有机化合物的制作方法

有机化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供新的化合物、包含所述的化合物的组合物和用于抑制CK1的方法和治疗CK1相关障碍例如阿尔茨海默病的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的CK1抑制剂。
【专利说明】
有机化合物
[0001 ]本发明设及2014年1月9日提交的美国临时申请号61/925,608的优先权，将该文献 的内容完整地引入本文作为参考。
技术领域
[0002] 本发明设及用作CK1抑制剂的新化合物、包含所述化合物的药物组合物和用于抑 制CK1的方法W及治疗CK1相关障碍的方法，所述治疗CK1相关障碍的方法包括对有此需要 的患者施用治疗有效量的CK1抑制剂。
[0003] 发明背景
[0004] 阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的进行性脑病，其特征在于认知功能缺失，例如 记忆和推理和行为能力缺失。据估计AD在全世界影响超过2500万人，且据2010 World Alzheimer R邱OTt中报告每年的社会成本为6040亿美元或占全世界国内生产总值(GDP)的 1%。现存的AD药物的目的仅在于治疗AD症状，但效果相当差。现存的AD药物无法解决该病 的进展。缓解(或逆转)该病并且目标在于该病的多个方面的新的治疗剂是迫切需要的。
[0005] 研究证实AD的病因包括一定范围的显著的遗传倾向，其包括淀粉样前蛋白（APP)、 Tau憐酸化、丫-分泌酶(GS)、载脂蛋白E(ApoE)和牵设生物周期节律的基因。存在强烈证据 指示阿尔茨海默病中化U超憐酸化、过度淀粉样蛋白β(Αβ)形成和昼夜节律非同步性的重要 性。还存在上交叉核中细胞缺失的明确的证据，所述上交叉核即牵设调节昼夜节律的脑区 域，其与发生AD痴呆阶段同时出现。AD患者患有多种症状，包括严重的和进行性的认知减 退、睡眠障碍和激动。
[0006] 酪蛋白激酶1是独特的一类蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，其仅与其它激酶家 族不同。比较CK1序列同一性与其它激酶家族，糖原合成酶激酶3(GSK3)是CK1家族W外最相 关的激酶，并且在催化结构域中仅20%相同。CK1家族具有巧巾具有不同剪接变体的同种型。 CK1在AD中的作用基本上记录在近来的综述中。参见Buee等人，Brain Res.Rev. (2000)33 (1):95-130;另外参见化 rez 等人，Med.Res.Rev. (2010)31(6) :924-54。已经观察到，CK15 mRNA 在 AD 患者脑的海马中被升高了 30 倍。Yasojima 等人，8^1111?63.(2000)865(1):116- 2 0。C K 1抑制剂逆转A β形成的有益作用也得W证实。F 1 a j 0 1 e t等人， Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2007)104(10):4159-64。在不同 Tau 形式的憐酸化方面，存在 Tau憐酸化的多个位点，并且牵设众多推定的化U激酶。尽管在该过程中不同激酶的作用是 复杂的，但是关键的触发激酶的重要性一般被视为驱动超憐酸化与为设及AD的一般病理学 的双股螺旋形细丝(PHF)形成同时发生。得到充分记录的是，CK1是"主要的化U激酶"，且具 有触发功能不全与双股螺旋形细丝(PHF)结合。化nger等人，J.Biol.Chem. (2007)282(32): 23645-54。最重要地，存在大量CKl通过憐酸化和调节一系列转录因子包括化0CK、BMAkl和 Perl-3控制昼夜节律和代谢状态的基本作用的证据；其中CK1和CK2共同被视为"时钟基 因"。化isawa T. J.Pharmacol.Sci. (2007) 103(2): 150-4<ΧΚ1δ和ε基因变更也与昼夜节律 改变相关。
[0007] 已经研发了高度特异性的CK1抑制剂且用于进一步验证CK1在AD相关病理学中的 作用。已知几个强效和选择性抑制剂的实例。在晒齿动物和猴子动物模型中使用强效和选 择性的CK1抑制剂，发现对昼夜节律相移的显著影响，其基本上验证了CK1在牵设生物钟方 面的推定。Sprouse等人，Psychopharmacology(Berl )(2010)210(4) :569-76; Sprouse等人， Psychopharmacology(Berl)(2009)204(4): 735-42。因此，所有运些研究均支持CKl作为AD 中的治疗祀标的关键作用。
[0008] 鉴于CK1的重要作用，需要抵抗AD和其它CK1相关疾病的另外强效的和选择性的 CK1抑制剂。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供用作CK1抑制剂的新化合物。因此，在第一个方面，本发明提供式I的化 合物：
[0011]
[0012]其中；
[OOK] Q)r3是面素(例如氣）；且
[0014] (ii)Ri和R2-起形成赃嗦环，其中所述赃嗦任选地被Ci-6烷基取代；
[0015] 其为游离或盐的形式。
[0016] 在第一个方面的另一个实施方案中，本发明提供如下的式I的化合物：
[0017] 1.1.式I的化合物，其中所述赃嗦环被Ci-6烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基赃嗦- 1-基；
[0018] 1.2.式域式1.1的化合物，其中R堪氣；
[0019] 1.3.式I的化合物，其为：
[0020]
[0021] 其为游离或盐的形式。
[0022] 在第二个方面，本发明提供式II的化合物：
[0023]
[0024] 其中；
[002引（i)Ri、R2、R哺R4独立地选自Η、Ci-6烷基(例如甲基)和面素(例如氯）；
[0026] (ii)A是打-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基）；
[0027] (iii)B是单环或双环芳基或杂芳基(例如苯基、糞基或化晚基），其任选地被-N化） (R3)取代，其中R3是-C (0) -Ci-6烷基(例如-C (0) C出）；
[0028] 其为游离或盐的形式。
[0029] 在第二个方面的另一个实施方案中，本发明提供如下的式II的化合物：
[0030] 2.1.式II的化合物，其中Rl、R2、R3和R 4独立地选自H、Cl-6烷基（例如甲基）和面素 (例如氯）；
[0031] 2.2.式II或式2.1的化合物，其中r1、R2、R3和R 4独立地是Η;
[003^ 2.3.式11或式2.1或2.2的化合物，其中1?1、护、1?哺的虫立地是(：1-6烷基（例如甲 基)；
[003引2.4.式II或式2.1-2.3的任一项的化合物，其中r1、R2、R哺R4独立地是面素（例如 氯）；
[0034] 2.5.式II或式2.1-2.4的任一项的化合物，其中R哺R4独立地是Η或甲基；
[00对 2.6.式II或式2.1-2.5的任一项的化合物，其中R3是面素（例如氯)或Ci-6烷基(例 如甲基）；
[0036] 2.7.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是Ci-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙 基)；
[0037] 2.8.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是亚甲基；
[003引2.9.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是亚乙基；
[0039] 2.10.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基或杂芳基(例 如苯基、糞基或化晚基），其任选地被-N化）（R3)取代，其中R3是-C(0)-Ci-6烷基（例如-C(0) C出）；
[0040] 2.11.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环杂芳基(例如化晚 基)；
[0041] 2.12.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是化晚基(例如化晚-3-基）；
[0042] 2.13.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基(例如苯基或 糞基），其任选地被-N化)（R3)取代，其中R3是-C (0) -Ci-6烷基(例如-C (0) C出）；
[0043] 2.14.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基(例如苯基或 糞基），其被-N化)（R3)取代，其中Ra是-C (0) -Ci-6烷基(例如-C (0) C出）；
[0044] 2.15.式II或上述式的任一项的化合物，其中：
[0045] (i)Ri、R2、R哺 R4是 Η;
[0046] (ii)A是Ci-4亚烷基（例如亚甲基）；
[0047] (iii)B是单环或双环杂芳基(例如化晚基例如化晚-3-基）；
[004引 2.16.式II的化合物，选自：
[0051] 其为游离或盐的形式。
[0052] 在第Ξ个方面，本发明提供式ΠI的化合物：
[0化3]
[0054] 其中；
[0055] (i)Ria、Rib、Ric、r1哺Rie独立地选自Η、面素(例如漠或氣）、径基和-N(r4) (r5 );
[0056] (i i) R2。、R2b、R2。和rM独立地选自Η、。_4烷基（例如甲基、乙基、叔下基、烘基，即_ CCH)和Ci-4烷基幾基(例如-C(0) -C出），条件是护3不是甲基；
