一种光稳定的水性液体制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种光稳定的水性液体制剂。具体而言，本发明涉及一种含有(+)?(S)?4?[(4?氯苯基)(2?吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐和选自硼酸、硼砂的赋形剂的水性液体制剂，其对光稳定。
【专利说明】
一种光稳定的水性液体制剂
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种光稳定的水性液体制剂，其含有(+ ) - (S) -4- [(4-氯苯基）（2-吡啶 基）甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐、和选自硼酸、硼砂的赋形剂。
【背景技术】
[0002] 苯磺酸贝他斯汀是日本千寿公司和ISTA制药公司经日本田边三菱制药公司许可 联合开发的组胺H1受体拮抗剂，其1.5%的滴眼液制剂(Bepr eve)2009年9月获美国FDA批准 上市，用于治疗过敏性结膜炎伴随征象和症状的瘙痒。
[0003] EP0335586最早公开了贝他斯汀的结构，其化学名为( + )-(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸，并确认其具有抗组胺剂作用和抗过敏作用。W09829409公 开了贝他斯汀适于开发的可药用盐形式，特别地公开了其苯磺酸盐，如以下结构式所示：
[0004]
[0005] 贝他斯汀及其药用酸加成盐在水溶液中对光不稳定，随着时间的推移容易变色或 沉淀，这已经使其难以作为水性液体制剂使用。在水性液体制剂如滴眼剂和滴鼻剂等的应 用情形中，可以使用包含通过贮藏在光屏蔽的容器中等的方法，但实际上难以完全光屏蔽。
【发明内容】
[0006] 本发明旨在提供包含稳定的( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶子 基]丁酸或其药用酸加成盐的水性液体制剂。
[0007] 在上述情形下，本发明已经进行各种研究，结果发现通过加入硼酸、硼砂可以光 稳定在水中的( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸及其药用酸加成 盐，并通过进一步研究完成本发明。
[0008] 本发明提供了一种水性液体制剂，其含有( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲 氧基]哌啶子基]丁酸或其可药用盐，以及选自硼酸、硼砂中的一种或两种的光稳定剂。
[0009] 在本发明优选的实施方案中，所述的水性液体制剂中不含甘油。
[0010] 所述( + )-(S)-4-[ (4-氯苯基）（2_啦啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成 盐的浓度范围可以为〇. lw/v%至2.0w/v%之间。
[0011] 为了适于向人体给药，所述的水性液体制剂应当具有合适的pH值，在本发明优选 的实施方案中，所述水性液体制剂具有6.0-8.0的pH值。
[0012] 本发明的水性液体制剂可以以多种形式存在，例如注射液、滴眼液。
[0013] 在本发明中，作为( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸的 药用酸加成盐，可以提及例如与氢卤酸的盐如盐酸盐，氢溴酸盐等；与无机酸的盐如硫酸 盐，硝酸盐，磷酸盐等;与有机酸的盐如乙酸盐，丙酸盐，羟基乙酸盐，2-羟基丙酸盐，丙酮酸 盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，二羟基富马酸盐，草酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸 盐，水杨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环已氨基磺酸盐，4-氨基水杨 酸盐等;等等。用于本发明的上述化合物通常优选是酸加成盐，在这些酸加成盐之中更优选 苯磺酸盐和苯甲酸盐，特别优选一苯磺酸盐。
[0014] 在本发明的水性液体制剂中，（+)-(S)-4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶子 基]丁酸或其作为一苯磺酸盐的药用酸加成盐的含量通常通过约O.lw/v%，优选约0.3w/ v%，更优选约〇.5w/v%的下限和约2.0w/v%，优选约1.5w/v%的上限表示，该上下限根据 使用目的和症状程度适当地增加或减少。
[0015] 在本发明中，作为优选的光稳定剂，为硼酸、硼砂，并组合使用。
[0016] 在本发明的水性液体制剂中，其中硼酸含量通常为约O.Olw/v%至10w/v%，优选 0.05w/v%至5w/v%，更优选0 · lw/v%至1 · 5w/v%，最优选约0 · 8w/v% 至1 · 2w/v% ;硼砂也 可选择相同的含量范围。
[0017] 可以适当地将通常使用的各种添加剂如防腐剂，螯合剂等加入本发明的水性液体 制剂。
[0018] 作为防腐剂，可以提及例如季铵盐如苯扎氯铵，葡萄糖酸洗必泰等，对羟基苯甲酸 酯如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等，山梨酸及其盐等。作为螯合剂，可以提及乙 二胺四乙酸二钠，柠檬酸等。
[0019] 在本发明的水性液体制剂中，只要不损害本发明的目的可以适当地加入其它相同 或不同种类的有效成分。
[0020] 在本发明中，通过将硼酸和/或硼砂加入含有( + )-(S)-4_[(4-氯苯基）（2_吡啶基） 甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的水性液体制剂，可以改善( + )-(S)-4_[(4-氯苯 基）（2_吡啶基）甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐，特别是一苯磺酸盐的贝他斯汀 苯磺酸盐的光稳定性，并且可以生产稳定的水性液体制剂。因为通过本发明的光稳定方法 可以获得对光稳定的水性液体制剂，本发明的水性液体制剂有利地用于治疗过敏性结膜 炎，春季结膜炎等。
