用于治疗癌症的含pi3k抑制剂的药物组合的制作方法
【专利摘要】一种包括以下的药物组合：(a)α亚型特异性磷脂酰肌醇?3?激酶抑制剂(S)?吡咯烷?1,2?二羧酸2?酰胺1?({4?甲基?5?[2?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基?乙基)?吡啶?4?基]?噻唑?2?基}?酰胺)或其任何药学上可接受盐，(b)mTOR抑制剂和(c)依西美坦或其任何药学上可接受盐，特别用于治疗或预防增生性疾病；所述组合在制备治疗或预防增生性疾病药物中的应用；所述治疗剂组合的药物组合物和治疗对象增生性疾病的方法，包括向所述对象给予治疗有效量的所述组合。
【专利说明】
用于治疗癌症的含P13K抑制剂的药物组合
技术领域
[0001] -种药物组合，所述组合包括：（a)a亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂(S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]_ 噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mTOR抑制剂和(c)依西美坦或其任何药学 上可接受盐，特别用于治疗或预防增生性疾病;所述组合在制备治疗或预防癌症药物中的 应用;所述治疗剂组合的药物组合物和治疗对象增生性疾病的方法，包括向所述对象给予 治疗有效量的所述组合。
[0002] 发明背景
[0003]磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶家族，所述 酶催化肌醇脂质D-3'位的磷酸转移产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷 酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3，4,5-三磷酸(PIP3)，其进而通过使含普列克底物蛋白同源物、 FYVE、Phox和其它磷脂结合域的蛋白停泊于通常位于质膜上的多种信号复合体来作为信号 级联中的第二信使（Vanhaesebroeck 等，Annu .Re v.Biochem 70:535(2001) ;Katso等， Annu.Rev.Cell 06￥.81〇1.17:615(2001))。2种1类卩131(中，1厶类？131(是由催化口110亚基（〇， β，δ亚型）构成的异二聚体，所述亚基与调节亚基组成型连接，后者可以是Ρ85α、Ρ55α、ρ50α、 ρ85β或ρ55 γ。1Β类亚组有一个家族成员，即由催化pi 10 γ亚基构成的异二聚体，所述亚基 与2个调节亚基plOl或ρ84之一连接(Fruman等，Annu Rev·Biochem. 67:481 (1998); Suire 等，Curr. Biol. 15:566 (2005 ))485/55/50亚基的模块结构域包括Src同源(SH2)结构域，其 结合活化受体和胞质酪氨酸激酶上特定序列背景下的磷酸酪氨酸残基，引起1A类PI3K活化 和定位。1B类PI3K通过G蛋白偶联受体直接活化，所述受体结合肽和非肽配体的多样性库 (Stephens等，Cell 89:105(1997));Katso等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.l7:615_675 (2001))。因此，所得I类PI3K的磷脂产物连接上游受体与下游细胞活性，包括增殖、存活、趋 化性、细胞运输、移动、代谢、炎症和过敏反应、转录与翻译（Cantley等，Cell 64:281 (1991);Escobedo和Williams,Nature 335:85(1988);Fantl等，Cell 69:413(1992))。
[0004] PI3K抑制剂是治疗人中多种病症的有用治疗化合物。PI3K异常调节是人类癌症中 最常见的事件之一且显示在多个水平发生。肿瘤抑制基因 PTEN在肌醇环3'位使磷脂酰肌醇 脱磷酸且由此拮抗PI3K活性，其在多种肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，ρ? 10α亚型 PIK3CA和Akt的基因得到扩增，数种人类癌症中显示其基因产物的蛋白表达提高。此外，已 在一些人类癌症中描述用于上调p85_pl 10复合体的ρ85α的突变和易位。最后，在广泛多种 人类癌症中以显著频率描述激活下游信号通路的PIK3CA中的体细胞错义突变(Kang等， Proc.Natl.Acad·Sci.USA 102:802(2005);Samuels等，Science 304:554(2004);Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。这些观察显示磷脂酰肌醇3-激酶和此信号通路的上 游及下游组分失调是与人类癌症和增生性疾病相关的最常见失调之一 (Parsons等，Nature 436:792(2005);Hennessey等，Nature Rev.Drug Dis·4:988-1004(2005))〇
[0005] 用mTOR抑制剂治疗已证明在晚期肾癌和胰腺神经内分泌肿瘤中有效，近期临床证 据显示mTOR抑制剂依维莫司与芳香酶抑制剂依西美坦的组合在激素受体阳性、HER2阴性乳 腺癌的临床结果中引起统计显著和临床上有意义的改善。然而，临床结果显示患者发展出 对mTORC 1抑制的抗性和缺乏对mTOR抑制剂反应和/或出现进展。尽管癌症患者有多种治疗 选择，但仍需要有效且安全的治疗剂以治疗癌症并需要其在联合疗法中的优选应用。（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是高度选择性抑制alpha(a)-亚型磷脂酰肌醇-3-激酶活性的新型 化合物。认为这些特定a亚型特异PI3K抑制剂与mTOR抑制剂(尤其是依维莫司）和芳香酶抑 制剂依西美坦联用时具有极有益的相互作用(如协同）和/或提高的抗增殖活性。因此，本发 明的一个目的是提供改善癌症治疗的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及包括以下的药物组合：（a)a亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑 制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mTOR抑制剂和（c)依西美坦 或其任何药学上可接受盐，特别用于分开、同时或依序应用以治疗或预防增生性疾病。
[0007] 在一个优选实施方式中，本发明涉及包括以下的药物组合：（a)a亚型特异性PI3K 抑制剂（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mTOR抑制剂依维莫司或 其任何药学上可接受盐，和(c)依西美坦或其任何药学上可接受盐，特别用于治疗或预防激 素受体阳性乳腺癌。
[0008] 在另一个实施方式中，本发明涉及在对象中治疗或预防增生性疾病的方法，所述 方法包括向所述对象给予治疗有效量的本发明组合。
[0009] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防增生性疾病的药 物组合物或药物中的应用。
[0010] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防增生性疾病中的应 用。
[0011]在另一个实施方式中，本发明涉及药物组合物或联合制剂，包括一定量的在治疗 上共同有效抵御增生性疾病的本发明组合以及可选的至少一种药学上可接受载体。
[0012] 在另一个实施方式中，本发明涉及包括以下的联合制剂：（a)-个或多个剂量单位 的α亚型特异性PI3K抑制剂（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，和(b) - 个或多个剂量单位的mTOR抑制剂，和(c) 一个或多个剂量单位的依西美坦或其任何药学上 可接受盐，用于治疗或预防增生性疾病。