[0化7] (iii)R3选自H、径基和-畑2;
[0化引 （i V) R4和R5独立地选自Η、Ci-4烷基(例如甲基)和Ci-4烷基幾基(例如-C (0) -C出）；
[00别 （乂)条件是当1?13、1?16、1?1。、3"、316和护是刖寸，323、3 26、32。和护<1独立地是晒^不饱和 02-4烷基(例如烘基）；
[0060] 其为游离或盐的形式。
[0061] 在第Ξ个方面的另一个实施方案中，本发明提供如下的式ΙΠ 的化合物：
[0062] 3.1.式III的化合物，其中Rla、Rlb、Rl。、Rl哺Rle独立地选自H、面素(例如漠或氣）、 径基和-n(r4)(r5);
[0063] 3.2.式IΠ 或式3.1的化合物，其中Rla、Rlb、Rl。、Rl哺Rle独立地是H;
[0064] 3.3.式III或式3.1的化合物，其中Rla、Rlb、Rl。、Rld和Rle均为H，或Rla、Rlb、Rld和Rle均 为H，且Ri。选自面素(例如漠或氣）、径基和-N(R4)(r5);
[0065] 3.4.式111或式3.1、3.2或3.3的化合物，其中1?13、1?16、1?1。、1?"和316独立地是面素 (例如漠或氣）；
[0066] 3.5.式III或式3.1-3.4的任一项的化合物，其中Ria、Rib、Rk、Rid和Rie独立地是径 基；
[0067] 3.6.式III或式3.1-3.5的任一项的化合物，其中Ria、Rib、Rie、Ri哺Rie独立地是-N (R4)(R5);
[006引3.7.式III的化合物，其中Rla、Rlb、Rl哺Rle是H且Rlc选自面素（例如漠或氣）、?基 和-N(R4)(R5)，例如Rk是漠、氣、径基、二甲基氨基或-N肥(0)C出；
[0069] 3.8.式III或式3.6或3.7的任一项的化合物，其中R4和R5独立地选自H、Ci-4烷基(例 如甲基)和Ci-4烷基幾基(例如-C(0) -C出）；
[0070] 3.9.式IΠ 或式3.6、3.7或3.8的化合物，其中R4或R5是H;
[0071] 3.10.式ΠI或式3.6-3.9的任一项的化合物，其中R4或R5是Ci-4烷基(例如甲基）；
[0072] 3.11.式III或式3.6-3.10的任一项的化合物，其中R4或R 5是Ci-4烷基幾基(例如-C (〇)-C出）；
[0073] 3.12.式III或式3.6-3.10的任一项的化合物，其中R4是Η且R 5是Ci-4烷基(例如甲 基)；
[0074] 3.13.式ΠI或式3.6、3.7或3.8的化合物，其中R4和R5均为Ci-4烷基(例如甲基）；
[0075] 3.14.式III或式3.1-3.13的任一项的化合物，其中1?13、1?16、1?1。、1?14和316独立地选 自面素(例如漠或氣）、径基和-N(R4) (r5);
[0076] 3.15.式111或式3.1-3.14的任一项的化合物，其中护3、护6、3叫抓^独立地选自山 Ci-4烷基(例如甲基、乙基、叔下基或烘基，即-CCH)和Ci-4烷基幾基(例如-C(0)-C出），条件是 R2a不是甲基.
[0077] 3.16.式III或上述式的任一项的化合物，其中护3、护6、护。和护吗虫立地是山
[007引 3.17.式111或上述式的任一项的化合物，其中护3、护6、3叫抓吗虫立地是晒^〔1_4烧 基(例如甲基、乙基、叔下基或烘基，即-CCH)，条件是护3不是甲基；
[0079] 3.18.式111或上述式的任一项的化合物，其中护3、护6、3叫抓吗虫立地是呢队1_4烧 基幾基(例如-c(0)-c出）；
[0080] 3.19.式ΙΠ 或上述式的任一项的化合物，其中护3是H;
[00川 3.20.式III或上述式的任一项的化合物，其中护选自Ci-4烷基(例如甲基、乙基、叔 下基或烘基，即-CCH)和Ci-4烷基幾基(例如-C(0)-C出）；
[00剧 3.21.式III或上述式的任一项的化合物，其中护是Ci-4烷基(例如甲基、乙基、叔下 基或烘基，即-CCH);
[0083] 3.22.式IΠ 或上述式的任一项的化合物，其中R2d是Cl-4烷基(例如烘基，即-CCH);
[0084] 3.23.式ΙΠ 或上述式的任一项的化合物，其中R3选自H、径基和-N出；
[00化]3.24.式ΙΠ 或上述式的任一项的化合物，其中R3是H;
[0086] 3.25.式III或上述式的任一项的化合物，其中R3是-OH;
[0087] 3.26.式ΙΠ 或上述式的任一项的化合物，其中R3是-N出；
[008引 3.27.式ΙΠ 的化合物，其中：
[0089] (i)Rla、Rlb、Rl 哺 Rle 是 H，且 Rlc 是-N(R4)(R5);
[0090] (i i)护3、R2哺R2墙Η，且护是Ci-4烷基（例如乙基）；
[0091] (iii)R3 是 H;
[OOW] (iv)R4是H，且r5是。-4烷基幾基(例如-C(0)-C出）；
[0093] 3.28.式ΠI的化合物，选自如下的任一种：
[0094]
[0096] 其为游离或盐的形式。
[0097] 本发明的化合物用作酪蛋白激酶1 (CK1)抑制剂，特别是CK1 del ta (CK1 δ)和/或 CK1 epsilon(CKle)抑制剂。已经证实CKlSmRNA在阿尔茨海默病患者脑的海马中被升高30 倍。CK1抑制剂逆转Αβ形成的有益作用也被确立。此外，证实CK1是具有触发功能的主要化U 激酶并且与双股螺旋形细丝(PHF)结合，运是与阿尔茨海默病相关的一般病理学。还证实 CK1超表达增加淀粉样蛋白β形成，而CK1抑制剂减少淀粉样蛋白β形成。还存在CK1通过憐酸 化控制昼夜节律和代谢状态和调节一系列转录因子包括化〇CK、BMAkl和化rl-3的证据。特 别地，ααδ和cKie与昼夜节律改变相关。因此，CK1在阿尔茨海默病中的作用得到充分记录 且本发明的CK1抑制剂特别地用作治疗剂。
[0098] 因此，在第四个方面，本发明提供药物组合物(组合物1)，其包含如上所述的本发 明游离形式或药学上可接受的盐形式的CK1抑制剂与药学上可接受的稀释剂或载体。
[0099] 在第五个方面，本发明提供用于抑制CK1活性、例如抑制ααδ和/或CKle活性的方 法(方法1)，包含使CK1、特别是ααδ和/或cKie接触如本文所述的本发明化合物的任意一种 或本发明的药物组合物。
[0100] 在第六个方面，本发明提供用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可W 得益于CK1抑制的障碍的方法(方法2)，所述障碍例如是与异常超憐酸化化U状态相关的障 碍，例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性 相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应 综合征、倒班工作睡眠障碍）、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相 性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色 体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颠痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击 员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆(tangle-only dementia)、急性神经性和精神障碍例如屯、 脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、屯、脏停 搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、 亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的认知障碍和双相 情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、疫李和与肌疫李状态相关的障碍包括颤动、癒 痛、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯 二氮^类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区 域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧 张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、Ξ叉神经痛、听力损失、耳 鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、 创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障碍，该方法包含对 有此需要的受试者施用有效量的如上所述的本发明CK1抑制剂，优选CKIS和/或CKle抑制 剂，其为游离形式或药学上可接受的盐形式。
