一种硅酸钙类/锶盐骨水泥及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种硅酸钙类/锶盐骨水泥，其特征在于，由以下组分组成：固相组分：由固相材料和X-射线阻透材料组成；以及液相组分：由液相材料和分散剂组成；其中，所述固相组分和液相组分的质量比为1-3：1；所述固相材料选自硅酸钙水泥、硅酸二钙、硅酸三钙及其类似物中的一种或两种以上混合物；所述X-射线阻透材料为难溶性锶盐，选自碳酸锶、硫酸锶、磷酸锶、草酸锶中的一种或两种以上混合物。本发明的硅酸钙类/锶盐骨水泥在生物体内不可降解或很难降解，且具有良好理化性质、生物相容性和生物活性，可用于骨骼、牙齿缺损的充填与修复。
【专利说明】
一种硅酸钙类/锶盐骨水泥及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及人体硬组织医用修复材料领域。更具体地，涉及一种硅酸钙类/锶盐 骨水泥及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 骨水泥是一种人工合成骨修复材料，具有优异的物理、化学和生物性质，在硬组织 缺损修复和固定移植体过程中起到了重要的作用，目前被广泛应用在骨科、矫形外科、口腔 外科及颅面外科等。与其他人工合成骨修复材料如医用金属材料、生物陶瓷、生物玻璃等相 比，骨水泥具有以下几个突出优点。第一，骨水泥制备过程简单，条件温和，无须高温烧结； 第二，起始的糊状物可根据骨缺损创面的形状而预先固化成型或者直接使用注射装置进行 注射，具有很强的可操作性，可最大程度减小手术创口；第三，骨水泥对软、硬组织具有良好 的生物相容性以及生物活性；第四，固化后的产物具有较大的比表面积，可用于药物的负载 与控制释放。上述优点使得骨水泥受到了研究人员的广泛关注和深入研究。
[0003]目前，人们开发出的骨水泥种类较多，主要有聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥、磷酸钙骨 水泥、硅酸钙骨水泥、硫酸钙骨水泥、磷酸镁骨水泥以及氯氧镁骨水泥等。
[0004] 聚甲基丙稀酸甲酯骨水泥是最早被发现并使用的骨水泥材料。I960年Charnley 等将聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥用于髋关节置换手术并获得成功（Chamley J.，and Kettlewell J., The elimination of slip between prosthesis and femur. J. Bone&Joint Surg. Br.，1965, 47, 56-60.)。但是聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥存在许多不足之处，如生物相 容性差、成分与人体骨不同、与骨不结合、固化过程放热剧烈、可能释放有毒单体以及存在 碎肩等，这要求研究人员继续探索寻找新型的生物活性骨水泥。
[0005] 之后，磷酸钙骨水泥、硅酸钙骨水泥、硫酸钙骨水泥以及磷酸镁骨水泥等具有生物 相容性和生物活性的骨水泥相继被发现并获得深入研究。其中，硅酸钙骨水泥是其中重要 的一类生物材料。
[0006] 硅是人体结缔组织中的一种微量元素，吸收水平直接影响骨的质量，特别是在 幼骨发育阶段，硅在新骨钙化区域富集，与钙一起促进骨组织的早期钙化（Mertz W，The essential trace elements. Science，1981，213, 1332-1338.)，同时 Si 元素能够促进骨细 胞的分化和增殖，促进类成骨细胞的基因表达，从而促进骨缺损的愈合（Xynos I. D.，Edgar A. J. , Buttery L. D. K. , Hench L. L. , and Polak J. M. , Gene-expression profiling of human osteoblasts following treatment with the ionic products of Bioglass^ 45S5dissolution，J. Biomed. Mater. Res.