[0013] 在另一个实施方式中，本发明提供商业包装，包括作为活性成分的本发明组合以 及向所需患者同时、分开或依序给予所述组合的说明书，用于治疗或预防增生性疾病。
[0014] 在另一个实施方式中，本发明提供商业包装，包括作为活性成分的α亚型特异性 ΡΙ3Κ抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，以及向所需患者同时、分 开或依序给予所述活性成分与mTOR抑制剂依维莫司或其任何药学上可接受盐和依西美坦 或其任何药学上可接受盐的说明书，用于治疗或预防增生性疾病。
[0015] 发明详述
[0016] 本发明涉及包括以下的药物组合：（a)a亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑 制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mTOR抑制剂和（c)依西美坦 或其任何药学上可接受盐，特别用于分开、同时或依序应用以治疗或预防增生性疾病。
[0017] 本文所用的一般术语用下列含义定义，除非另有明确说明：
[0018] 术语"包含"和"包括"在本文中以开放式和无限制意义使用，除非另有说明。
[0019]在描述本发明的上下文中（特别是下列权利要求的上下文中），术语"一个"、"一 种"和"所述"及类似提及被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛 盾。复数形式用于化合物、盐等时，还用于指单个化合物、盐等。
[0020] 本文所用的术语"组合"或"药物组合"定义采用一个剂量单位形式的任一固定组 合或成套药盒以联合给药，其中治疗剂可同时或在一定时间间隔内分开单独给予，使治疗 剂能显示协作如协同效应。
[0021] 本文所用的术语"联合给药"定义成包括向单一患者给予选定治疗剂，意在包括其 中治疗剂不必定通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。
[0022] 术语"固定组合"指治疗剂以单一实体或剂型同时给予患者。
[0023] 术语"联合制剂"在本文中定义成特别指"成套药盒"，意在上述治疗剂(a)、（b)和 (c)能单独给药或使用具有不同含量治疗剂(a)、（b)和(c)的不同固定组合，同时或在不同 时间点。然后，成套药盒部分能同时或按时间顺序交叉给药，即在不同时间点且就成套药盒 任何部分而言有相等或不同的时间间隔。联合制剂中待给予的治疗剂(a)与治疗剂(b)和治 疗剂(c)总量之比可变，例如为了符合待治疗患者亚群需求或单一患者需求。
[0024] 术语"药学上可接受"在本文中定义成指在合理医学判断范围内适于接触对象如 哺乳动物或人组织的那些化合物、材料、生物试剂、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺 激、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比。
[0025] 术语"药物组合物"在本文中定义成指含至少一种待给予对象如哺乳动物或人的 治疗剂的混合物或溶液，以预防或治疗影响该哺乳动物的特定疾病或病症。
[0026] 术语"磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂"或"PI3K抑制剂"在本文中定义成指选择性靶 向、减少或抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的化合物或生物制剂。
[0027] 本文所用的术语"哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂"或"mTOR抑制剂"指靶向、减少 或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物或生物制剂。
[0028] 本文所用的术语"芳香酶抑制剂"指抑制雌激素生成的化合物或生物制剂，即底物 雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇。
[0029] 本文所用的术语"治疗"或"处理"包括缓解、减少或改善对象至少一种症状或实现 增生性疾病尤其是癌症进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或多种增生性疾病症 状或者完全消除增生性疾病。在本发明意义范围内，术语"治疗"还指阻滞、延迟增生性疾病 发生（即增生性疾病临床表现前的阶段)和/或降低增生性疾病发展或恶化的风险。本文所 用的术语"预防"指预防、延迟或治疗对象中增生性疾病的发展或继续或加剧，或者全部都 有(适当时）。
[0030] 术语"联合治疗效果"或"联合治疗有效"指治疗剂组合可以一定优选时间间隔分 开(采用按时间顺序交叉方式，特别是次序特异性方式)给予，从而其在待治疗的温血动物 尤其是人中仍显示(优选协同）相互作用(联合治疗效果）。情况是否如此能通过包括跟踪血 液水平测定，显示2种或所有治疗剂在至少某些时间间隔中存在于待治疗人的血液内。
[0031] 术语"有效量"或"治疗有效量"的治疗剂组合是相比用该组合所治疗增生性疾病 的基线临床可观察征象和症状足以提供明显改善的量。
[0032] 本文所用的术语"协同效应"指2种治疗剂作用产生某一效果，例如减缓癌症的症 状进展或其症状，其超过单独给予各药物效果的简单叠加。协同效应能用合适方法如 Sigmoid-Emax等式(Holford，N.H.G·和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6:429-453 (1981))、Loewe相加等式（Loewe，S ·和Muischnek，Η·，Arch ·Εχρ · Pathol Pharmacol · 114: 313-326( 1926))和中效等式（Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul. 22 :27-55 (1984))计算。上述各等式能应用于实验数据以产生对应图从而协助评价药物组合的效果。 与上述等式相关的对应图分别是浓度-效果曲线、等效应图曲线和联合指数曲线。协同性可 进一步通过所述组合协同得分根据普通技术人员已知方法计算。对于此三重组合，本文所 用的术语"协同效应"指三种治疗剂例如(a)a亚型特异性PI3K抑制剂、（b)mT0R抑制剂和(c) 依西美坦作用产生某一效果，例如减缓癌症的症状进展或其症状，其超过单独给予各药物 效果的简单叠加或超过任一双重疗法。
[0033] 本文所用的术语"对象"或"患者"包括动物，其能患有增生性疾病或受其影响。对 象示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动 物。在优选的实施方式中，所述对象是人，如患有、有风险患有、或潜在能患有增生性疾病的 人。
[0034]术语"约"或"大致"应表示在给定值或范围的10 %以内，更优选5 %以内。
[0035]本发明涉及包括以下的药物组合：（a)a亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑 制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mT0R抑制剂和（c)依西美坦 或其任何药学上可接受盐，特别用于分开、同时或依序应用以治疗或预防增生性疾病(尤其 是癌症)。
[0036]适合本发明的α亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂(PI3K)抑制剂是(S)-吡咯 烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐。
