一种治疗糖尿病相关并发症的药物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗糖尿病相关并发症的药物及其制备方法，TRAP1的激动剂桂皮醛具有潜在的糖尿病心肌病保护作用，同时具有降压、改善血管功能；抗血小板聚集防止血栓形成；防止病毒性心肌炎对心脏的损害；改善糖脂代谢等作用，效果好且副作用少，该药物针对糖尿病心肌病发病的主要机制发挥保护作用，为糖尿病心肌病的治疗带来了新的治疗策略；同时解决了当前糖尿病相关并发症药物治疗的劣势即副作用大，患者因不能耐受药物副作用而停药治疗的情况。通过实验已证明桂皮醛可通过激动TRAP1受体对糖尿病心肌病发挥潜在的保护作用，故TRAP1激动剂为糖尿病心肌病的治疗带来了新的曙光。
【专利说明】
一种治疗糖尿病相关并发症的药物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于临床医学技术领域，尤其涉及一种治疗糖尿病相关并发症的药物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是影响我国民众健康的重大疾病，目前我国已有超过1亿的糖尿病患者。糖 尿病性心肌病是其主要的并发症。Framingham研究、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、心血 管病健康研究（CHS)、欧洲心力衰竭调查(EHFSII)等均证实糖尿病患者发生心力衰竭的比 例在逐年增加。UKPDS研究显示，糖尿病患者中，有2.3%~11.9%的人发生心力衰竭。EHFS Π 研究则发现，心衰的患者有32.8 %是由糖尿病引起，可见糖尿病与心力衰竭的发生密切 相关，加强对糖尿病性心肌病的发病机制研究，积极寻求有效防治措施有重要的战略意义。 糖尿病性心肌病的发生和发展虽然涉及各种不同的机制，但各种机制导致的心肌损伤多与 氧化应激水平的升高有密切的联系。氧化应激是指机体内活性氧或活性氮的产生与抗氧化 系统的清除能力失调的一种病理状态。与其他器官相比，心肌抗氧化损伤的能力较低，因 此，心脏更容易发生氧化应激损害。为此，利用抗氧化剂防治糖尿病性心肌病曾一度认为是 有效的措施。但目前的研究证实外源性补充抗氧化剂如维生素 C、维生素 E等并未取得预期 的临床效果，一些研究结果仍存在较大的争议。
[0003] 当前糖尿病相关并发症药物治疗的劣势即副作用大，患者因不能耐受药物副作用 而停药治疗的情况。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病相关并发症的药物及其制备方法，旨在解 决当前糖尿病相关并发症药物治疗的劣势即副作用大，患者因不能耐受药物副作用而停药 治疗情况的问题。
[0005] 本发明是这样实现的，一种特异性激动剂桂皮醛治疗糖尿病相关并发症的药物， 所述治疗糖尿病相关并发症的药物为激动剂桂皮醛;所述激动剂桂皮醛分子式为:C 9H80;分 子量为：132.16g/mol。
[0006] 进一步，所述激动剂桂皮醛化学结构式为：
[0007]
[0008] 本发明的另一目的在于提供一种所述治疗糖尿病相关并发症的药物制备方法，所 述治疗糖尿病相关并发症的药物制备方法包括以下步骤：
[0009] 步骤一，生物材料的处理采集的肉桂皮，用固体粉碎机碾成粉末，分装于大烧杯中 备用；
[0010] 步骤二，索氏提取器萃取产品称取肉桂皮粉末100g，装入滤纸筒，上口用小滤纸盖 好，然后用玻璃棒顶住滤纸筒慢慢放人索氏提取器，取95 %乙醇250ml，在圆底烧瓶中加入 沸石，用电热套加热，温度90 °C，回流4h;
[0011] 步骤三，蒸馏在蒸馏装置中加入沸石，蒸馏回收提取液中的乙醇；
[0012] 步骤四，分离在馏出液中加 NaCl，使其饱和，然后用120ml乙醚分3次萃取，使肉桂 醛充分溶于乙醚，分离出乙醚萃取液;将乙醚萃取液转入250ml圆底烧瓶中，改用蒸馏装置， 把烧瓶放入水浴锅中，温度调至60°C，蒸出乙醚回收，回收后，称其溶液质量;然后改用减压 蒸馏，收集150-151°C的馏分。
[0013] 进一步，所述95%乙醇250ml，其中100ml加入索氏提取器的圆底烧瓶，150ml装入 有滤纸筒的提取器中。
[0014] 进一步，所述蒸馏，电热套温度90°C，蒸馏2h后，温度计读数突然下降时，停止蒸 馏;然后改用水蒸气蒸馏装置，进行水蒸汽蒸馏，有淡黄色油滴经冷凝流入锥形瓶，至无油 滴出现，停止水蒸气蒸馏。