，2001，55, 151-157.)。自上世纪 70 年代 Hench 等开发出以硅酸盐为主要成分的生物活性玻璃以来（Hench，L.，Splinter，R. J.，Allen，W. C. and Greenlee Jr. , T. K. , Bonding mechanisms at the interface of ceramic prosthetic materials. J. Biomed. Mater. Res.，1971，2, 117 - 141.)，娃酸钙生物材料就以 其优良的生物相容性和生物活性得到了人们广泛的关注^993年Lee等首次报道了以硅酸 三钙、硅酸二钙为主要成分的无机三氧化物矿物聚合物作为牙髓治疗材料并在1998年获 得美国 FDA 许可用于临床（Lee S.J.，Monsef M·，and Torabinejad M·，Sealing ability of a mineral trioxide aggregate for repair of lateral root perforations. J. Endod. 1993, 19, 541-544. Roberts H. ff. , Toth J.M., Berzins D. ff. , and Charlton D. G. , Mineral trioxide aggregate material use in endodontic treatment: A review of the literature, Dental Mater. , 2008, 24, 149-164.)。娃酸|丐骨水泥材料自固化过程 放热小，其糊状物具有可注射性质，固化产物具有多孔结构，能够诱导羟基磷灰石在其表 面沉积，骨传导性质优良，受到了到科研工作者的广泛关注和研究（Gou Z.R.，and Chang J., Synthesis and in vitro bioactivity of dicalcium silicate powders, J. Eur. Ceram. Soc.，2004, 24, 93-99.)。硅酸钙骨水泥有望应用于骨骼和牙齿缺损的填充，骨修复 和替换以及整形外科等方面。
[0007] 通常情况下，骨水泥的X-射线阻透性质较弱，在检测中不易将骨水泥同骨头区分 开，所以研究人员向骨水泥中添加一定量的X-射线阻透材料，这有利于提高骨水泥的X射 线造影，计算机断层扫描以及实时荧光透视从而便于对可注射植入物的输运、定位和实时 追踪等过程进行研究。先前的文献以及实际应用中，无机X-射线阻透试剂通常是基于Ba 或Zr的化合物如BaS04以及ZrO 2。Sabokbar等人的研究发现BaS04或者ZrO 2颗粒的存 在会导致巨噬细胞分化成破骨细胞从而导致骨的再吸收，不利于骨缺损的修复（Sabokbar A. , Fujikawa Y. , Murray D. ff. , and Athanasou N. A. , Radio-opaque agents in bone cement increase bone resorption, J. Bone&Joint Surg. Br.，1997, 79-B, 129 - 134.)〇 所 以人们希望找出新型的X-射线阻透试剂来克服BaS04或者ZrO 2存在的不足。
[0008] 综上所述，硅酸钙骨水泥因其具有良好的理化性质以及生物相容性和生物活性， 在骨和牙齿的填充、骨修复和替换以及整形外科等领域具有良好的应用前景。但硅酸钙骨 水泥本身的X-射线阻透性质较弱，在实际检测中人们难于将骨水泥与骨头区分开。但现有 的硫酸钡或氧化锆会危害骨水泥的生物相容性。
[0009] 因此，需要一种新的硅酸钙类骨水泥，克服现有的硅酸钙骨水泥的缺点，既能保证 X-射线阻透性质强，又能保证生物相容性好。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个目的在于提供一种硅酸钙类/锶盐骨水泥。
[0011] 本发明的另一个目的在于提供上述硅酸钙类/锶盐骨水泥的制备方法。