[0037] W02010/029082描述特定2-甲酰胺环氨基脲衍生物，发现其对α亚型特异性磷脂酰 肌醇-3-激酶有高度选择性。化合物(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2， 2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（下文的"化合物Α"）具有式 (I)的化学结构
[0038]
[0039] 化合物(S)-吡咯烷-12-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟_1，1-二甲 基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺）、其盐、其作为α亚型特异性PI3K抑制剂的效用和 所述化合物合成参见W02010/029082,所述专利在此通过引用全文纳入本文，例如在实施例 15中。
[0040] 化合物Α可以游离碱或其任何药学上可接受盐的形式存在。这类盐可单独存在或 与式（I)的游离化合物混合，优选药学上可接受盐。如本领域已知，从有碱性氮原子的式(I) 化合物形成所述盐，例如作为酸加成盐，优选用有机或无机酸，尤其是药学上可接受盐。例 如，合适的无机酸是氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。例如，合适的有机酸是羧酸或磺酸，如富 马酸或甲磺酸。对于治疗应用，仅使用药学上可接受盐或游离化合物(适用时，采用药物制 剂形式）。
[0041]化合物A优选采用其游离碱形式。
[0042]哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)抑制剂为本领域已知。特别适合本发明的mTOR抑 制齐1抱括但不限于革巴向/抑制mTOR激酶家族成员活性/功能的化合物、蛋白或抗体，如RAD、 雷帕霉素（西罗莫司，也称为雷帕鸣）和其衍生物/类似物如依维莫司（RAD001，诺华 (Novartis))或通过结合酶的ATP结合槽来抑制mTOR激酶活性的化合物。依维莫司（RAD001) 也称为 CERTIC AN? 或 AFINI1OR?。
[0043] 合适的mTOR抑制剂包括例如：
[0044] I .雷帕霉素，其为免疫抑制内酰胺大环内酯，由吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus)生成。
[0045] II.雷帕霉素衍生物，如：
[0046] a.取代的雷帕霉素，如40-0-取代的雷帕霉素，例如US 5,258,389，W0 94/09010， W0 92/05179,US 5,118,677,US 5,118,678,US 5,100,883,US 5,151,413,US 5,120,842, TO 93/11130,W0 94/02136,W0 94/02485和W0 95/14023所述，所述专利都通过引用纳入本 文；
[0047] b. 16-0-取代的雷帕霉素，例如W0 94/02136，W0 95/16691 和W0 96/41807所述，所 述专利内容通过引用纳入本文；
[0048] c.32-氢化雷帕霉素，例如W0 96/41807和US 5 256 790,所述专利通过引用纳入 本文；
[0049] d.优选的雷帕霉素衍生物是式(II)化合物
[0050]
[0051 ] 其中
[0052] R^CH3or C3-6炔基，
[0053] R2是H或-CH2-CH2-〇H，3-羟基-2-(羟甲基）-2-甲基-丙酰或四唑基，且X是=0，（Η， Η)或(Η，0Η)
[0054] 只要当Χ = 0和办是013时，R2不是Η，
[0055] 或当R2是-CH2-CH2-〇H时，为其前药，如其生理学上可水解醚。
[0056] 式（II)化合物如国际PCT申请W094/09010、W095/16691或W0 96/41807所公开，所 述申请通过引用纳入本文。其可按公开于或类似这些参考文献所述过程制备。
[0057]优选的化合物是32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-块氧基_32(S)_二氛-雷帕霉素、16-戊_2_块氧基_32(S)_二氛-4〇-〇-(2_轻乙基)-雷帕霉 素，更优选40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素，如国际PCT申请W094/09010的实施例8所公开。 [0058]尤其优选式（II)的雷帕霉素衍生化合物是40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素、40-[3_羟 基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为坦西莫司或CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为唑他莫司或ABT578)、32-去氧雷帕霉素，16-戊-2-炔氧基-32(S)_二氢雷 帕霉素或TAFA-93。
[0059] e.雷帕霉素衍生物也包括所谓的雷帕霉素类似物，如国际PCT申请W098/02441和 W001/14387，例如 AP23573、AP23464或 AP23841 所公开。
[0060] 基于观察到的活性如结合巨菲蛋白12(macrophilin-12)(也称为FK-506结合蛋白 或FKBP-12)，例如国际PCT申请W094/09010、W095/16691或W096/41807所述，发现雷帕霉素 和其衍生物用作例如免疫抑制剂，如治疗急性异体移植排斥反应。
[0061 ] III.子囊霉素，是FK506的乙基类似物。
[0062] IV .AZD08055 (阿斯利康（AstraZeneca))和0SI-027 (0SI 制药（0SI Pharmaceut i ca 1 s))，是通过直接结合酶的ATP结合槽来抑制mTOR激酶活性的化合物。
[0063] V.SAR543,地磷莫司（deforolimus)(AP23573/MK-8669,阿瑞雅德(Ariad)/默克公 司（]\^代1^&(：〇.)^?23841(阿瑞雅德），1〇]-0063794(阿斯利康/科得（1(11(1〇8))，1疆-128 (Intel 1 ikine)，EX2044，EX3855，EX7518，WYE-125132(惠氏公司（Wyeth))，XL765 (Exelisis)，NV-128(Novogen))，WYE-125132(惠氏公司），EM101/LY303511(Emiliem) 〇
[0064] 本发明的优选mTOR抑制剂是依维莫司（RAD001)。依维莫司的化学名为（（1R，9S， 12S，15R，16E，18R，19R，21R，23S，24E，26E，28E，30S，32S，35R)-l，18-:-S-12-{(lR)-2-[(15,31?，410-4-(2-羟乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15，17， 21，23，29，35-六甲基-11，36-二氧杂-4-氮杂-三环[30 · 3 · 1 · 04，9]三十六-16，24，26，28-四 烯-2,3，10，14,20-戊酮）。依维莫司和其类似物描述于美国专利号5,665,772，第1列、39行 到第3列11行。
[0065]用于本发明的优选芳香酶抑制剂是依西美坦。依西美坦的化学名为6-亚甲基雄 甾-1，4-二烯-3，17-二酮且具有以下化学结构：
[0066]
[0067] 依西美坦描述于美国专利号4,808,616并能如其中所公开进行制备和配制，所述 专利通过引用全文纳入本文。此外，依西美坦能以例如出售形式给药，如采用商标 AROMASINl辉瑞(Pfizer Inc.))