[0101] 在第屯个方面，本发明提供药物组合物(组合物1)，其包含本发明游离形式或药学 上可接受的盐形式的CK1抑制剂与药学上可接受的稀释剂或载体，该药物组合物用于(在制 备药物中）治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可W得益于CK1抑制的障碍，所述障 碍例如与异常超憐酸化化U状态相关的障碍，例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过 度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合 征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍）、情绪障碍、抑郁症例 如抑郁症、双相情感障碍（I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律 非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颠痴 呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和 精神障碍例如屯、脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产 期缺氧、屯、脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄 相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的 认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、疫李和与肌疫李状态相关的障 碍包括颤动、癒痛、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟 草产品、酒精、苯二氮革类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性 认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障 碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、Ξ叉神经 痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼 痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障 碍。
[0102] 在第八个方面，本发明提供本发明游离形式或药学上可接受的盐形式的CK1抑制 剂(在制备药物中）用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可W得益于CK1抑制的 障碍中的用途，所述障碍例如与异常超憐酸化化U状态相关的障碍，例如阿尔茨海默病、癌 症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍 (例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障 碍）、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨 海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕 金森病综合征的额颠痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结 性痴呆、急性神经性和精神障碍例如屯、脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、 脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、屯、脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性 痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包 括与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、疫李和 与肌疫李状态相关的障碍包括颤动、癒痛、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒 断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮革类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、 轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社 交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相 情感障碍、Ξ叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状 态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、 Asperger病和行为障碍。
[0103] 在第六个、第屯个和第八个方面的一个实施方案中，所述障碍选自阿尔茨海默病、 注意力缺陷活动过度障碍(AD皿）、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍例如 睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征）、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍 或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性。在另一个实施方案中，所述障碍是阿尔茨海 默病。
[0104] 在第九个方面，本发明提供用于基于丫射线的成像的CKl示踪物化合物。两种常用 的基于γ射线的成像技术是正电子发射断层摄影术(称作PET)和单光子发射计算体层摄影 (称作SPECT)。因此，本发明的CK1示踪物化合物包含：（i)如上所述的本发明CK1抑制剂，其 为游离形式或药学上可接受的盐形式;和(ii)化学结合所述CK1抑制剂的放射性核素。用于 基于丫射线的成像的同位素实例包括碳-11(称作11C或C11)、氣-18(称作18F或F18)、得- 99m(称作 99mTc 或 Tc99m)、铜-111(称作min 或Inlll)和舰-123(称作1231 或1123)。
[0105] 因此，在第九个方面的另一个实施方案中，所述放射性核素选自碳-11(称作lie或 ell)、氣-18(称作 1申或片8)、得-99m(称作 99mTc 或 Tc99m)、铜-111(称作 iiiln 或 Inlll)和舰-123 (称作1231或II23)，优选lie或1中。例如，本发明的CK1示踪物化合物是选自如下任一种的式I 的化合物：
[0106]
[0107] 其为游离或盐的形式。
[0108] 在第九个方面的另一个实施方案中，本发明提供CK1示踪物化合物，其包含选自如 下的化合物的面鐵化aloni皿)盐：
[0109] a)式I的化合物：
[0110]
[01川其中：
[0112] (1)1?3是片8;且
[0113] (i i )Ri和R2-起形成赃嗦环，其中所述赃嗦任选地被Ci-6烷基取代；
[0114] 其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式；
[0115] b)式II的化合物：
[0116]
[0117]
[011引 其中；
[0119] (i) R1、R2、R哺的虫立地是 F"或 1123;
[0120] (ii)A是打-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基）；
[0121] (iii)B是单环或双环芳基或杂芳基(例如苯基、糞基或化晚基），其任选地被-N化） (R3)取代，其中R3是-C (0) -Ci-6烷基(例如-C (0) C出）；
[0122] 其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式;和
[0123] C)式ΙΠ 的化合物：
[0124]
[0125] 其中：
[01 %] ( i )Rla、Rlb、Rk、Rld和Rle独立地是F".
[0127] ( i i ) R2a、R2b、R2。和rM独立地选自Η、。_4烷基（例如甲基、乙基、叔下基、烘基，即_ CCH)和Ci-4烷基幾基(例如-C(0) -C出），条件是护3不是甲基；
[012引 （iii)R3选自H、径基和-畑2;
[0129] 。乂)条件是当1?13、1?16、1?1。、1?"、316和护是酣寸北3、326、护。和护<1独立地是晒^不饱和 〇2-4烷基(例如烘基）；
[0130] 其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式。
[0131 ]在第九个方面的另一个实施方案中，本发明提供CK1示踪物化合物，其包含选自如 下的化合物：
[0132] a)式I的化合物：
[0133]
[0134] 其中；
[0135] (^〇1?3是尸18;和
[0136] (iv)Ri和R2-起形成赃嗦环，其中所述赃嗦任选地被Ci-6烷基取代；
[0137] 其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式；
[013引 b)式II的化合物：
[0139]
[0140] 其中；
[0141] (iv)Ri、R2、R哺的虫立地是F"或护3;
[0142] (v)A是打-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基）；
[0143] (vi)B是单环或双环芳基或杂芳基（例如苯基、糞基或化晚基），其任选地被-N化） (R3)取代，其中R3是-C (0) -Ci-6烷基(例如-C (0) C出）；
[0144] 其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式;和
[0145] C)式ΙΠ 的化合物：
[0146]
[0147] 其中；
[014引 （乂地3、1?16、护、3"和护独立地是尸18.