[0015] 进一步，所述分离出乙醚萃取液，合并3次乙醚萃取液于250ml锥形瓶中，在锥形瓶 中加入无水氯化钙干燥剂干燥30分钟后，去掉干燥剂。
[0016] 本发明提供的治疗糖尿病相关并发症的药物及其制备方法，TRAP1的激动剂桂皮 醛具有潜在的糖尿病心肌病保护作用，同时具有降压、改善血管功能;抗血小板聚集防止血 栓形成；防止病毒性心肌炎对心脏的损害;改善糖脂代谢等作用，效果好且副作用少，该药 物针对糖尿病心肌病发病的主要机制发挥保护作用，为糖尿病心肌病的治疗带来了新的治 疗策略；同时解决了当前糖尿病相关并发症药物治疗的劣势即副作用大，患者因不能耐受 药物副作用而停药治疗的情况。通过实验已证明桂皮醛可通过激动TRAP1受体对糖尿病心 肌病发挥潜在的保护作用，故TRAP1激动剂为糖尿病心肌病的治疗带来了新的曙光。
【附图说明】
[0017] 图1是本发明实施例提供的治疗糖尿病相关并发症的药物制备方法的制备方法流 程图。
[0018] 图2是本发明实施例提供的桂皮醛对血浆抗氧化酶的调控作用示意图；
[0019] 图中：与正常对照组比较，#p〈〇. 01;与高糖组比较，###p〈〇. 01。
【具体实施方式】
[0020] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于 限定本发明。
[0021] 下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。
[0022] 本发明实施例的治疗糖尿病相关并发症的药物为TRAP1的激动剂桂皮醛，激动剂 桂皮醛分子式为:CgifeO;分子量为：132.16g/mol;
[0023] 化学结构式为：
[0024] 如图1所示，本发明实施例的治疗糖尿病相关并发症的药物制备方法包括以下步 骤：
[0025] S101:生物材料的处理采集100g左右的肉桂皮，用固体粉碎机碾成粉末，分装于大 烧杯中备用；
[0026] S102:索氏提取器萃取产品称取肉桂皮粉末100g，装入滤纸筒，上口用小滤纸盖 好，然后用玻璃棒顶住滤纸筒慢慢放人索氏提取器，取95%乙醇250ml，其中100ml加入索氏 提取器的圆底烧瓶，150ml装入有滤纸筒的提取器中，在圆底烧瓶中加入几粒沸石，用电热 套加热，温度控制在90°C (乙醇沸点78.5)，使圆底烧瓶中的乙醇沸腾，乙醇蒸汽通过上升管 进入冷凝管，蒸汽被冷凝为液体进入提取器，对肉桂皮进行浸泡，液体颜色慢慢变成棕色。 当提取器中液面超过吸管最高处时发生虹吸现象，溶液流回烧瓶，经过多次浸泡虹吸，肉桂 醛富集于烧瓶中，烧瓶中乙醇颜色渐渐变为深棕色，回流4h后，提取器内溶液的颜色变得很 淡，几乎为无色，待提取器内回流液刚虹吸下去时，立即停止加热，提取器中液体很快经过 虹吸管流到圆底烧瓶，此时圆底烧瓶内的乙醇溶液为深棕色；
[0027] S103:蒸馏在蒸馏装置中加入沸石数粒，蒸馏回收提取液中的乙醇，电热套温度控 制在90°C左右，蒸馏约2h后，温度计读数突然下降时，停止蒸馏，说明乙醇几乎蒸尽。然后改 用水蒸气蒸馏装置，进行水蒸汽蒸馏，有淡黄色油滴经冷凝流入锥形瓶，至无油滴出现，停 止水蒸气蒸馏；
[0028] S104:分离在馏出液中加 NaCl，使其饱和，降低肉桂醛在水中的溶解度，然后用 120ml乙醚分3次萃取，使肉桂醛充分溶于乙醚，分离出乙醚萃取液。合并3次乙醚萃取液于 250ml锥形瓶中，在锥形瓶中加入适量无水氯化钙干燥剂干燥30分钟后，去掉干燥剂，将乙 醚萃取液转入250ml圆底烧瓶中，改用蒸馏装置，把烧瓶放入水浴锅中，温度调至60°C，蒸出 乙醚（沸点38°C)回收，回收后，称其溶液质量。然后改用减压蒸馏，收集150 -151 °C (lOOmmHg)的馏分。
[0029]下面结合实验对本发明的应用效果作详细的描述。
[0030] (1)H9C2细胞株购于中科院上海细胞典藏库，细胞种于六孔板中用低糖（含 5.5mmol/L D-葡萄糖）或高糖(含30mmol/L D-葡萄糖）的DMEM培养基（含10%胎牛血清和 1 %抗生素)于37°C，5%C〇2条件下培养培养于25cm2培养瓶(用于western blot实验)或六孔 板中（用于荧光检测实验）。实验时，以无血清低糖DMEM饥饿培养细胞12h，待细胞生长至 85 %融合状态时，按以下方法分组干预：