[0068] 由编号、通用名或商品名确定的活性成分结构可获自标准纲要《默克索引》（"The Merck Index")的现行版本或获自数据库，如国际专利(Patents International)(如IMS世 界出版物（MS World Publications))。其对应内容通过引用纳入本文。
[0069]如本文所用，除非另有说明，mTOR抑制剂或芳香酶抑制剂依西美坦的"药学上接受 盐"包括本发明化合物中可存在的酸性和碱性基团的盐。这类盐可制备，例如通过分别使碱 或酸官能团与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。合适的化合物盐包括但不限于以 下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸 盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚 酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟 基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2 -萘磺酸盐。!^?!!"-alenesulfonate)、草酸盐、双轻萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特 戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、和十一酸盐。同样， 所述碱性含氮基团能用诸如以下的试剂季胺化：卤代烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以 及碘;二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物例如十烷基、 十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴以及碘，芳基烷基卤化物例如苯甲基和苯乙基溴，等 等。
[0070] 下文中，三重药物组合称为本发明组合，所述组合包括(a)a亚型特异性PI3K抑制 剂(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mT0R抑制剂和(c)依西美坦或 其任何药学上可接受盐。
[0071] 在一个实施方式中，本发明组合包括(a)a亚型特异性PI3K抑制剂(S)-吡咯烷-1， 2_二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺）或其任何药学上可接受盐，和(b)mT0R抑制剂，选自RAD、雷帕霉素（西罗莫司）、 SAR543、子囊霉素、地磷莫司、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、 AZD08055、0SI-027、WYE-125132、XL765、NV-128、WYE-125132、EM101/LY303511，或其任何药 学上可接受盐和(c)依西美坦或其任何药学上可接受盐。
[0072] 在一个优选实施方式中，本发明组合包括(a)a亚型特异性PI3K抑制剂（S)_吡咯 烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mTOR抑制剂依维莫司或其任何药学上可接 受盐，和(c)依西美坦或其任何药学上可接受盐。
[0073] 除非另有规定，或由上下文明确指明，或不适用，否则提及用于本发明组合的治疗 剂则包括化合物的游离碱形式以及该化合物的所有药学上可接受盐。
[0074] 本发明特定涉及用于向所需对象分开、同时或依序给予的本发明组合，以治疗或 预防增生性疾病(尤其是癌症）。
[0075] 本发明特定涉及用于治疗或预防对象增生性疾病的本发明组合。在本发明的一个 实施方式中，本发明组合用于治疗或预防增生性疾病，包括向对象给予药物组合，包括有效 量的a亚型特异性PI3K抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)或其任何药学上可接受盐，有效量 的mTOR抑制剂(特别是依维莫司）和有效量的芳香酶抑制剂依西美坦或其任何药学上可接 受盐。优选地，这些治疗剂以治疗有效剂量给药，其组合时提供有益效果。给药可分开、同时 或依序。
[0076] 本发明组合特定用于在需要的对象中治疗或预防增生性疾病。用本发明组合治疗 或预防的增生性疾病示例包括但不限于癌、移植物抗宿主病、再狭窄、错构瘤综合征(如结 节状硬化或Cowden综合征）、脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病，狼疮，皮肌炎，关节炎，风湿 病，硬皮病，肺纤维化，肾纤维化、囊性纤维化、肺高血压、免疫调节、多发性硬化、VHL综合 征、Carney综合征、家族性腺瘤性息肉病、幼年性息肉综合症、Birt-Hogg-Duke综合征、肥厚 型心肌病、WPW综合征、神经退行性疾病(如帕金森病、亨丁顿舞蹈症、tau突变引起的阿兹海 默症和痴呆、脊髓小脑性共济失调3型、S0D1突变引起的运动神经元病、神经元蜡样脂质贮 积病/巴藤病等）、湿性和干性黄斑变性、肌肉萎缩(萎缩、恶病质)和肌肉疾病(如Danon病）、 细菌和病毒感染（如包括结核分枝杆菌（M.tuberculosis)、A群链球菌（group A streptococcus)、HSV I型、HIV感染）、多发性神经纤维瘤和黑斑息肉综合征。
[0077] 所述增生性疾病优选是癌。本文所用的术语"癌症"指广泛范围的良性和恶性肿 瘤，包括所有实体瘤和血液恶性肿瘤。这类肿瘤示例包括但不限于良性或恶性脑瘤、肾癌 (如肾细胞癌）、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃肿瘤、胃癌、胃肠癌、卵巢癌、结肠癌、直 肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(如小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、子宫癌、阴道癌、甲状腺癌、 神经内分泌肿瘤(如胰腺神经内分泌肿瘤）、肉瘤、恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、结直肠腺瘤、 头颈癌、子宫内膜癌、黑素瘤、上皮增生、银肩病、前列腺增生症、瘤形成、具有上皮特性的肿 瘤、淋巴瘤(如非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤）、乳腺肿瘤、白血病（如急性髓细胞白血病、 慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病)和其组合。
[0078] 本发明组合抑制实体瘤生长，而且也抑制液体瘤。在本发明的另一个实施方式中， 所述癌症是实体瘤。术语"实体瘤"特别指乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道癌、宫颈 癌、肺癌（如小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、肾癌（如肾细胞癌）、神经内分泌肿瘤(如胰腺神 经内分泌肿瘤）、黑素瘤、头颈癌、膀胱癌和前列腺癌。此外，根据肿瘤类型和所用具体组合， 能实现肿瘤体积减少。本文所公开的本发明组合还适于预防肿瘤转移扩散以及微转移生长 或发展。在一个优选实施方式中，本文所公开的本发明组合用于治疗癌症。
[0079] 本文所公开的本发明组合还适于治疗不良预后患者，尤其是所述不良预后患者患 有的癌症耐受用mTOR抑制剂或芳香酶抑制剂作为唯一治疗剂的疗法(例如所述癌症患者最 初响应mTOR抑制剂或芳香酶抑制剂治疗但随后复发），或所述不良预后患者患有的癌症耐 受用mTOR抑制剂或芳香酶抑制剂作为治疗剂的疗法(例如所述癌症患者最初响应mTOR抑制 剂和芳香酶抑制剂治疗但随后复发）。此癌症可能在先前用一种或多种mTOR抑制剂的治疗 中产生获得性耐药性，例如上面所列之一并通过引用纳入本文，如依维莫司或其任何药学 上可接受盐。此癌症可能在先前用一种或多种芳香酶抑制剂的治疗中产生获得性耐药性， 例如依西美坦、来曲唑或阿那曲唑。因此，在一个实施方式中，所述癌症耐受用mTOR抑制剂 作为唯一治疗剂的疗法。