[0149] (vi)R2a、R2b、R2。和rM独立地选自h、Ci_4烷基（例如甲基、乙基、叔下基、烘基，即_ CCH)和Ci-4烷基幾基(例如-C(0) -C出），条件是护3不是甲基；
[0150] (vii)R3选自Η、径基和-畑2;
[0151] (￥^1)条件是当1?13、1?16、1?1。、1?"、31嘴护是酣寸，护3、321\护。和护<1独立地是晒^不饱 和C2-4烷基(例如烘基）；
[0152] 其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式。
[0153] 发明详述
[0154] 应当理解，本文所用的术语的目的仅在于描述具体的实施方案，而不预期W任何 方式限定本发明的范围。
[0155] 除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普 通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等效的任意方法和材 料可W用于实施或测试本发明，但是现在描述优选的方法、装置和材料。将本文举出的所有 出版物引入本文作为参考，目的在于描述和公开可W结合本发明使用的出版物中报告的材 料和方法。
[0156] 本文和待批权利要求中所用的单数形式"一种(a)"、" 一种(an)"和"该(the)"包括 复数对应物，另有清楚描述的除外。因此，例如，设及的"抗体"是指本领域技术人员已知的 一种或多种抗体及其等效物等。
[0157] 术语"CK1"是指多肤酪蛋白激酶1。该术语是指运种多肤的任意和所有形式，包括、 但不限于来自任意或任意其它种类的同源物、部分形式、前体形式、全长多肤、包含CK1序列 的融合蛋白或任意上述片段。已经鉴定了CK1的大量同种型，且包括、但不限于α、丫 1、丫 2、 丫 3、δ、ε1、ε2和ε3同种型。CK1及其各种同种型是本领域技术人员所熟知的，因为它们已经 在本领域中公开。还关注该术语是指分离自任意种类的天然存在的来源的CK1，所述任意种 类例如基因组DNA文库和包含表达系统的遗传改造的宿主细胞，其或通过化学合成、采用例 如自动肤合成仪或运类方法的组合产生。用于分离和制备运类多肤的方式是本领域得到充 分理解的。
[0158] 如果从上下文中没有另外指定或明确，则本文所用的如下术语具有下列含义：
[0159] a.本文所用的"烷基"是饱和或不饱和控部分，优选饱和的，优选1-6个碳原子长 度，在一些实例中，是1-4个碳原子长度，其可W是直链的或支链的且可W任选地被面素(例 如氯或氣)或径基取代，例如单、二或Ξ取代。
[0160] b.本文所用的"环烷基"是完全或部分饱和的或不饱和的非芳族控部分，优选包含 3-9个碳原子，其中至少一些形成非芳族单环或双环或桥接环结构，且可W任选地例如被面 素(例如氯或氣)或径基取代。
[0161] C.本文所用的"芳基"是单环或双环芳香控，优选苯基，其任选地被例如烷基(例如 甲基）、面素(例如氯或氣）、面代烷基(例如Ξ氣甲基)或径基取代。
[0162] d.本文所用的"杂芳基"是单环或双环芳族部分，其中构成该芳族环的原子的一个 或多个是非碳的硫、氧或氮，例如化晚基或嚷二挫基，其可W任选地被例如烷基、面素、面代 烷基或径基取代。
[0163] e."任选取代的"是取代或未取代的。在一个具体的实施方案中，取代基是未取代 的。在另一个实施方案中，取代基是被取代的。例如，术语"赃嗦任选地被Cl-6烷基取代"预期 涵盖未取代的赃嗦或被Cl-6烷基取代的赃嗦。
[0164] 术语"本发明的CK1抑制剂"或"本发明的化合物"是指本文公开的任意化合物，特 别是式I、II和III或式1.1-1.3、2.1-2.16和3.1-3.28的任一项的化合物，为游离或盐的形 式。运些化合物优选W低于2μΜ、优选低于500nM、更优选低于lOOnM的Ki抑制CK1，特别是CK1 δ和/或CKle，如实施例14中所述或类似地如实施例14中所述;或在ΙΟμΜ下抑制50%的CK1， 如实施例15中所述或类似地如实施例15中所述。
[0165] 本发明的化合物可游离或盐的形式存在，例如为酸加成的盐。在本说明书中， 除非另有指示，否则语言例如本发明的化合物应当被理解为包括任意形式的化合物，例如 游离形式或酸加成的盐形式，或其中化合物包含酸性取代基，为碱加成的盐形式。本发明的 化合物预期用作药物，因此，优选药学上可接受的盐。由此还包括，例如，不适合于药物应用 的盐可W用于分离或纯化本发明的游离化合物或其药学上可接受的盐。
[0166] 本发明的化合物在一些情况中还W前体药物形式存在。例如，当化合物包含径基 或簇基取代基时，运些取代基可W形成生理可水解的和可接受的醋类。本文所用的"生理水 解的和可接受的醋"是指在生理条件下可水解的本发明化合物的醋类，得到酸(具有径基取 代基的本发明的化合物的情况中）或醇类(具有簇基取代基的本发明化合物的情况中），其 自身在所施用的剂量下为生理学耐受的。正如可W理解的，该术语由此包括常规的药物的 前体药物形式。
[0167] 本发明范围内的一些单个化合物可W包含双键。本发明中双键的代表是指包括双 键的Ε和Ζ异构体。此外，本发明范围内的一些化合物可W包含一个或多个不对称中屯、。本发 明包括任意光学纯的立体异构体和立体异构体的任意组合的用途。
[0168] 正如本领域技术人员可W理解的，本发明的化合物，例如式II的酷基脈化合物可 W显示出互变异构化。因此，本发明的化合物应当被理解为包括本文举出的结构（例如式 2.16的化合物)及其互变异构体变体(例如异构体，其中脈基团的Ν-Ν双键位于每个可能的 位置上）。
[0169] 因此，措词"治疗"应当被理解为包括治疗或改善疾病症状和治疗该病的原因。
[0170] "受试者"是指任意的人或非人的生物体。
[0171] 本文关注，具有CK1抑制活性的任意化合物且不一定仅是特异性地仅抑制CK1的化 合物可m正实为有用的治疗剂。例如，混合的CK1抑制剂（例如可W抑制CK1、而非其它的一 些同种型的化合物)可W用于本发明。优选地，本发明的化合物是优先抑制CKIS和/或CKle 超过其它CK1同种型的化合物。
[0172] 本文关注可能的CK1抑制剂可W是本文公开的化合物的代谢物。还关注CK1抑制剂 可W被化学取代W优化该调节剂的活性，例如改善溶解性、改善通过血脑屏障的递送、改善 亲脂性(lipophylicity)和/或降低细胞毒性。运类化学修饰可W根据本领域技术人员熟知 的常规方法进行。
[0173] 类似地，关注监测CK1蛋白水平或激酶活性和/或检测CK1基因表达(mRNA水平）可 W用作临床测试方法的组成部分，例如用于测定根据本发明的任意方法的指定治疗方案的 效能。例如，可W评价进行常规疗法的阿尔茨海默病患者，且可W鉴定CK1水平、活性和/或 基因表达水平高于期望的患者（即高于对照组患者中的水平的水平）。基于运些数据，可W 调整患者的剂量方案和/或施用的药物类型。本文关注监测如上所述的CK1水平可W提供对 患者身体和/或精神状态的定量评价。
[0174] 对于考量用于患者的疗法的因素包括待治疗的具体病症、待治疗的具体哺乳动 物、个体患者的临床情况、活性化合物的递送部位、活性化合物的具体类型、施用方法、施用 方案和其它医务工作者公知的因素。所施用的活性化合物的治疗有效量根据运类考量控 审IJ，并且是治疗CK1相关障碍、优选阿尔茨海默病所必需的最小用量。
[0175] 可W使用常规的稀释剂或赋形剂和盖仑领域公知的技术制备本发明的药物组合 物。因此，口服剂型可W包括片剂、胶囊、溶液、混悬液、喷雾干燥的分散体[例如EiKlragit L100]等。本文所用的术语"药学上可接受的载体"意欲包括稀释剂，例如盐水和缓冲水溶 液。可任意便利的方式施用本发明的化合物，例如通过注射(例如皮下或静脉内）、通过 口服施用、吸入、透皮施用、阴道内施用、局部施用、鼻内、舌下或直肠施用。根据施用途径的 不同，可W用一种材料给活性化合物包衣，W防止化合物因酶、酸和其它可W使所述的化合 物失活的天然条件而降解。
[0176] W治疗有效量将本文公开的用于治疗CK1相关障碍或与异常超憐酸化Tau状态相 关的障碍包括阿尔茨海默病的药物组合物施用于患者，W便治疗运类障碍的症状。"治疗有 效量"是足W治疗CK1相关障碍或可W得益于CK1抑制的障碍的药物(例如CK1抑制剂）用量。 例如，CK1抑制剂的治疗有效量可W是显示完全或部分抑制病症进展或至少部分缓解该病 症的一种或多种症状的用量。治疗有效量还可W是预防有效的用量。为治疗有效的用量依 赖于患者的大小和性别、待治疗的病症、病症的严重性和寻求的结果。对于指定患者，治疗 有效量可W通过本领域技术人员公知的方法确定。
[0177] 治疗有效剂量是指导致患者症状改善的化合物用量。运类化合物的毒性和治疗效 能可W通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物方法测定。
