia)，长飄風属 (Xinognathus)，血風属（Haematopinus)，Solenoptes，嚼風属（Trichodectes)，和猫羽風属 (Felicola)。
[0063] 在治疗对抗外寄生物的又一实施方式中，所述外寄生物来自下述属：巧首圣属 (Ctenoc邱halides)，扇头婢属(lihipicephalus)，革婢属(Dermacentor)，硬婢属（Ixodes) 和/或牛婢属(Boo曲ilus)。治疗的外寄生物包括但不限于圣，婢，蛾，蚊，蛹，風，丽蛹及其组 合。特定的实例包括但不限于猫和狗圣（猫巧首圣（Ctenocephalides felis)，巧首圣属 (Ctenoc邱halides sp.)等），婢（扇头婢属(Miipicephalus sp.)，硬婢属（Ixodes sp.)，革 婢属（Dermacentor sp.)，Amblyoma sp.等），和蛾（蠕形蛾属（Demodex sp.)，巧蛾属 (Sarcoptes sp.)，耳蛾属（Otodectes sp.)等），風（嚼風属（Trichodectes sp.)，姬馨蛾属 (畑eyletiella sp.)，Lignonathus sp.，等），蚊（伊蚊属（Aedes sp.)，库蚊属（Culex sp.)，按蚊属（Anopheles sp.)，等）和蛹化ematobia sp.，家蛹属（Musca sp.)，整蛹属 (Stomo巧s sp.)，Dematobia sp.，锥蛹属(Cochliomyia sp.)，等）。在治疗对抗外寄生物的 又一实施方式中，所述外寄生物是圣和/或婢。
[0064] 外寄生物的额外实例包括但不限于牛婢属(Boo地ilus)，特别是微小牛婢、消色牛 婢和具环牛婢种的那些；蛹姐病比如人肤蛹(Dermatobia hominis)(在己西称为Berne)和 Cochliomyia hominivorax(绿蛹）；绵羊蛹姐病比如丝光绿蛹（Lucilia se;rica1:a)，铜绿蛹 化ucilia cuprina)(在澳大利亚，新西兰和南非称为绿蛹姐症）。双翅蛹，亦即成虫是寄生 物的那些，比如西方角蛹（Haematobia irritans );風比如绵羊飄風化inognathus vitulorum)等;和蛾比如Sarcoptes scabici和绵羊痊蛾(Psoroptes ovis)。上述列表并非 穷举而在本领域熟知其它外寄生物对动物和人类有害。运些包括，例如迁移的双翅目幼虫。
[0065] 在将驱虫剂加至本发明组合物的情况下，所述组合物还能够用来处理对抗内寄生 物比如选自下述的那些蠕虫：裸头缘虫属（Anaplocephala)，钩口线虫属（Ancylostoma)， Anecator，咖虫属（Ascaris)，毛细线虫属（Capillaria)，古柏线虫属（Cooperia)，复孔属 (Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，棘球属巧chinococcus)，晓虫属巧nterobius)，吸 虫属化asciola)，血矛线虫化aemonchus)，0eso曲agostumum，奥斯特线虫属（Ostertagia)， 弓咖虫属（Toxocara)，类圆线虫属（Shongyloides)，弓咖线虫属（Toxascaris)，毛线虫属 (Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，和毛圆线虫属(Trichostrongylus)。