[0080] 在一个优选实施方式中，所述癌症是乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤或肾细胞癌。在 另一个优选实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在一个优选实施方式中，所述癌症是激素受体 阳性乳腺癌或雌激素受体阳性乳腺癌。
[0081] 此外，本发明组合特定用于治疗或预防增生性疾病（尤其是癌症），所述癌症与 mTOR激酶失调相关或有分子联系和/或具有ΡΙ3Κα过表达或扩增、PIK3CA体细胞突变或者 ΡΤΕΝ胚系突变或体细胞突变或者用于上调ρ85-ρ110复合体的ρ85α的突变和易位。
[0082] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合，用于治疗或预防增生性疾病，优选癌 症。
[0083] 在另一个实施方式中，本发明特定涉及用于治疗或预防乳腺癌的本发明组合。 [0084]在一个优选实施方式中，本发明涉及包括以下的药物组合：（a)a亚型特异性ΡΙ3Κ 抑制剂（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mT0R抑制剂依维莫司和 (c)依西美坦或其任何药学上可接受盐，用于治疗或预防激素受体阳性乳腺癌。
[0085] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合，用于在需要的对象中预防肿瘤转 移扩散或微转移生长或发展。
[0086] 在一个实施方式中，本发明涉及在需要的对象中治疗或预防增生性疾病(优选癌 症）的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的本发明组合。在各实施方式中，本 发明组合优选以一定量给予患有所述增生性疾病的患者，所述量在治疗上共同有效治疗所 述增生性疾病。
[0087] 在另一个实施方式中，本发明涉及在需要的对象中治疗或预防乳腺癌的方法，所 述方法包括向所述对象给予联合治疗有效量的本发明组合。
[0088] 在一个优选实施方式中，本发明涉及在需要的对象中治疗或预防激素受体阳性乳 腺癌的方法，所述方法包括向所述对象给予联合治疗有效量的(a)a亚型特异性PI3K抑制剂 (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶- 4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，和(b)mT0R抑制剂依维莫司或其任何 药学上可接受盐和(c)依西美坦或其任何药学上可接受盐。
[0089] 在另一个实施方式中，本发明涉及在需要的对象中预防肿瘤转移扩散或微转移生 长或发展的方法，所述方法包括向所述对象同时、分开或依序给予联合治疗有效量的本发 明组合。
[0090] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防增生性疾病(优选 癌症)的药物组合物或药物中的应用。
[0091] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防乳腺癌的药物组 合物或药物中的应用。
[0092] 在一个优选实施方式中，本发明涉及药物组合在制备治疗或预防激素受体阳性乳 腺癌的药物组合物或药物中的应用，所述组合包括(a)a亚型特异性PI3K抑制剂（S)-吡咯 烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，和(b)mTOR抑制剂依维莫司或其任何药学上可 接受盐和(c)依西美坦或其任何药学上可接受盐。
[0093] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备预防肿瘤转移扩散或微转移 生长或发展的药物组合物或药物中的应用。
[0094] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防增生性疾病(优选癌症） 中的应用。
[0095] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防乳腺癌中的应用。
[0096] 在一个优选实施方式中，本发明涉及药物组合在制治疗或预防激素受体阳性乳腺 癌中的应用，所述组合包括(a)a亚型特异性PI3K抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任 何药学上可接受盐，（b)mTOR抑制剂依维莫司或其任何药学上可接受盐和(c)依西美坦或其 任何药学上可接受盐。
[0097] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在预防肿瘤转移扩散或微转移生长 或发展中的应用。
[0098] 任何癌的性质是多因素的。某些情况下，可联合作用机制不同的药物。然而，仅考 虑作用模式不同的任何治疗剂组合，不必定产生具有有利效果的组合。
[0099] 给予本发明组合可能不仅产生有益效果，例如协同治疗效果，如涉及抗增殖活性， 如涉及缓解、延迟症状发展或抑制其，而且还产生令人惊讶的有益效果，例如与仅施用一种 本发明组合所用治疗剂的单一疗法相比，副作用更少、反应更持久、生活质量提高或发病率 降低。
[0100] 另一益处是可使用较低剂量的本发明组合治疗剂，例如剂量不仅通常需要更小， 而且施用频率更低，或能用于减少通过单独治疗剂之一观察到的副作用发生率。这与待治 疗患者的愿望和需求一致。
[0101]通过已建立的试验模型可显示，本发明组合产生本文之前描述的有益效果。本领 域技术人员完全能选择相关试验模型以证明所述有益效果。例如，本发明组合的药理学活 性可在临床研究或体内或体外试验程序中得到证明，基本如下文所述。
[0102]合适的临床研究特别是，例如，增生性疾病(尤其是癌症)患者的开放标签、剂量递 增或安全性和功效研究。这些研究特定证明本发明组合治疗剂的协同作用或抗增殖作用提 高。可直接通过这些本领域技术人员已知研究的结果确定对一种或多种增生性疾病的有益 效果。这些研究可能尤其适合比较用任一治疗剂的单一疗法或用2种治疗剂的双重疗法和 本发明组合的效果。在一个实施方式中，α亚型特异性PI3K抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2_酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺)或其药学上可接受盐的剂量递增，直至达到最大耐受剂量，而mTOR抑制剂和芳香酶抑制 剂依西美坦以固定剂量给药。或者，α亚型特异性PI3K抑制剂(S)_吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰 胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或 其药学上可接受盐和mTOR抑制剂的剂量递增，直至达到最大耐受剂量，而芳香酶抑制剂依 西美坦以固定剂量给药。或者，α亚型特异性PI3K抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其药 学上可接受盐可以固定剂量给药，而mTOR抑制剂和/或芳香酶抑制剂依西美坦的剂量可递 增。这些研究可能尤其适合比较单一疗法或双重疗法和本发明三重药物组合疗法的效果。 各患者能每天或间歇性接受一定剂量的PI3K抑制剂。通过每8周评估肿瘤大小或进展和/或 症状评分，可在这些研究中测定治疗功效，如8、16、24、或32周后。