[0178] 患有阿尔茨海默病的个体的身体和/或精神状态的改善可W通过本领域技术人员 熟知的技术和技术的组合测定，包括、但不限于临床痴呆等级（CDR)评定、弱智状态测验 (MMSE)、mini-cog测验W及正电子发射断层摄影术(PET)、磁共振成像(MRI)和计算机X线断 层摄影(CT)。另外的诊断试验可W包括用于不同生化标记和活性的生物流体和组织检验。
[0179] CK1抑制剂可W作为唯一治疗剂用于本文公开的方法，但本文关注的是它们还可 W与另外的活性剂联用或与另外的活性剂共同施用。例如，任意一种或多种CK1抑制剂可W 与经证实用于治疗阿尔茨海默病的常规药物同时、依次或同期施用。运些药物包括胆碱醋 酶抑制剂。例如Razady ne锻（在先称作Reminyl敏）（加兰他敏）、Exelon蠻（利斯的 明）、Arieept愈(多奈赃齐)和Cognex盛(他克林)和Name凸da@读金刚）、N-甲基D-天 冬氨酸(NMDA)括抗剂。
[0180] 本发明的抑制性物质可W作为药物组合物施用。可W使用一种或多种生理学可接 受的载体或赋形剂按照常规方式配制用于本发明的运类药物组合物。
[0181] 因此，可W为通过吸入或吹入(通过口腔或鼻)施用或局部、口服、口含、胃肠外或 直肠施用配制所述化合物及其生理学可接受的盐和溶剂合物。
[0182] 为了口服施用，药物组合物可W采用例如片剂或胶囊的形式，其通过常规方式使 用药学上可接受的赋形剂配制，所述赋形剂例如:粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙締化 咯烧酬或径丙基甲基纤维素）；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或憐酸氨巧）；润滑剂(例如硬 脂酸儀、滑石粉或二氧化娃）；崩解剂(例如马铃馨淀粉或径基乙酸淀粉钢）；或湿润剂(例如 月桂基硫酸钢）。可W通过本领域众所周知的方法给片剂包衣。用于口服施用的液体制剂可 W采用例如溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或可W将它们制成干燥产品，在使用前用水或另 外适合的媒介物重构。可w通过常规方式，使用药学上可接受的添加剂制备运类液体制剂， 所述添加剂例如:助悬剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氨化可食用脂肪）；乳化剂(例 如卵憐脂或阿拉伯胶）；非水媒介物(例如杏仁油、油醋类、乙醇或分级分离的植物油）；和防 腐剂(例如甲基或丙基-对-径基苯甲酸醋类或山梨酸）。如果适合，所述制剂还可W包含缓 冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
[0183] 可W适当地配制用于口服施用的制剂，得到活性化合物的控释。
[0184] 为了口含施用，组合物可W采用用常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0185] 为了吸入施用，用于本发明的化合物便利地W气雾剂形式递送，其来自加压的药 包或喷雾器，其中使用适合的抛射剂，例如二氯二氣甲烧、Ξ氯氣甲烧、二氯四氣乙烧、二氧 化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况中，剂量单位可W通过安装递送计量用量的 阀口测定。可W配制用于吸入器或吹入器的例如明胶胶囊和药筒，其包含化合物和适合的 粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0186] 可W配制用于通过注射、例如通过快速浓注或连续输注进行胃肠外施用的化合 物。可W将注射用制剂制成单位剂型，例如在安飯或多剂量容器中的单位剂型，其中添加有 防腐剂。运些组合物可W采取例如在油或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳剂运样的形式， 并且可W包含配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可W是用适合的媒 介物例如无菌无热原水在使用前重构的粉末形式。
[0187] 还可W将所述化合物配制成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如其包含 常用的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油醋类。
[0188] 除上述制剂外，还可W将化合物配制成储库制剂。运类长效制剂可W通过植入(例 如皮下或肌内）或通过肌内注射施用。因此，例如，可W使用适合的聚合物或疏水性材料(例 如，作为在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制所述化合物或将所述化合物作为难溶 性衍生物、例如作为难溶性盐配制。
[0189] 适用于本发明的药物组合物包括运样的组合物，其中W达到预期目的的有效量包 含所述活性成分。有效剂量的测定充分地在本领域技术人员的能力范围内。
[0190] 对于任意的化合物，最初可W使用细胞培养测定法评估治疗有效剂量，例如使用 适合的细胞或动物模型。动物模型还可W用于确定适合的浓度范围和施用途径。可W用动 物模型配制剂量，W便达到循环血浆浓度范围，其包括IC50(即实现对症状的半数最大抑制 的测试化合物浓度）。运类信息随后用于确定用于人体施用的有用剂量和途径。
[0191] 在CK1抑制剂的治疗有效剂量方面，可W通过在细胞培养物或实验动物中的标准 药物方法测定治疗效能和毒性，例如抓50 (50 %群体中治疗有效的剂量)和LD50 (使50 %群 体致死的剂量）。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数且可W将其表示为LD50/ED50比 值。优选显示出较大指数的药物组合物。得自细胞培养测定法和动物模型的数据用于配制 用于人体应用的剂量范围。在运类组合物中包含的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围 内，几乎没有毒性或无毒性。剂量在该范围内改变，运取决于所用的剂型、患者敏感性和施 用途径。
[0192] 确切剂量由从业人员根据与需要治疗的受试者的相关的因素确定。调整剂量和施 用W便提供足够水平的活性部分或维持期望的效果。所考量的因素包括疾病状态的严重 性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、膳食、施用时间和频率、药物组合、 对疗法的反应敏感性和耐受性/响应。可W每隔3-4天、每隔1周或每隔2周施周长效药物组 合物，视具体制剂的半衰期和清除率而定。
[0193] 用于实施本发明的剂量根据例如待治疗的具体疾病或病症、所用的具体CK1抑制 剂、施用方式和期望的疗法的不同改变。用于本发明的CK1抑制剂可W通过任意适合的途径 施用，包括口服、胃肠外、经皮或吸入，但优选通过口服施用。通常，例如，为了治疗如上所述 的疾病，在大约0.01-10.0 mg/kg(将全部重量指定为游离形式的CK1抑制剂的当量，虽然可 游离形式或药学上可接受的盐形式提供）的剂量下，W口服施用方式得到令人满意的 结果。在较大的哺乳动物、例如人中，用于口服施用的指示的每日剂量由此可W在约0.75- 750mg的范围，例如50-500mg，便利地每日施用1次或分2-4次的分次剂量施用或W缓释形式 施用。用于口服施用的单位剂型由此例如可W包含约0.2-250mg、例如约0.2或2.0-50、75、 100或200mg的CK1抑制剂与用于它们的药学上可接受的稀释剂或载体。
[0194] 预期本发明的化合物包括其稳定的同位素。例如，在本发明化合物上的一些位置 上的氨原子可W被気替代。预期包含运类同位素的化合物的活性可W得W保留和/或它可 W改变药代动力学或药效学特性。除治疗用途外，包含运类同位素并且具有改变的药代动 力学或药效学特性的化合物还可W用于测定非同位素类似物的药代动力学。
[0195] 还预期，本发明的化合物包括具有化学结合的放射性核素的化合物，所述放射性 核素例如选自碳-11(称作lie或Cii)、氣-18(称作1中或片8)、得-99m(称作99mTc或Tc 99m)、铜- 111(称作iiiln或Iniii)和舰-123(称作1叫或I"3)，优选lie或1中，其用作例如PET或S阳CT示 踪物化合物。例如，可W如下制备放射性标记的化合物：
[0196]
[0197] 下列实施例进一步示例本发明，但不预期限定本发明。 实施例