[0031] 细胞分组处理如下:①低糖对照组(给予含5.5mmol/L D-葡萄糖进行培养，干预时 给予同体积的DMS0);②高糖对照组(给予含30mmol/L D-葡萄糖进行培养，干预时给予同体 积的DMS0);③高糖+桂皮醛组(在高糖的培养环境下，给予不同浓度的桂皮醛进行干预，干 预的浓度分别为1〇ηΜ，ΙΟΟηΜ，ΙμΜ，10μΜ，100μΜ);④高糖+AITC组(在高糖环境培养下，干预 时给予ΙμΜ AITC);⑤高糖+桂皮醛+HC030031组(在高糖的培养环境下，ΙμΜ桂皮醛的基础 上，同时给予1〇μΜ HC030031);干预时间为24小时。细胞种于六孔板中，每组至少重复3次。
[0032] (2)Mito_S0X荧光探针检测心肌细胞线粒体活性氧水平。
[0033] (3)蛋白印迹法(western blot)分析相关蛋白的表达。
[0034] (4)TUNEL法检测细胞的凋亡。
[0035] 本发明通过外源性的物质提高内源性抗氧化体系的活性可能是有效的防治途径， TRPA1是对氧化应激敏感的受体，可被活性氧或活性氮激活;TRPA1在体内是一个能够快速 感受氧化应激水平变化的受体，可被一些氧化物，如活性氧和活性氮等所激活;TRPA1激动 剂桂皮醛可减轻心肌损伤，显著减少线粒体R0S的生成;桂皮醛是TRPA1特异性激动剂，是具 有特殊芳香气味的挥发油，主要用于食物添加剂、香料;天然的桂皮醛主要来源于樟科植物 肉桂的树皮，在东南亚地区，如印度、泰国等地区广泛分布和应用;关于其药理作用，在我国 早在东汉时期就有详细的记载，医圣张仲景的桂枝汤即以含桂皮醛的桂枝作为主要药物， 认为桂枝具有温通心阳的作用。图2是本发明实施例提供的桂皮醛对血浆抗氧化酶的调控 作用示意图；图中：与正常对照组比较，#P〈〇. 01;与高糖组比较，###P〈〇.01。近代的药理 研究也证实，桂皮醛具有降压、改善血管功能;抗血小板聚集防止血栓形成；防止病毒性心 肌炎对心脏的损害;改善糖脂代谢等作用；结合实验结果，TRPA1的激动剂桂皮醛对糖尿病 心肌病有潜在的保护作用。
[0036] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种治疗糖尿病相关并发症的药物，其特征在于，所述治疗糖尿病相关并发症的药 物为激动剂桂皮醛;所述激动剂桂皮醛分子式为:C9H8O;分子量为：132.16g/mol。2. 如权利要求1所述的治疗糖尿病相关并发症的药物，其特征在于，所述激动剂桂皮醛 化学结构式为：3. -种如权利要求1所述治疗糖尿病相关并发症的药物制备方法，其特征在于，所述治 疗糖尿病相关并发症的药物制备方法包括以下步骤： 步骤一，生物材料的处理采集的肉桂皮，用固体粉碎机碾成粉末，分装于大烧杯中备 用； 步骤二，索氏提取器萃取产品称取肉桂皮粉末l〇〇g，装入滤纸筒，上口用小滤纸盖好， 然后用玻璃棒顶住滤纸筒慢慢放人索氏提取器，取95%乙醇250ml，在圆底烧瓶中加入沸 石，用电热套加热，温度90 °C，回流4h; 步骤三，蒸馏在蒸馏装置中加入沸石，蒸馏回收提取液中的乙醇； 步骤四，分离在馏出液中加NaCl，使其饱和，然后用120ml乙醚分3次萃取，使肉桂醛充 分溶于乙醚，分离出乙醚萃取液;将乙醚萃取液转入250ml圆底烧瓶中，改用蒸馏装置，把烧 瓶放入水浴锅中，温度调至60°C，蒸出乙醚回收，回收后，称其溶液质量；然后改用减压蒸 馏，收集150-151°C的馏分。4. 如权利要求3所述的治疗糖尿病相关并发症的药物制备方法，其特征在于，所述95 % 乙醇250ml，其中100ml加入索氏提取器的圆底烧瓶，150ml装入有滤纸筒的提取器中。5. 如权利要求3所述的治疗糖尿病相关并发症的药物制备方法，其特征在于，所述蒸 馏，电热套温度90°C，蒸馏2h后，温度计读数突然下降时，停止蒸馏;然后改用水蒸气蒸馏装 置，进行水蒸汽蒸馏，有淡黄色油滴经冷凝流入锥形瓶，至无油滴出现，停止水蒸气蒸馏。6. 如权利要求3所述的治疗糖尿病相关并发症的药物制备方法，其特征在于，所述分离 出乙醚萃取液，合并3次乙醚萃取液于250ml锥形瓶中，在锥形瓶中加入无水氯化钙干燥剂 干燥30分钟后，去掉干燥剂。
【文档编号】C07C45/82GK106038520SQ201610404577
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】王沛坚, 王芳, 周鹏
【申请人】成都医学院第附属医院, 成都医学院第一附属医院