[0103] 为确定一种或多种组分之间的协同相互作用，就所述效果而言的最优范围和各组 分绝对剂量范围可通过以不同w/w比例范围和剂量向需要治疗的患者给予组分来明确测 量。对于人，完成患者的临床研究的复杂性和花费可能使得此试验形式作为初级协同性模 型的应用不切实际。然而，在一个物种中观察到协同性能预测该效果存在于本文所述其它 物种和动物模型，以测量协同效果，且这类研究的结果也能用于预测其它物种所需的有效 剂量比例范围和绝对剂量和血浆浓度，这是通过应用药代动力学/药效学方法。肿瘤模型与 人中所见效果之间的已确立相关性表明动物中的协同性可例如通过异种移植模型或合适 细胞系来证明。
[0104] 对于成年人，α亚型特异性PI3K抑制剂（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲 基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)一般以每天约 30mg-约450mg、或约 100mg-约400mg、或约300mg-约400mg、或约250mg-约350mg的剂量范围 口服给药。优选地，对于成年人，化合物A以每天约250mg-约350mg的剂量口服给药。日剂量 能以每天一次或每天两次方案给予。
[0105] mTOR抑制剂依维莫司可以0.5-1000mg的日剂量范围口服给予人，优选0.5mg-15mg 范围；最优选〇. 5mg-10mg范围。
[0106] 芳香酶抑制剂依西美坦可以5-200毫克/日的剂量范围口服给予人，优选10-25毫 克/日，或胃肠外为50-500毫克/日，优选100-250克/日。如果治疗剂以分开的药物组合物给 予，其能以GB 2，177,700公开的形式给药。
[0107] 应理解各治疗剂可方便给药，例如一个单独剂量单位或分成多个剂量单位。还应 理解各治疗剂可方便给药，采用每日一次或多至每日四次的剂量。
[0108] 在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物或联合制剂，包括一定量的本发明组 合和可选的至少一种药学上可接受载体，所述量在治疗上共同有效抵御增生性疾病(尤其 是癌症）。在此药物组合物中，治疗剂（即α亚型特异性PI3K抑制剂和/或mTOR抑制剂和/或芳 香酶抑制剂依西美坦)能以单一制剂或单位剂型给药，同步但分开、或通过任意合适途径依 序给药。优选地，α亚型特异性PI3K抑制剂、mTOR抑制剂和芳香酶抑制剂依西美坦同步但分 开给予。
[0109] 治疗有效量的本发明组合的治疗剂可同时或以任何顺序依序给药，所述组分能分 开或作为固定组合给药。例如，本发明所述治疗或预防癌症的方法可包括(i)给予游离或药 学上可接受盐形式的第一治疗剂，和（ii)给予游离或药学上可接受盐形式的第二治疗剂， 以及（iii)给予游离或药学上可接受盐形式的第三治疗剂，同时或以任何顺序依序分开给 药，采用联合治疗有效量(优选协同有效量）。本发明组合的个体治疗剂可在治疗进程中的 不同时间分开给药或者以分开或单个组合形式同步给药。因此，本发明应理解成涵盖所有 这类同时或交替治疗的方案且术语"给予"也进行相应解释。α亚型特异性PI3K抑制剂、mTOR 抑制剂和芳香酶抑制剂依西美坦优选分开给予。
[0110] 本发明组合所用各治疗剂的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、给药 模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因 素选择，包括给药途径和患者的肾及肝功能。掌握普通技术的临床医生或医师能容易确定 和处方缓解、抵消或阻滞病症进展所需的有效量单一治疗剂。
[0111] 本发明组合所用各治疗剂的有效剂量可能需要一种治疗剂相较该组合的其它治 疗剂更频繁给药。因此，为允许适当给药，包装的药物产品可包括一种或多种含治疗剂组合 的剂型以及一种或多种含组合治疗剂之一但不是该组合其它治疗剂的剂型。
[0112] 用于本发明组合的任何治疗剂以单一药物市售形式施用时，其剂量和给药模式能 依据各市售药物包装说明书所提供的信息，除非本文他处另有提及。
[0113] 产生功效而无毒性的本发明组合所用各治疗剂(a)、（b)和(c)的最优剂量、个体和 组合剂量以及浓度是基于治疗剂对靶位点的可及性的动力学，并用本领域普通技术人员已 知方法测定。
[0114] 用于治疗或预防癌症的各治疗剂的最优剂量能用已知方法就各个体凭经验确定， 且会取决于多种因素，所述因素包括但不限于疾病进展程度;个体年龄、体重、总体健康、性 别和饮食;给药时间和途径;个体服用的其它药物。最优剂量可用本领域熟知的常规测试和 过程确定。
[0115]可与载体材料联合生成单一剂型的本发明组合各治疗剂含量会根据所治疗个体 和特定给药模式而变化。在一些实施方式中，含本文所述药剂组合的单位剂型会包含治疗 剂单独给药时通常给予的组合中各治疗剂含量。
[0116] 剂量频率可根据所用化合物和待治疗或预防的特定病症而变化。一般用适合所治 疗或预防病症的试验来监控患者的疗效，所述试验为本领域普通技术人员熟知。
[0117] 本发明所述药物组合物可以本身已知的方式制备，且适合肠部给药如口服或直肠 和胃肠外给予包括人在内的哺乳动物(温血动物）。或者，分开给予药剂时，一种可以是肠内 制剂而另一种可胃肠外给予。
[0118] 优选地，含α亚型特异性PI3K抑制剂（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基- 5-[2-(2,2,2_三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可 接受盐的药物组合物适合肠部给药。
[0119] 所述新型药物组合物包含例如约10 % -约100 %，优选约20 % -约60 %活性成分。就 肠部给药或胃肠外给药而言，用于联合治疗的药物制剂是例如采用单位剂型的那些，如糖 衣片剂、片剂、胶囊或栓剂、小袋以及安瓶。除非另有说明，其以本身已知的方式制备，例如 通过常规混合、造粒、包糖衣、溶解或冻干工艺。应理解各剂型单个剂量所含治疗剂之一的 单位内容物本身不需构成有效量，因为必需的有效量可通过给药多个剂量单位来达到。
[0120] 制备口服剂型的组合物时，可采用任何常见药学上可接受载体，例如水、乙二醇、 油、醇、增味剂、防腐剂、着色剂;或在口服固体制品如粉末、胶囊和片剂的情况中，载体为例 如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，相比液体制品优选固 体口服制品。由于给药便捷，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，其中显然采用固 体药物载体。
[0121] 本领域普通技术人员可根据剂型的特定所需性质通过常规实验选择一种或多种 上述载体，而没有任何过度负担。所用各载体的量能在本领域常规范围内变化。下列通过引 用纳入本文的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见《药用赋形剂手册》 (The Handbook of Pharmaceutical Excipients),第4版，Rowe 等编，美国药学会 (American Pharmaceuticals Association) (2003);和《雷明顿：药物科学与实践》 (Remington:the Science and Practice of Pharmacy),第20版，Gennaro编，利平科特威 廉斯·威尔金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins) (2003) 〇
[0122] 药学上可接受崩解剂的示例包括但不限于淀粉;粘土;纤维素;藻酸盐;树胶;交联 聚合物，例如交联聚乙稀吡略烧酮或交联聚维酮，如ISP( International Specialty Products)(新泽西州韦恩）的P0LYPLASD0NE XL;交联羧甲基纤维素钠或可斯卡麦勒斯钠， 例如FMC的AC-D1-S0L;和交联羧甲基纤维素钙;大豆多糖;和瓜尔胶。所述崩解剂存在的量 可以是约〇%-约10%的组合物重量。在一个实施方式中，所述崩解剂存在的量是约0.1%-约5%的组合物重量。