[0066] 在又一实施方式中，本发明化合物在涂抹剂配制剂中给予。虽然不期望受理论所 限，据信运些配制剂如下起作用:在溶剂蒸发之后，包囊的活性物逐渐扩散入附着至毛发和 皮肤的聚合物或聚合物共混物中，并且剂量溶于宿主皮肤或毛发的天然油中。从而，聚合物 变为储库，其储存和保护活性物免于环境压力比如降雨，持续处理时间段的持续时间，并且 活性物继续从聚合物逐渐扩散并且重新载满治疗量的活性物，所述活性物在降雨期间被洗 脱或因其它途径(例如甜祿、磨磋)被除去。由此，活性剂通过皮肤的皮脂腺分布在宿主身体 周围。治疗剂也保持在皮脂腺中。
[0067] 在给药位置的一种实施方式中，将单一配制剂在动物的局部化区域例如两肩之间 或沿脊柱给予至动物，所述配制剂含有在实质为液体的载体中的活性剂并且其形式使得单 次施用成为可能(例如作为泼诱剂或能够作为涂抹剂在动物身体的一个或多个位置施用）。 本发明通过下述非限制性实施例进一步描述，其进一步说明本发明，但其并不期望也不应 理解为限制本发明的范围。
[0068] 在本发明的一种应用中，西方角蛹巧aematobia irritansKL.，即角蛹）是导致显 著经济损失的牛病害，所述经济损失估计在美国每年超过10亿美元。角蛹侵染导致减少的 产奶，降低的牛辖断奶重量，和生长期牛的降低的体重增加。（Domingues，L.N.，et al.， Discovery of the Rdl mutation in association with a cyclodiene resistant population of horn flies,Haematobia irritans(Diptera:Musidae).Vet.Parasitol. (2013))。
[0069] 目前在牛上防治角蛹群体的可商购局部溶液提供有限持续时间的保护，其持续数 天至约两周。目前的处理还需要频繁的重复施用，原因在于在暴露于环境条件比如降雨之 后的洗脱。将效力延长至1个月或更长将提供对抗角蛹的连续保护，其具有更不频繁的施 用。更少的施用对动物来说压力更小且对农业人员来说时间和劳动消耗更少。运可W实现 如下：用优异效力的活性成分，用增强的递送机制，或两者。
[0070] 尽管许多不同的活性物可W用于本发明配制剂，1H-化挫-3-腊，1-[2,6-二氯-4- (Ξ氣甲基)苯基]-5-甲基-4-[(Ξ氣甲基）亚横酷基](即ML465)是用来试验局部配制剂的 化合物，所述局部配制剂用于在牛上防治角蛹，持续1个月或更长的持续时间。
[0071 ] 耐水性
[0072] 进行体内和体外研究W比较用亲油溶剂和用聚合物制备的配制剂的抗洗脱性。结 果指出：采用聚合物的配制剂抗洗脱性更高。用于临床体内研究A和Β的已知溶剂系统的耐 水性得W评价，结果概括于表1中。下表1显示用于临床研究A和B的常规泼诱型配制剂的耐 水性。
[0073] 表 1
[0074]
[0075] 采用含ML465的传统配制剂的试验A和B并未引起希望的效力持续时间，原因在于 降雨期间的水暴露影响，其随机发生且具有高度可变的强度。能够发现，ML465洗脱的量为 或小于10%的施用剂量，指出在暴露于水的情况下的急剧下降。运并不足W支持30天的效 力持续时间。从而，效力可W取决于溶剂系统对水暴露的抗性。
[0076] 表1的体内研究随后是体外研究，进行该研究W评价"常规"溶剂系统的耐水性。描 述如下的常规泼诱剂溶剂配制剂用ML465作为活性物来测试，暴露于水20和40分钟。
[0077] 表2.
[007引
[0079]
[0080] 实验室数据指出，对于测试的全部配制剂，ML465在重复暴露于水之后被洗脱。运 意味着随着随机的持续时间和强度的各次降雨，ML465在皮肤上的浓度将逐渐降低。
[0081] 随后，体外测试本发明溶剂系统的耐水性。表3显示在暴露于水40分钟之后ML465 活性物损失的百分比。与表1和表2的常规溶剂系统相比，本发明的配制剂降低了（即改善 了）在暴露于水之后ML465的除去百分比。
[0082] 表3.