[0198] 可W使用本文所述和示例的方法和通过与之类似的方法和通过化学领域已知的 方法制备本发明化合物，其为游离或盐的形式。运类方法包括、但不限于如下所述的那些。 在本文所述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应 气氛、反应溫度、实验期限和后处理操作均根据本领域技术人员应当公认的用于该反应的 条件标准进行选择。因此，反应有时可能需要在升溫下进行或进行较长或较短时间期限。有 机合成领域技术人员应当理解，存在于分子不同部分上的官能团必须与提出的试剂和反应 相容。如果不是商购的，则用于运些方法的原料可W通过选自化学领域的方法，采用与已知 化合物合成类似或相似的技术制备。将本文引述的全部参考文献完整地引入本文作为参 考。
[0199] 用于本发明化合物的合成方法如下一般合成方案和/或具体实施例中示例，分别 和/或共同地要求保护运些方法。取代基的含义如上所述，另有指示的除外。
[0200] 实施例1:2-(4-氣苯基)-5-(4-甲基赃嗦-1-基)-3-(化晚-4-基川比挫并[l，5-a]喀 晚
[0201]
[0202] 步骤(a)-(Z)-3-氯-3-(4-氣苯基)-2-(R比晚-4-基)丙締腊:在室溫下将3-(4-氣苯 基)-3-氧代-2-(化晚-4-基俩腊(330mg，1.37mmol)加入到P0Cl3(5mU中。将该混合物在 120°C加热1小时，然后冷却至室溫。减压除去过量的P0C13后，用二氯甲烧和冰处理残余物， 然后用10N化0邮咸化。分离有机层，用硫酸钢干燥，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化得到的 粗产物，得到200mg的(Z)-3-氯-3-(4-氣苯基)-2-(化晚-4-基)丙締腊，为栋色油状物(57% 收率）"MS化SI)m/z 259.UM+扣+。
[0203] 步骤(b)-3-(4-氣苯基)-4-(R比晚-4-基)-lH-R比挫-5-胺：向（Z)-3-氯-3-(4-氣苯 基）-2-( R比晚-4-基）丙締腊（190mg，0.74mmol)在乙醇（5mL)中的溶液中加入水合阱 (0.075mL，1.5mmol)。将该混合物在100°C加热过夜，然后冷却至室溫。减压除去溶剂，得到 粗3-(4-氣苯基)-4-(化晚-4-基)-lH-化挫-5-胺，其为红色固体，将其不经进一步纯化用于 下一步。MS化SI)m/z 255.UM+扣+。
[0204] 步骤(C) -2- (4-氣苯基)-3-(化晚-4-基）化挫并[1，5-a ]喀晚-5 (4H)-酬：向3- (4- 氣苯基)-4-川比晚-4-基)-1H-化挫-5-胺(6 Img，0.24mmo 1)在DMF (4血）中的溶液中加入巧)- 乙基3-乙氧基丙締酸醋(0.053血，0.37mmol)，然后加入K2C〇3(47mg，0.24mmol)。将该混合物 在11(TC加热化，然后冷却至室溫。过滤后，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物，得到 50mg的2-(4-氣苯基)-3-(化晚-4-基）化挫并[l，5-a]喀晚-5(4H)-酬，为栋色固体(68%收 率）eMS化SI)m/z 307.UM+扣+。
[020日]步骤(d)-2-(4-氣苯基)-5-(4-甲基赃嗦-1-基)-3-(化晚-4-基川比挫并[l，5-a]喀 晚：将2-(4-氣苯基）-3-(化晚-4-基）化挫并[l，5-a]喀晚-5(4H)-酬（15mg，0.05mmol)和 K2CO3 (20.6mg，0.15mmo 1)混悬于DMF( 1. OmL)，然后加入N-苯基-双（Ξ氣甲横酷亚胺） (35.8mg，0.1 mmol)。将该反应混合物在室溫下揽拌过夜。加入1-甲基赃嗦0.5mL，将该混合 物再揽拌化。除去溶剂后，通过制备型化C纯化得到的残余物，得到5mg的2-(4-氣苯基)-5- (4-甲基赃嗦-1-基)-3-川比晚-4-基川比挫并[l，5-a]喀晚，为栋色固体(26%收率）dMS化SI) m/z 389.2[]?+扣 +。
[0206] 实施例2:(E)-N-((1H-苯并[d]咪挫-2-基氨基）（氨基)亚甲基)-2-(化晚-3-基）乙 酷胺
[0207]
[020引步骤（a)l-(lH-苯并[d]咪挫-2-基）脈：将0-苯二胺（2.2g，20mmol)和双氯氨 (1.7g，20mmol)加入到4mL浓肥1中。将该混合物在剧烈揽拌下加热至回流。回流1小时后，将 该混合物冷却至室溫，然后谨慎地加入10N化0H(5mL)，控制溫度低于30°C。过滤得到的沉 淀，真空干燥，得到2.5g粗产物，为黄褐色粉末(70%收率），将其不经进一步纯化用于下一 步。MS(ESI)m/z 176.UM+扣+。
[0209] 步骤(bKE)-N-((lH-苯并[d]咪挫-2-基氨基）（氨基)亚甲基)-2-(化晚-3-基）乙 酷胺：将苯并[d]咪挫-2-基）脈（175111肖，1.〇111111〇1)、2-"比晚-3-基）乙酸（165111邑， 1.2mmol)、二异丙基乙胺（222化，1.3mmol)和0-(苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵 四氣棚酸盐(TBTU，385mg，1.2mmol)依次加入至Ij2血DMF中。将该混合物在室溫下揽拌过夜。 用水（ImL)处理该混合物，然后用二氯甲烧萃取3次(3 X3mL)。用硫酸钢干燥合并的有机相， 然后减压浓缩。通过制备型化C纯化得到的残余物，然后进行HPLC纯化，得到终产物，为淡黄 色粉末。MS化SI)m/z 295.UM+扣+。
[0210] 实施例3:(E)-N-((1H-苯并[d]咪挫-2-基氨基）（氨基)亚甲基)-2-(糞-1-基）乙酷 胺
[0211]
[0212] 使用与实施例2类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(b)中加入2-(糞-1-基） 乙酸替代2-(化晚-3-基）乙酸。MS化SI)m/z 344.UM+扣+。
[0213] 实施例4:(E)-N-((1H-苯并[d]咪挫-2-基氨基）（氨基)亚甲基)-2-(邮晚-4-基）乙 酷胺
[0214]
[0215] 使用与实施例2类似的方法制备标题化合物，除外步骤(b)在中加入2-(化晚-4- 基）乙酸替代2-(化晚-3-基）乙酸。MS化SI)m/z 295.UM+扣+。
[0216] 实施例5:2-(4-乙酷氨基苯基)-N-(6-叔T基苯并[d]嚷挫-2-基）乙酷胺
[0217]
[0218] 步骤（a)异硫氯酸2-(4-乙酷氨基苯基）乙酷醋。将2-(4-乙酷氨基苯基）乙酸 (1.34g，6.9mmo 1)溶于20mL OfeCN，在揽拌下加入Ξ光气（0.69g，0.33mmo 1)。缓慢地加入6 滴DMF，然后将该混合物加热至60°C 1.化。冷却至室溫后，加入异氯酸锭（1.05g，13.8mmol)， 将该混合物在室溫下揽拌过夜。将粗的异硫氯酸2-(4-乙酷氨基苯基）乙酷醋不经进一步纯 化直接使用。
[0219] 步骤(b)2-(4-乙酷氨基苯基)-N-(4-叔下基苯基氨基甲硫酷基)-乙酷胺。将4-叔 下基苯胺（149mg，1 .Ommol)溶于1 .OmL CHsCN，滴入如上所述制备的粗异硫氯酸2-(4-乙酷 氨基苯基）乙酷醋（31^，1.〇111111〇1)，将该黄色混合物在室溫下揽拌。1.〇}1后，浓缩该混合物， 通过硅胶柱色谱法纯化残余物（乙酸乙醋：己烧=1:1)，得到产物，为黄色固体（l〇〇mg，26% 收率）"MS化SI)m/z 384.2[M+扣+。
[0220] 步骤(c)2-(4-乙酷氨基苯基)-N-(6-叔下基苯并[d]嚷挫-2-基）乙酷胺。在室溫下 将2-(4-乙酷氨基苯基）-N-(4-叔下基苯基氨基甲硫酷基）乙酷胺（38mg，0.1mmol)溶于 1. OmL C出SO抽和0.2mL冰C曲C00H。在揽拌下，谨慎地加入3滴漠。将该红色混合物在室溫下 剧烈揽拌1.化，然后倾入冰，W使反应停止。用二氯甲烧萃取该混合物，干燥有机溶液，浓 缩。通过制备型化C(乙酸乙醋：己烧= 2:1)纯化得到的残余物，然后进行HPLC纯化，得到终 产物，为淡黄色粉末（14mg，36 %收率）eMS化SI )m/z 382.1 [M+扣+。
[0221] 实施例6:2-(4-漠苯基)-N-(6-甲基苯并[d]嚷挫-2-基）乙酷胺
[0222]
[0223] 使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用2-(4-漠苯基） 乙酸替代2-(4-乙酷氨基苯基）乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔下基苯胺。MS 化SI)m/z 361.UM+扣+。
[0224] 实施例7:2-(4-径基苯基)-N-(6-甲基苯并[d]嚷挫-2-基）乙酷胺
[0225]
[0226] 使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用2-(4-?基苯 基）乙酸替代2-(4-乙酷氨基苯基）乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔下基苯胺。 MS(ESI)m/z 299.UM+扣+。