[0123] 药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于淀粉;纤维素及其衍生物，例如微晶纤 维素如FMC(宾夕法尼亚州费城）的AVICEL PH，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基 纤维素，如陶氏化学公司（Dow Chemical Corp.)(密歇根州米德兰）的METH0CEL;蔗糖;葡萄 糖;玉米糖浆;多糖；以及明胶。所述粘合剂存在的量可以是约0 % -约50 %，例如2 % -20 %的 组合物重量。
[0124] 药学上可接受润滑剂和药学上可接受助流剂的示例包括但不限于胶态二氧化硅、 三硅酸镁、淀粉、滑石、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二 醇、粉状纤维素和微晶纤维素。所述润滑剂存在的量可以是约〇%_约10%的组合物重量。在 一个实施方式中，所述润滑剂存在的量可以是约〇.1%_约1.5%的组合物重量。所述助流剂 存在的量可以是约〇.1%_约10%重量。
[0125] 药学上可接受填充剂和药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于糖粉、可压缩 糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑 石。例如，所述填充剂和/或稀释剂存在的量可以是约〇%_约80%的组合物重量。
[0126] 在另一个实施方式中，本发明涉及联合制剂，所述制剂包括(a)-个或多个剂量单 位的α亚型特异性PI3K抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐和(b) - 个或多个剂量单位的mTOR抑制剂，以及(c) 一个或多个剂量单位的依西美坦或其任何药学 上可接受盐，用于治疗或预防增生性疾病(优选癌症）。
[0127] 在一个实施方式中，本发明提供商业包装，所述包装包括作为活性成分的本发明 组合以及向需要的患者同时、分开或依序给予所述组合的说明书，用于治疗或预防增生性 疾病(优选癌症）。
[0128] 在另一个实施方式中，本发明提供商业包装，包括作为活性成分的α亚型特异性 ΡΙ3Κ抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，以及向所需患者同时、分 开或依序给予所述活性成分与mTOR抑制剂(尤其是依维莫司）和芳香酶抑制剂依西美坦或 其任何药学上可接受盐的说明书，用于治疗或预防增生性疾病(优选癌症）。
[0129] 在一个优选实施方式中，本发明提供商业包装，包括作为活性成分的α亚型特异性 ΡΙ3Κ抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，以及向所需患者同时、分 开或依序给予所述活性成分与mTOR抑制剂依维莫司或其任何药学上可接受盐和依西美坦 或其任何药学上可接受盐的说明书，用于治疗或预防激素受体阳性乳腺癌。
[0130] 下列实施例阐明上述发明；但不意在以任何方式限制发明范围。本发明药物组合 的有益效果还能由下述临床研究或相关领域技术人员已知的其它试验模型确定。
[0131] 实施例1
[0132] 临床研究使用(a)a亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂即化合物A联合(b)mTOR 抑制剂依维莫司和(c)芳香酶抑制剂依西美坦，用于治疗有晚期激素受体阳性/HER2阴性乳 腺癌的绝经后女性患者。
[0133] 在有晚期激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的绝经后女性患者中进行所述组合的开 放标签、多中心lb期剂量调查研究和安全性及功效临床试验，该组合包括(a)a亚型特异性 磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂即化合物A联合(b)mTOR抑制剂依维莫司和(c)芳香酶抑制剂依 西美坦。
[0134] 此研究中，治疗剂量递增期分2步进行：（a)首先，化合物A和依维莫司双重组合的 最大耐受剂量(MTD)在有转移和/或复发实体瘤的患者中确定（"剂量递增I期"），和(b)第 二，就化合物A和依维莫司双重组合测定MTD后，测定化合物A、依维莫司和依西美坦三重组 合的MTD("剂量递增II期"）。完成剂量递增II期后，采用2个剂量扩增臂以评估化合物A、依 维莫司和依西美坦三重组合在有mTOR抑制剂初始激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的绝经后 女性(扩增臂A)和有mTOR抑制剂预处理激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的绝经后女性(扩增 臂B)中的安全性和功效。
[0135] 化合物A和依维莫司双重组合的剂量递增I期招募约15-25个患者。在剂量递增I期 中，患者由体能状态适当、有转移和/或复发实体瘤的成年个体(男性和女性)组成，对于其 没有标准治疗。
[0136] 就化合物A和依维莫司双重组合测定MTD后，剂量递增II期仅在有晚期激素受体阳 性/HER2阴性乳腺癌的绝经后女性中开始。招募约5-15名患者。一旦确定三重组合的MTD，评 估扩增臂A中约40个有晚期mTOR抑制剂初始激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的绝经后女性 和扩增臂B中约10个有晚期激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌的绝经后女性，后者之前用mTOR 抑制剂处理。
[0137] 患者的合格性在筛选期中确定，其在治疗开始前1-28天内发生，除了在研究治疗 开始前1-7天完成的血液学、全化学、凝血、空腹血糖和空腹C肽及胰岛素抵抗以及在研究治 疗开始前3天内完成的血清妊娠检查。合格患者必须患者的合格性在筛选期中测定，其在治 疗开始前1-21天内出现。合格的患者在任何筛选程序前必须提供签署的研究知情同意书， 且是符合临床研究方案要求的>18岁的成年。使用以下一般筛选纳入标准，用于剂量递增I 期、剂量递增II期、扩增臂A和扩增臂B:
[0138] 1.患者有可用于分析PI3K信号传递的肿瘤组织。
[0139] 2.患者的东部肿瘤协作组表现状态(E⑶G PS) 5 2,研究人员认为这在筛选时稳 定。
[0140] 3.患者有适当的骨髓和器官功能，如以下实验值所定义：
[0141] ?嗜中性细胞绝对计数(ANC)彡1.5x 109/L
[0142] ?血小板彡 ΙΟΟχ l〇9/L
[0143] ?血红蛋白彡90g/L
[0144] · INR彡2
[0145] ?血清肌酐彡1.5x ULN
[0146] ?总血清胆红素彡2.0mg/dL
[0147] ?丙氨酸转氨酶(AST)和天冬氨酸转氨酶(ALT)$2.5x ULN(或若存在肝转移，< 5x ULN)
[0148] ?空腹血糖(FPG)彡 140mg/dL 或彡 7.8mmol/L
[0149] ?胆固醇（空腹）彡300mg/dL或彡7.75mmol/L和空腹甘油三酯彡2.5x ULN。注：在 这些阈值之一或两者都被超过的情况中，患者仅能在服用合适降脂药后纳入。
[0150] 4.患者能咽下和保留口服药物。
[0151] 5.患者根据RECIST 1.1有可测量或不可测的疾病。
[0152] 用于剂量递增I期的一个额外纳入标准仅包括：
[0153] 6.患者有组织学/细胞学确认的转移和/或复发实体瘤，对于其没有标准治疗。
[0154] 用于扩增臂A和扩增臂B的额外纳入标准：
[0155] 6.患者有组织学和/或细胞学确诊的乳腺癌。
[0156] 7.放射学证据显示患者有不宜动手术的局部晚期或转移性乳腺癌。
[0157] 8.患者有HER2阴性乳腺癌(根据最新分析的活检），通过认可的试验定义为阴性原 位杂交或通过当地实验室检测确定IHC状态为0、1+或2+(如果IHC 2+，需要阴性原位杂交）。
[0158] 9.通过当地实验室检测根据最新分析的活检，患者有已知的激素受体阳性状态 (雌激素或黄体酮）。