[0012] 为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
[0013] 一种硅酸钙类/锶盐骨水泥，由以下组分组成：
[0014] 固相组分：由固相材料和X-射线阻透材料组成；以及
[0015] 液相组分：由液相材料和分散剂组成；
[0016] 其中，
[0017] 所述固相组分和液相组分的质量比为卜3 :1 ;
[0018] 所述固相材料选自娃酸|丐水泥（calcium-silicate cements)、娃酸二|丐 (dicalcium silicate)、娃酸三f丐（tricalcium silicate)及其类似物中的一种或两种以 上混合物；
[0019] 所述X-射线阻透材料为难溶性锶盐，选自碳酸锶、硫酸锶、磷酸锶、草酸锶中的一 种或两种以上混合物；
[0020] 所述液相材料选自水、磷酸缓冲液、生理盐水、模拟体液、葡萄糖溶液、稀磷酸溶液 或稀磷酸盐溶液；
[0021] 所述分散剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、黄原胶、卡波沫、 磷酸化甲壳素、羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、羧基化硫酸酯化壳聚糖、海藻酸钠、甘油、黄 耆树胶、柠檬酸、阿拉伯胶中的一种或两种以上混合物。
[0022] 本文中，"类似物"指具有自固化性质的硅酸钙水泥、硅酸二钙、硅酸三钙的类似 物。
[0023] 本发明的硅酸钙类/锶盐骨水泥在生物体内不可降解或很难降解，且具有良好理 化性质、生物相容性和生物活性，可用于骨骼、牙齿缺损的充填与修复。
[0024] 优选地，所述固相材料占固体组分总量的70_95wt %，所述X-射线阻透材料占固 体组分总含量的5-30wt%。
[0025] 优选地，所述葡萄糖溶液的质量百分比浓度< 0. 2% ;
[0026] 所述稀磷酸溶液的浓度彡10mm〇l/L ;
[0027] 所述稀磷酸盐溶液的浓度< 10mmol/L。
[0028] 优选地，所述分散剂占液相组分总量的0. l-20wt %。
[0029] 为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
[0030] 上述硅酸钙类/锶盐骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
[0031] 1)将固相材料和X-射线阻透材料混合，得到固相组分；
[0032] 2)将分散剂溶解或者分散在液相材料中，得到液相组分；
[0033] 3)将步骤2)得到的液相组分加入到步骤1)得到的固相组分中，混合均勾，得到硅 酸钙类/锶盐骨水泥；
[0034] 其中，
[0035] 所述固相组分和液相组分的质量比为卜3 :1 ;
[0036] 所述固相材料选自硅酸钙水泥、硅酸二钙、硅酸三钙及其类似物中的一种或两种 以上混合物；
[0037] 所述X-射线阻透材料为难溶性锶盐，选自碳酸锶、硫酸锶、磷酸锶、草酸锶中的一 种或两种以上混合物；
[0038] 所述液相材料选自水、磷酸缓冲液、生理盐水、模拟体液、葡萄糖溶液、稀磷酸溶液 或稀磷酸盐溶液；
[0039] 所述分散剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、黄原胶、卡波沫、 磷酸化甲壳素、羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、羧基化硫酸酯化壳聚糖、海藻酸钠、甘油、黄 耆树胶、柠檬酸、阿拉伯胶中的一种或两种以上混合物。
[0040] 优选地，所述固相材料占固体组分总量的70-95wt %，所述X-射线阻透材料占固 体组分总含量的5-30wt%。
[0041] 优选地，所述葡萄糖溶液的质量百分比浓度< 0. 2% ;
[0042] 所述稀磷酸溶液的浓度彡10mm〇l/L ;
[0043] 所述稀磷酸盐溶液的浓度彡10mm〇l/L。
[0044] 优选地，所述分散剂占液相组分总量的0. l-20wt %。
[0045] 上述制备过程在室温下进行即可。