[0083]
[0084] 将活性物捕集入聚合物W及活性物连续扩散出聚合物将确保对环境条件比如降 雨的保护，和活性物在皮肤上的连续补足和存在，提供希望处理时间段的持续时间的处理。 动物皮肤上存在的脂质将充当载体并且也将由动物连续补足。
[0085] 扩散速率能够通过配制剂的聚合物部分的组成来控制，比如使用单一聚合物，各 种聚合物的共混物，或各种分子量的聚合物。另外，扩散速率还能够通过加入变化组成和量 的增塑剂来控制。增塑剂能够是外部试剂或皮肤上天然存在的皮脂。
[0086] 该用于局部递送药物活性成分的配制剂是通过施用具有溶剂系统的液体配制剂， 所述溶剂系统由下述组成:单一挥发性溶剂或挥发性溶剂的组合，聚合物或聚合物的组合， 一种或数种活性物，和任选的增塑剂或增塑剂的组合。所测试的溶剂系统的实例展示如下。 本领域技术人员应可能构造会拓宽能运用的材料类别的额外实例。本发明预想的溶剂包括 饱和脂族酬(例如甲基异下基酬)或醋(例如乙酸下醋或乳酸乙醋）。运些溶剂能进一步与例 如异丙醇或乙醇相组合。本发明预想的聚合物包括至少水不溶聚合物(例如变化分子量的 聚乙酸乙締醋），其可W与水可溶聚合物(例如聚维酬，聚乙締醇或乙基纤维素)相组合。
[0087] 任选地，本发明配制剂可W包括外部脂族醋增塑剂（例如乙酷基Ξ下基巧樣酸 醋），芳香剂和着色剂。
[0088] 应注意的是，异丙醇可W是溶剂或增塑剂。聚合物和ML465均不溶于异丙醇。最初 将其加入W降低甲基异下基酬的强烈气味。令人惊讶地观察到，加入异丙醇影响ML465从基 质的释放速率，从而使得异丙醇在该情况下成为增塑剂。对于能够与异丙醇可混合或溶于 异丙醇的其它活性物，其能够是溶剂。
[0089] 在给药之后，液体配制剂并非必须如常规局部配制剂一样铺开W覆盖动物身体。 挥发性溶剂蒸发更快，留下可W不均匀分布在施用点周围的聚合物基质斑块。聚合物将附 着至毛发或皮肤，其携带包埋在聚合物中的活性物。治疗效果实现如下:活性物扩散出聚合 物和与动物皮肤上存在的脂质共混，脂质将其携带W覆盖动物身体。配制剂的铺展度能够 通过选择溶剂和铺展剂来控制。令人惊讶地，与加入增塑剂的API/聚合物混合物相比，在溶 液制备期间将异丙醇加入甲基异下基酬引起相等或甚至更高的API从API/聚合物混合物扩 散出来的速率。异丙醇并不被认为是用于聚合物的传统增塑剂。假定的是，其效果可W作用 于聚合物膜的物理结构（比如产生额外的孔隙）。异丙醇的浓度能够小于、等于或大于聚合 物的浓度，其上限是聚合物/聚合物组合在溶剂系统中的溶解度。聚乙酸乙締醋不溶于异丙 醇，因此异丙醇不能完全代替甲基异下基酬，原因在于应存在使聚合物溶解的足量甲基异 下基酬。
[0090] 该途径能够用来将各种活性物局部递送至生产动物比如牛，羊，猪，马或伴侣动物 比如犬和猫等w防范外部寄生物(例如圣，婢，蛾，蛹等)或内部寄生物。
[0091 ]本发明的数个实施方式提供于下述实施例中。
[0092] 实施例1
[0093]
[0094] ??程:将甲基异下基酬，其量为约40%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 用甲基异下基酬补足100%，混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[00巧]实施例2
[0096]
[0097] ??程:将甲基异下基酬，其量为约40%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 用甲基异下基酬补足100%，混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0098] 实施例3
[0099]
[0100] 过程:将甲基异下基酬，其量为约40%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 缓慢添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，能够添加剩余的甲 基异丙基酬和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0101] 实施例4
[0102]
[0103] 过程:将甲基异下基酬，其量为约55%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 用甲基异下基酬补足100%，混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0104] 实施例5
[0105]
[0106] 过程:将甲基异下基酬，其量为约55%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，能够与异丙醇同 时添加剩余的甲基异丙基酬和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0107] 实施例6 [OlOf
[0109] 过程:将甲基异下基酬，其量为约55%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 添加乙酷基Ξ下基巧樣酸醋;缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，剩余的甲基异丙基酬能 够与加入异丙醇同时地加入，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，能够在时间添加剩余的 甲基异丙基酬和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0110] 实施例7
[0111]
[0112] 过程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙 基酬能够与加入异丙醇同时地加入，和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂 蒸发。
[0113] 实施例8
[0114]
[011 引 _
[0116] 过程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 添加乙酷基Ξ下基巧樣酸醋和剩余的甲基异丙基酬和混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂 蒸发。
[0117] 实施例9
[0118]
[0119] 过程:将甲基异下基酬，其量为约65%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加氯菊醋和混合；用甲基 异下基酬补足100%，混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0120] 实施例10
[0121]
[0122] ??程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊醋，混合;缓慢地 添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙基酬能 够与加入异丙醇同时地加入，和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0123] 实施例11.
[0124]
[0125]
[0126] 过程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊醋，混合;缓慢地 添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙基酬能 够与加入异丙醇同时地加入，和混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0127]实施例12.
[012 引
[0129] ??程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊醋，混合;添加 Ξ 下基乙酷基巧樣酸醋和剩余的甲基异丙基酬和混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0130] 实施例13.