【具体实施方式】
[0021] 以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
[0022] 实验实施例1、硼酸溶液、硼砂溶液和硼酸、硼砂组合溶液对贝他斯汀苯磺酸盐的 光稳定性的影响
[0023]试验方法
[0024] 按照常规方法制备表1表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂(制剂1-4)， 并且填充到低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶中，5ml/瓶。样品在45001x光照条件下照射5天、10 天，观察每个配制的液体制剂的外观。
[0025] 表 1
[0026]
[0028] 试验结果：
[0029] 制剂1在光照射后的外观是黑绿色的，并观察到沉淀。制剂2-3光照5天后样品为浅 黄色。制剂4光照10天后溶液外观为无色澄清，结果显示加入一定量硼酸-硼砂缓冲对可以 改善贝他斯汀苯磺酸盐在光照射条件下的稳定性。
[0030] 实验实施例2、柠檬酸、甘油和甘露醇对贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响
[0031] 试验方法
[0032] 按照常规方法制备表2表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂，并且以与 实验实施例1相同的方法处理，观察每种配制的液体制剂的外观。
[0033] 表 2
[0034]
[0035] 试验结果:对于包含硼酸-硼砂缓冲对的制剂5,强光照射10天后外观并未有改变， 仍然无色澄清无沉淀。制剂6-8在强光照射5天后，溶液颜色均变为黄绿色，在强光照射10天 后，溶液颜色呈黑绿色，并且有沉淀，说明柠檬酸、甘油及甘露醇的加入并未改变贝他斯汀 苯磺酸盐在光照条件下的稳定性。
[0036]实验实施例3、贝他斯汀苯磺酸盐浓度对贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性的影响 [0037]试验方法：
[0038]按照常规方法制备表3表示的包含贝他斯汀苯磺酸盐的水性液体制剂（制剂9-11)，并且以与实验实施例1相同的方法处理，观察每种配制的液体制剂的外观。
[0039] 表 3
[0040]
[0041] 试验结果：制剂9-制剂11光照条件下放置10天后溶液外观并未改变，仍然是无色 澄清透明，说明贝他斯汀苯磺酸盐的光稳定性在一定浓度范围内能够被硼硼砂缓冲对所改 善。
[0042]实施例1:滴眼剂 贝他斯汀苯磺酸盐 75mg 苯扎氯铵 0，15iTig
[0043] 硼砂 50.0mg 硼酸 25.0mg 注射用水 至5 ml
[0044] pH 6.8
[0045] 实施例2:滴眼剂 贝他斯汀苯磺酸盐 Mmg 苯扎氯铵 〇.丨5mg 硼砂 15 mg
[0046] 硼酸 8mg 注射用水 .午-5ml pH 6,8
[0047] 实施例3:滴眼剂 贝他斯汀苯磺酸盐 5〇mg 苯扎(??按 0 15mg 硼砂 3Omg
[0048] 硼酸 15mg 注射用水 至5ml pH 6.8
[0049] 实施例4:滴眼剂 贝他斯汀苯磺酸盐 l〇〇mg 苯扎氯铵 0」5mg 硼砂 60mg
[0050] 硼酸 30mg 注射用水 至5 ml pH 6.8
[0051 ] 实施例5:滴眼剂 贝他斯汀苯磺酸盐 75mg 葡萄糖酸洗必泰 〇.15nig
[0052] 硼砂 50,0mg 硼酸 25.0mg 注射用水 .电5 ml
[0053] pH 6.8
[0054] 实施例6:滴眼剂 贝他斯汀苯磺酸盐 75mg 山梨酸钾 〇.3mg 硼砂 50.0mg
[0055] 硼酸 25.0mg 注射用水 至5ml pH 6,8
[0056] 实施例7:滴眼剂 贝他斯汀苯磺酸盐 75mg 对羟基苯甲酸甲酯 0.3mg 对羟基苯甲酸乙酯 0.15mg
[0057]硼砂 5(X0nig。 硼酸 25.〇mg 注射用水 中:51111 pH 6.8
【主权项】
1. 一种水性液体制剂，其含有( + )-(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶子基] 丁酸或其可药用盐，以及选自硼酸和/或硼砂的光稳定剂。2. 根据权利要求1所述的水性液体制剂，其中所述( + )-(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基） 甲氧基]哌啶子基]丁酸或其药用酸加成盐的浓度范围为〇. lw/v%至2.0w/v%。3. 根据权利要求1所述的水性液体制剂，其中所述硼酸的浓度为0.01 w/v%至1 Ow/v%， 优选0.05w/v%至5w/v%，更优选0· lw/v%至1.5w/v%。4. 根据权利要求1所述的水性液体制剂，其中所述硼砂浓度范围为0.01 w/v%至1 Ow/ v%，优选CL〇5w/v%至5w/v%，更优选0· lw/v%至 1.5w/v%。5. 根据权利要求1所述的水性液体制剂，其中所述可药用盐为苯磺酸盐。6. 根据权利要求1所述的水性液体制剂，其中所述水性液体制剂具有6.0-8.0的pH值。7. 根据权利要求1所述的水性液体制剂，其是滴眼剂。8. 根据权利要求1所述的水性液体制剂，其中所述光稳定剂由硼酸和硼砂的混合物组 成，优选硼酸和硼砂的重量比为1:0.1至1:10,更优选1:1至1:5,最优选为1:1至1:2。
【文档编号】A61P27/14GK106038480SQ201610231858
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年4月14日 公开号201610231858.8, CN 106038480 A, CN 106038480A, CN 201610231858, CN-A-106038480, CN106038480 A, CN106038480A, CN201610231858, CN201610231858.8
【发明人】左佼, 黄金昆, 任春娟, 江来
【申请人】江苏恒瑞医药股份有限公司, 成都盛迪医药有限公司