[0046] 步骤1)中，可使用任意混合设备或手动混合或研磨来将固相材料和X-射线阻透 材料混合。例如采用骨水泥混合搅拌装置turbula mixer进行混合，一般混合时间不少于1 小时。得到的固相材料粉末可存储在干燥器或者真空干燥器中并避光保存，以方便随时使 用。
[0047] 步骤2)中，可使用任意方式将分散剂溶解或者分散在液相材料中。例如，手动搅 拌、机械搅拌、磁力搅拌、超声。得到的液相组分可保存于4°C环境，以方便随时使用。
[0048] 步骤3)中，可使用金属药勺或其他任何骨水泥混合装置使步骤2)得到的液相组 分加入到步骤1)得到的固相组分混合均匀，形成糊状物。
[0049] 本发明的有益效果如下：
[0050] 本发明首次提出将主要用于CRT彩电显像管和显示管中的锶盐作为X-射线阻透 材料，并通过选择合适的原料配比并在液相材料中添加分散剂来进一步改善了骨水泥的流 动性、胶粘性、防溃散性和机械性质，得到的骨水泥不仅具有良好的X-射线阻透性质，还具 有良好的生物相容性。
[0051] 本发明的硅酸钙类/锶盐骨水泥在生物体内不可降解或很难降解，可用于非降解 部位的骨缺损修复和充填，适合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨骼、牙齿缺损 的修复、骨质疏松的治疗及骨折的固定和治疗等。
【具体实施方式】
[0052] 为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领 域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本 发明的保护范围。
[0053] 实施例1
[0054] 称取7. 00g娃酸|丐水泥，3. 00g碳酸锁，将两者用turbula mixer混合1. 5小时至 混合均匀，得到固相组分；之后，将3. 33g含有0. 1%羟丙基甲基纤维素的蒸馏水迅速加入 固相组分中，用金属药勺搅拌1分钟，形成粘稠的糊状物，为骨水泥。
[0055] 将骨水泥转移到注射装置中，并注射至模具中。
[0056] 依据标准ASTM C266-99,利用Gillmore针仪测试骨水泥的初凝时间和终凝时间。 测试结果显示，骨水泥的初凝时间为47分钟，终凝时间为72分钟。
[0057] 为了测试固化产物的X-射线阻透性质，将骨水泥制成1mm高、10mm直径的圆盘并 在37°C模拟体液中固化24小时，之后在72eVp下照射样品，计算X-射线不透性。测试结果 显示，骨水泥固化产物的X-射线阻透性质与标准5mm铝梯的阻透性质类似。
[0058] 为了测试固化产物的抗压强度，将骨水泥制成12mm高、6mm直径的圆柱并在 37°C模拟体液中固化72小时，之后利用万能材料测试机，在lmm/min的十字头位移速 率下测试并计算圆柱体的抗压强度。测试结果显示，骨水泥固化产物的的抗压强度为 52. 39 ± 1. 32Mpa。
[0059] 通过进行体外细胞实验考察骨水泥的生物相容性。结果显示，骨水泥具有良好的 细胞相容性，接种3天后，人骨肉瘤细胞系Sao-2不仅没有减弱生存力，反而有更多的细胞 产生。
[0060] 实施例2
[0061] 称取8. 50g娃酸|丐水泥，1. 50g碳酸锁，将两者用turbula mixer混合1. 5小时至 混合均匀，得到固相组分；之后，将5. 00g含有10%羟丙基甲基纤维素的蒸馏水迅速加入固 相组分中，用金属药勺搅拌1分钟，形成粘稠的糊状物，为骨水泥。
[0062] 将骨水泥转移到注射装置中，并注射至模具中。
[0063] 测试、表征方法与实施例1相同。
[0064] 骨水泥初凝时间为63分钟，终凝时间为107分钟。
[0065] 骨水泥固化产物的X-射线阻透性质与标准3mm铝梯的阻透性质类似。
[0066] 骨水泥固化产物的抗压强度为48. 93 ±2. 86Mpa。
[0067] 接种3天后，人骨肉瘤细胞系Sao-2不仅没有减弱生存力，反而有更多的细胞产 生。
[0068] 实施例3