[0227] 实施例8:2-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(6-甲基苯并[d]嚷挫-2-基）乙酷胺 [022引
[0229] 使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用2-(4-(二甲基 氨基)苯基）乙酸替代2-(4-乙酷氨基苯基）乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔下 基苯胺。MS化SI)m/z 326.UM+扣+。
[0230] 实施例9:2-(4-乙酷氨基苯基)-N-(6-乙基苯并[d]嚷挫-2-基）乙酷胺
[0231]
[0232] 使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(b)中使用4-乙基苯胺替 代4-叔下基苯胺。MS化SI)m/z 354.UM+扣+。
[0233] 实施例10:2-(4-乙酷氨基苯基)-N-(6-乙酷基苯并[d]嚷挫-2-基）乙酷胺
[0234]
[0235] 使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(b)中使用1-(4-氨基苯 基）乙酬替代4-叔下基苯胺。MS化SI )m/z 368.1 [M+扣+。
[0236] 实施例11 :N-(7-乙烘基苯并[d]嚷挫-2-基)-2-苯基乙酷胺
[0237]
[0238] 使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用2-苯基乙酸替 代2-(4-乙酷氨基苯基）乙酸和在步骤(b)中使用3-乙烘基苯胺替代4-叔下基苯胺。MS化SI) m/z 293.UM+扣+。
[0239] 实施例12: (S)-2-径基-N-(6-甲基苯并[d]嚷挫-2-基)-2-苯基乙酷胺
[0240]
[0241] 使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用（5)-2-?基- 2-苯基乙酸替代2-(4-乙酷氨基苯基）乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔下基苯 胺。MS(ESI)m/z 299.UM+扣+。
[0242] 实施例13:(R)-2-氨基-N-(6-甲基苯并[d]嚷挫-2-基)-2-苯基乙酷胺
[0243]
[0244] 使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用(1〇-2-氨基- 2-苯基乙酸替代2-(4-乙酷氨基苯基）乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔下基苯 胺。MS(ESI)m/z 298.UM+扣+。
[0245] 实施例14:
[0246] 采用丫 -33P-ATP作为放射性配体进行激酶抑制试验。目标激酶是人ααδ,ΑΤΡ和CK1 δ的Km测定为在微孔下70-77μΜ。用于本试验的ΑΤΡ的浓度在ΑΤΡ的表观Km的15μΜ范围内。全 部实验一式两份进行。将星状抱子素用作内标抑制剂且其IC50落入3.79祉Μ-34.1祉Μ。在起 始筛选过程中测试ΙΟμΜ的示例性化合物，并且在确认试验中测试ΙμΜ示例性化合物。可W通 过使用本领域技术人员公知的方法，例如Hsien C.化eng,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods(2002)46:61-71 中公开的化eng-Prusoff等式将IC50值转化 成Ki值，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。
[0247] 实施例15:
[024引在25μ1 的最终反应体积中，将CKlS(5-10mU)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM 邸TA、200 μΜ KRRRALS(p)VA化PGL、10mM醋酸儀和[丫 -33P-ATP](比活性约为500cpm/pmol，根据需要 的浓度)一起溫育。通过添加 ATP/Mg混合物启动反应。在室溫下溫育40分钟后，通过添加扣1 3%憐酸溶液终止反应。然后将10μl该反应体系点在P30filte;rmat上，并且用75mM憐酸洗涂 4次，5分钟，并且用甲醇洗涂1次，然后干燥并进行闪烁计数。
[0249] ii试式1.3、2.16和3.28中示例的化合物，证实一般^低于1541的眼0抑制〇(16和/ 或CK1 ε，主要W低于2μΜ的IC5Q抑制ααδ和/或CK1 ε，许多低于500nM，如实施例14中所述或类 似地如实施例14中所述，或者在ΙΟμΜ下对ααδ和/或CKle的抑制大于70%，如实施例15中所 述或类似地如实施例15中所述。
【主权项】
1.化合物，选自如下： a) 式I的化合物：其为游离或盐的形式，其中： (ii)R3是卤素(例如氟）；且 (i i i )#和R2-起形成哌嗪环，其中所述哌嗪任选地被烷基取代； b) 式II的化合物：其中： (i) R1、R2、R3和R4独立地选自H、C 1-6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯）； (ii) 六是&-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基）； (iii) B是单环或双环芳基（例如苯基或萘基）或杂芳基（例如吡啶基），其任选地被-N (H) (Ra)取代，其中!^是乂⑴卜&―6烷基(例如-C(O)CH3); 其为游离或盐的形式;和 c) 式III的化合物： 其中：(1)1^、1?1|3、1?1。、1?1(1和俨独立地选自!1、卤素(例如溴或氟）、羟基和，(1? 4)(1?5); (i i) R2a、R2b、R2e和R2d独立地选自H、Cu烷基（例如甲基、乙基、叔丁基、炔基，即-CCH)和 &一4烷基羰基(例如-c(O) -CH3)，条件是R2a不是甲基； (iii)R3选自H、羟基和-NH2; (i V) R4和R5独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基)和&―4烷基羰基(例如-C(O) -CH3); (V)杂件是当Rla、Rlb、Rlc、Rld、R 1IPR3是H时，R2a、R2b、R2c和R 2d独立地是不饱和C2-4烷基(例 如炔基）； 其为游离或盐的形式。2. 根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式I的化合物，其为游离或盐的形式。3. 根据权利要求1或2的化合物，其中所述的化合物是式I的化合物，其中所述哌嗪环被 Cu烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基哌嗪-1-基;且R 3是氟，其为游离或盐的形式。4. 根据权利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是：其为游离或盐的形式。5. 根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物，其为游离或盐的形 式。6. 根据权利要求1或5的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物，其中： (1)妒、1?2、1?3和1?4是!1; (i i)六是&―4亚烷基(例如亚甲基）； (i i i)B是杂芳基(例如吡啶基，例如吡啶-3-基）； 其为游离或盐的形式。7. 根据权利要求1、5或6的化合物，其中所述的化合物选自如下的任意一种：其为游离或盐的形式。8. 根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物，其为游离或盐的形 式。9. 根据权利要求1或8的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物，其中： 〇)1^、1?1|3、1?1(1和1^是!1，且1^是4(1?4)(1? 5); (i i) R2a、R2%R2d是H，且妒。是&-4烷基(例如乙基）； (iii)R3 是 H; (iV)R4是H且妒是&―4烷基羰基(例如-C(O) -CH3); 其为游离或盐的形式。 I 〇.根据权利要求1、8或9的化合物，其中所述的化合物选自如下的任意一种：其为游离或盐的形式。11. 化合物，其包含（i)权利要求1-10任一项的化合物，其为游离形式或药学上可接受 的盐形式;和(ii)与所述的化合物化学结合的放射性核素。