[0131] ___
[0132] ??程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时；添加氯菊醋，混合;添加 Ξ 下基乙酷基巧樣酸醋和剩余的甲基异丙基酬和混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0133] 实施例14[并非用活性物制备，而是不用活性物制备]
[0134]
[0135]
[0136] 过程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 添加剩余的甲基异丙基酬和混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0137] 实施例15 [013 引
[0139]过程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 添加乙酷基Ξ下基巧樣酸醋和剩余的甲基异丙基酬和混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂 蒸发。
[0140] 实施例16(并非确实用PVAc MW 50000制备，而是用MWlOOOOO制备）
[0141]
[01创 ??程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 添加乙酷基Ξ下基巧樣酸醋和剩余的甲基异丙基酬和混合。确保容器紧密封闭W预防溶剂 蒸发。
[0143] 实施例17
[0144]
[0145] 过程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙 基酬能够与加入异丙醇同时地加入，混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸 发。
[0146] 实施例18
[0147]
[0148] 过程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液澄清，剩余的甲基异丙 基酬能够与加入异丙醇同时地加入，混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸 发。
[0149] 实施例19
[0150]

[0151] ??程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器；添加聚乙酸乙締醋MW 100000并混合直至其溶解，约2-3小时；添加 ML465，混合直至溶解;缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄片溶解和溶液 澄清;添加 Kollidon SR和混合直至溶解;剩余的甲基异丙基酬能够与加入Kollidon SR同 时地加入，混合直至溶液澄清。确保容器紧密封闭W预防溶剂蒸发。
[0152] 实施例20制备自结晶的该溶液的膜
[0153]
[0154] ??程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 添加乙酷基Ξ下基巧樣酸醋和混合;缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄 片溶解和溶液澄清;剩余的甲基异丙基酬能够与加入异丙醇同时地加入。确保容器紧密封 闭W预防溶剂蒸发。
[0155] 实施例21制备自结晶的该溶液的膜
[0156]
[0157] 过程:将甲基异下基酬，其量为约50%的待制备重量，添加入能够在制备配制剂期 间紧密封闭的容器;添加聚合物并混合直至其溶解，约2-3小时;添加 ML465，混合直至溶解； 添加乙酷基Ξ下基巧樣酸醋和混合;缓慢地添加异丙醇-将形成白色薄片，继续混合直至薄 片溶解和溶液澄清;剩余的甲基异丙基酬能够与加入异丙醇同时地加入。确保容器紧密封 闭W预防溶剂蒸发。
【主权项】
1. 局部递送配制剂，包含： 一种或多种溶剂，选自饱和的脂族酮、酯和醇； 单独或与水可溶聚合物组合的水不溶聚合物;和 任选的增塑剂。2. 权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是甲基异丁基酮。3. 权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是乙酸丁酯。4. 权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是乳酸乙酯。5. 权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是异丙醇。6. 权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是乙醇。7. 权利要求1的配制剂，其中所述水不溶聚合物是乙酸乙烯酯。8. 权利要求7的配制剂，其中所述乙酸乙烯酯是聚乙酸乙烯酯丽100,000。9. 权利要求7的配制剂，其中所述乙酸乙烯酯是聚乙酸乙烯酯丽50,000。10. 权利要求1的配制剂，其中所述水可溶聚合物是聚维酮。11. 权利要求1的配制剂，其中所述水可溶聚合物是聚乙烯醇。12. 权利要求1的配制剂，其中所述水可溶聚合物是乙基纤维素。13. 权利要求1的配制剂，其中所述任选的增塑剂是脂族酯。14. 权利要求11的配制剂，其中所述脂族酯是乙酰基三丁基柠檬酸酯。15. 权利要求1的配制剂，其中所述溶剂是组合物的约50 %至约94 %w/w。16. 权利要求1的配制剂，其中所述水不溶聚合物是组合物的约5 %至约40 % w/w。17. 权利要求1的配制剂，其中所述水可溶聚合物是组合物的约5 %至约40 %w/w。18. 权利要求1的组合物，其中所述增塑剂是组合物的约0.5 %至约5 %w/w。19. 用根据权利要求1的局部递送配制剂来制备药物的方法，所述药物用于治疗性和/ 或预防性处理动物以对抗外寄生物和/或内寄生物。
【文档编号】A61K9/00GK106029055SQ201580009145
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年1月20日
【发明人】J·帕特, N·舒布
【申请人】梅里亚股份有限公司