[0069] 称取9. 50g娃酸|丐水泥，0· 50g碳酸锁，将两者用turbula mixer混合1. 5小时至 混合均匀，得到固相组分；之后，将10. 〇〇g含有20%羟丙基甲基纤维素的蒸馏水迅速加入 固相组分中，用金属药勺搅拌1分钟，形成粘稠的糊状物，为骨水泥。
[0070] 将骨水泥转移到注射装置中，并注射至模具中。
[0071] 测试、表征方法与实施例1相同。
[0072] 骨水泥初凝时间为121分钟，终凝时间为167分钟。
[0073] 骨水泥固化产物的X-射线阻透性质与标准2mm铝梯的阻透性质类似。
[0074] 骨水泥固化产物的抗压强度为37. 79±6. 14Mpa。
[0075] 接种3天后，人骨肉瘤细胞系Sao-2不仅没有减弱生存力，反而有更多的细胞产 生。
[0076] 实施例4
[0077] 称取9. 00g硅酸二钙，1. 00g硫酸锶，将两者手动混合2小时至混合均匀，得到固相 组分；之后，将10. 〇〇g含有10%羧甲基纤维素钠的磷酸缓冲液迅速加入固相组分中，用金 属药勺搅拌1分钟，形成粘稠的糊状物，为骨水泥。
[0078] 实施例5
[0079] 称取9. 50g硅酸三钙，0. 50g磷酸锶，将两者手动混合3小时至混合均匀，得到固相 组分；之后，将5. 00g含有2%聚卡波非的生理盐水迅速加入固相组分中，用金属药勺搅拌1 分钟，形成粘稠的糊状物，为骨水泥。
[0080] 实施例6
[0081] 同实施例1，区别在于，碳酸锶用硫酸锶、磷酸锶和草酸锶的混合物（重量比1 :2 : 1)代替。
[0082] 实施例7
[0083] 同实施例1，区别在于，液相组分是：含有0. 5%黄原胶、卡波沫和磷酸化甲壳素的 混合物（重量比1 :2 :2)的葡萄糖溶液。
[0084] 实施例8
[0085] 同实施例1，区别在于，液相组分是：含有5. 5%羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、羧 基化硫酸酯化壳聚糖和海藻酸钠的混合物（重量比1 :2 :2 :1)的模拟体液。
[0086] 实施例9
[0087] 同实施例1，区别在于，液相组分是：含有10. 5%甘油、黄耆树胶、柠檬酸和阿拉伯 胶的混合物（重量比1 :2 :3 :1)的稀磷酸溶液。
[0088] 实施例10
[0089] 同实施例1，区别在于，液相组分是：含有13. 0%羧甲基壳聚糖的稀磷酸盐溶液。
[0090] 对比例1
[0091] 同实施例1，区别在于，不添加0. 1%羟丙基甲基纤维素。
[0092] 结果为：骨水泥凝固时间缩短，初凝时间为40分钟，终凝时间为67分钟。骨水泥 固化产物的抗压强度稍微降低，为47. 27± 1. 79Mpa。
[0093] 对比例2
[0094] 同实施例1，区别在于，含有0. 1%羟丙基甲基纤维素的蒸馏水的质量为l.OOg。
[0095] 结果为：骨水泥凝固时间显著缩短，初凝时间为32分钟，终凝时间为53分钟。骨 水泥固化产物的抗压强度增强，为63. 79±3. 27Mpa。
[0096] 对比例3
[0097] 同实施例1，区别在于，含有0. 1%羟丙基甲基纤维素的蒸馏水的质量为20. 00g。
[0098] 结果为：骨水泥凝固时间显著增长，初凝时间为207分钟，终凝时间为293分钟。 骨水泥固化产物的抗压强度稍微降低，为39. 21 ±4. 82Mpa。
[0099] 对比例4
[0100] 同实施例1，区别在于，硅酸钙水泥替换为磷酸钙。
[0101] 结果为：磷酸钙和硅酸钙不是一类物质，性质有显著变化。以相同物质的量的 β -Ca3(P04)2(12. 45mmol 3. 86g)与 Ca(H2P04)2 · Η20(12· 45mmol 3. 14g)混合共 7g 取代硅 酸钙水泥，其他条件不变。骨水泥初凝时间8分钟，终凝时间27分钟。骨水泥固化产物的 X-射线阻透性质与标准5mm铝梯的阻透性质类似。骨水泥固化产物的抗压强度较小，为 9. 57±L 07Mpa。接种3天后，人骨肉瘤细胞系Sao-2没有减弱生存力。