12. 根据权利要求11的化合物，其中所述放射性核素选自碳-11、氟-18、锝-99m、铟-111 和碘-123。13. 根据权利要求11或12的化合物，其选自如下的任意种：其为游离形式或药学上可接受的盐形式。14. 药物组合物，其包含根据权利要求0-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形 式的化合物，化合物与药学上可接受的稀释剂或载体组合或结合。15. 用于抑制CKI活性、特别是ααδ和CKU活性的方法，包括使CKI、特别是ααδ和CKU 接触根据权利要求1-13任一项的游离形式或盐形式的化合物或根据权利要求14的药物组 合物。16. 用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可以得益于CKl抑制的障碍的方 法，所述障碍例如与异常超磷酸化Tau状态相关的障碍，例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺 陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期 提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍）、情绪障碍、 抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的 昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征 的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性 神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头 损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型 痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂 症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、痉挛和与肌痉挛状态 相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、 烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮I类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障 碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障 碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障 碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度 痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger 病和行为障碍，该方法包括对有此需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-13任一项的 游离形式或盐形式的化合物或根据权利要求14的药物组合物。17. 药物组合物，其包含根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形 式的化合物，该药物组合物用于(在制备药物中）用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳 动物的阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相 关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综 合征、倒班工作睡眠障碍）、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性 精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体 17 (FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员 痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大 脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、 AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、 视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物 诱发的帕金森病、痉挛和与肌痉挛状态相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、 尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮革类、可卡因、镇静药 和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分 裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情 绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水 月中、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障 碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障碍。18.权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物(在制备药物 中）在治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的如下疾病中的用途:阿尔茨海默病、癌症、 注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例 如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍）、 情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默 病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森 病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴 呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓 损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴 呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括 与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、痉挛和与 肌痉挛状态相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒 断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮:^类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、 轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社 交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相 情感障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状 态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、 Asperger病和行为障碍。
【文档编号】A61K31/519GK106029075SQ201580009759
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年1月9日
【发明人】Q·张, Y·彭, P·李, J·D·比尔德, L·P·文诺格勒, J·托麦施
【申请人】细胞内治疗公司