[0102] 显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对 本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可 以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发 明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
【主权项】
1. 一种硅酸钙类/锶盐骨水泥，其特征在于，由以下组分组成： 固相组分：由固相材料和X-射线阻透材料组成；以及 液相组分：由液相材料和分散剂组成； 其中， 所述固相组分和液相组分的质量比为1-3 :1。2. 根据权利要求1所述的一种硅酸钙类/锶盐骨水泥，其特征在于， 所述固相材料选自硅酸钙水泥、硅酸二钙、硅酸三钙及其类似物中的一种或两种以上 混合物； 所述X-射线阻透材料为难溶性锶盐，选自碳酸锶、硫酸锶、磷酸锶、草酸锶中的一种或 两种以上混合物； 所述液相材料选自水、磷酸缓冲液、生理盐水、模拟体液、葡萄糖溶液、稀磷酸溶液或稀 磷酸盐溶液； 所述分散剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、黄原胶、卡波沫、磷酸 化甲壳素、羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、羧基化硫酸酯化壳聚糖、海藻酸钠、甘油、黄耆树 胶、柠檬酸、阿拉伯胶中的一种或两种以上混合物。3. 根据权利要求1或2所述的一种硅酸钙类/锶盐骨水泥，其特征在于，所述固相材料 占固体组分总量的70-95wt %，所述X-射线阻透材料占固体组分总含量的5-30wt %。4. 根据权利要求2所述的一种硅酸钙类/锶盐骨水泥，其特征在于，所述葡萄糖溶液的 质量百分比浓度彡0.2% ; 所述稀磷酸溶液的浓度< 10mm〇l/L ; 所述稀磷酸盐溶液的浓度< 10mm〇l/L。5. 根据权利要求1所述的一种硅酸钙类/锶盐骨水泥，其特征在于，所述分散剂占液相 组分总量的〇· l-20wt%。6. 如权利要求1-5任一所述的硅酸钙类/锶盐骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以 下步骤： 1) 将固相材料和X-射线阻透材料混合，得到固相组分； 2) 将分散剂溶解或者分散在液相材料中，得到液相组分； 3) 将步骤2)得到的液相组分加入到步骤1)得到的固相组分中，混合均匀，得到硅酸钙 类/锶盐骨水泥； 其中， 所述固相组分和液相组分的质量比为1-3 :1 ; 所述固相材料选自硅酸钙水泥、硅酸二钙、硅酸三钙及其类似物中的一种或两种以上 混合物； 所述X-射线阻透材料为难溶性锶盐，选自碳酸锶、硫酸锶、磷酸锶、草酸锶中的一种或 两种以上混合物； 所述液相材料选自水、磷酸缓冲液、生理盐水、模拟体液、葡萄糖溶液、稀磷酸溶液或稀 磷酸盐溶液； 所述分散剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、黄原胶、卡波沫、磷酸 化甲壳素、羧甲基壳聚糖、羧丁基壳聚糖、羧基化硫酸酯化壳聚糖、海藻酸钠、甘油、黄耆树 胶、柠檬酸、阿拉伯胶中的一种或两种以上混合物。7. 根据权利要求6所述的硅酸钙类/锶盐骨水泥的制备方法，其特征在于，所述固相材 料占固体组分总量的70-95wt %，所述X-射线阻透材料占固体组分总含量的5-30wt %。8. 根据权利要求6所述的硅酸钙类/锶盐骨水泥的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖 溶液的质量百分比浓度< 〇. 2% ; 所述稀磷酸溶液的浓度< 10mm〇l/L ; 所述稀磷酸盐溶液的浓度< 10mm〇l/L。9. 根据权利要求6所述的硅酸钙类/锶盐骨水泥的制备方法，其特征在于，所述分散剂 占液相组分总量的0. l-20wt%。
【文档编号】A61K6/083GK106031799SQ201510108837
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月12日
【发明人】郭燕川, 曹霄峰, 马铭, 霍坎·恩奎斯特
【申请人】中国科学院理化技术研究所