[0159] 10.患者是绝经后女性。绝经后状态由以下任一定义：
[0160] ?在先双侧卵巢切除术(有或没有子宫切除）
[0161] ?年龄彡60
[0162] ?年龄〈60且闭经多12个月（没有化疗、它莫西芬、托瑞米芬或卵巢抑制)和绝经后 范围内的FSH及雌二醇（根据当地实验室范围或若不可用：血清FSH>40mIU/mL和雌二醇〈 20pg/mL)。
[0163] 对于有治疗诱发闭经的女性，需要卵巢切除术或系列测量FSH和/或雌二醇以确保 绝经后状态。注:就诱导卵巢抑制而言，不允许卵巢辐射或用促黄体生成激素释放激素(LH-RH)激动剂(醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林)治疗。
[0164] 11.患者的疾病用先前的来曲唑或阿那曲唑难治，定义为在辅助治疗结束后12个 月中或之内复发或者在晚期疾病治疗结束后1个月中或之内发展。
[0165] 12.患者必须接受多至2个用于局部晚期或转移性疾病的在先化疗方案。注:如果 患者在治疗结束后6个月内有发展/复发，辅助/新辅助治疗视作一个用于转移/复发性疾病 的在先线化疗。
[0166] 用于扩增臂A的一个额外纳入标准包括：
[0167] 13.患者已接受并进展到在先mTOR抑制剂治疗。由于毒性无法耐受而中断之前 mTOR抑制剂治疗的患者不合格。
[0168] 患者必须满足所有筛选纳入标准以符合资格。
[0169] 使用以下一般筛选排除标准，用于剂量递增I期、剂量递增II期、扩增臂A和扩增臂 B：
[0170] 1.患者先前接受过PI3K和/或AKT和/或mTOR抑制剂（如西罗莫司、坦西莫司、地磷 莫司）治疗。注:之前mTOR抑制剂治疗仅在mTOR抑制剂预处理的患者组(扩增臂A)中允许。 [0171] 2.已知不耐受依维莫司或其它雷帕霉素类似物(如西罗莫司、坦西莫司）或者对其 超敏。
[0172] 3.患者有原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤或CNS肿瘤浸润。然而，对CNS有转移性的 实体瘤患者可参与此研究，只要患者是：
[0173] a.从之前治疗完成(包括放射和/或手术)到开始研究治疗有4周，和
[0174] b.在筛选时关于CNS肿瘤为临床稳定，和
[0175] c.未接受类固醇治疗。
[0176] 4.患者有糖尿病，或有记载的类固醇糖尿病。
[0177] 5.患者在开始研究治疗前2年内有另一恶性疾病史，除了治愈的皮肤基底细胞癌 或切除的原位宫颈癌。
[0178] 6.患者未从任何之前抗肿瘤治疗相关副作用中恢复到1级或更佳(除了秃头症）。
[0179] 7.患者在开始研究前4周内进行系统治疗(就亚硝基脲或丝裂霉素 C而言为6周）。
[0180] 8.患者在开始研究药物前<4周接受放疗，除了姑息放射治疗(开始研究药物前< 2周），未从这类治疗副作用中恢复到基线或级和/或对于其多30%的骨髓受过辐射。
[0181] 9.患者在研究治疗开始前<4周接受过大手术或未从这类过程的副作用中恢复。
[0182] 10.患者有临床显著的心脏病或心脏功能受损，如：
[0183] a.需要治疗的充血性心力衰竭(CHF)(纽约心脏协会(NYHA)彡2级），左心室射血分 数(LVEF)〈50%，如多门控采集(MUGA)扫描或超声波心动图所测，
[0184] b.临床显著的心律失常、心房颤动和/或传导异常史或现有证据，如先天性长QT综 合征、高级/完全房室阻滞
[0185] c.筛选前〈3个月有急性冠脉综合征(包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁 路搭桥术(CABG)、冠状动脉血管成形术或支架）
[0186] d.筛选 ECG 时按 Fridericia 法调整的 QT 间期（QTcF)>480msec〇
[0187] 11.患者有任何严重和/或不受控医疗状况，如：
[0188] a.活性或不受控的严重感染，
[0189] b.肝病如肝硬化、失代偿肝病和慢性肝炎（即可量化乙肝病毒(HBV)-DNA和/或乙 肝病毒阳性表面抗原(HbsAg)、可量化HCV-RNA)，
[0190] c.已知肺功能严重受损(静止和室内空气下，呼吸量测定法和DLC0(肺一氧化碳弥 散量)为正常的50 %或更小且〇2饱和度88 %或更小），
[0191] d.活动性出血素质，
[0192] e.不受控的动脉高血压，由静止时血压>140/100mm Hg定义(平均隔5分钟3次连续 读数）
[0193] f.用皮质类固醇或其它免疫抑制剂进行慢性治疗。
[0194] 12.患者目前接受的药物具有已知延长QT间期或诱导尖端扭转(TdP)的风险且治 疗不能中断或在开始研究药物治疗前换不同药物。
[0195] 13.患者在招募前30天内参加过在先的探讨性研究。
[0196] 14.患者目前接受药物治疗，所述药物已知为同工酶CYP34A或CYP2C8的中等或强 抑制剂或诱导剂。患者必须在治疗开始前中断2种酶的中等和强诱导剂至少1周且必须中断 中等和强抑制剂。允许在开始治疗前换不同药物。
[0197] 15.患者的胃肠(GI)功能受损或有GI病，其可显著改变口服化合物A、依维莫司、依 西美坦的吸收(如溃疡病、不受控的恶心、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除）。
[0198] 16.患者的人类免疫缺陷病毒(HIV)的血清学检查已知呈阳性。
[0199] 17.患者在研究药物开始前1周内以及研究期间接受活的减毒疫苗。患者还应避免 密切接触其他接受过活的减毒疫苗(如经鼻接种的流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质 炎、BCG、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗）的人。
[0200] 18.妊娠或哺乳期(授乳）妇女，其中妊娠期定义为怀孕后并直至终止妊娠的女性 状态，由阳性hCG实验试验确认(>5mIU/mL)。
[0201 ] 19.患者在研究期间和最后一次研究治疗剂量后的下述持续期间未采用高效避孕 方法：
[0202] ?性活跃男性应在性交期间使用安全套，同时在最后一次研究治疗剂量后服药并 持续8周，不应在此阶段育有后代。切除输精管的男性也需要使用安全套以防止经精液递送 药物。
[0203] ?有生育能力的女性(定义为所有女性生理上能怀孕），除非其在给药期间和最后 一次研究治疗剂量后8周使用高效避孕方法。高效避孕方法包括：
[0204] ?彻底禁欲（当这与对象的优选和日常生活方式一致时），周期性禁欲(如安全期 法、排卵法、症状体温避孕法、排卵后法)和体外排精是不能接受的避孕方法 [0205] ?女性绝育（已接受双侧卵巢切除术，有或没有子宫切除）或在研究治疗前至少6 周进行输卵管结扎。在单独卵巢切除术的情况中，仅当女性的生殖状态通过后续激素水平 评价来确认时
[0206] ?男性伴侣绝育(筛选前至少6周）。对于研究的女性对象，切除输精管的男性伴侣 应是该对象的唯一伴侣 [0207] ?以下方法的组合：
[0208] 1.放置子宫内节育器(IUD)或宫内节育系统（IUS)
[0209] 2 .屏障避孕法：安全套或闭合帽（隔膜或子宫/穹状盖），用杀精子泡沫剂/凝胶/ 膜/乳膏/阴道栓剂
[0210] 绝经后女性允许参与此研究。如果为以下情况，认为女性是绝经后且无法生育：
[0211] ?年龄彡60
[0212] ?或年龄〈60且自然（自发，没有化疗、它莫西芬、托瑞米芬或卵巢抑制））闭经12个 月和绝经后范围内的FSH及雌二醇(血清FSH>40mIU/mL和雌二醇<20pg/mL或根据参与的当 地实验室绝经后枢围定乂）。
[0213] ?已接受双侧卵巢切除术(有或没有子宫切除）
[0214] 对于有治疗诱发闭经的女性，需要卵巢切除术或系列测量促滤泡激素 (FSH)和/或 雌二醇以确保绝经后状态。注:就诱导卵巢抑制而言，不允许卵巢辐射或用促黄体生成激素 释放激素(醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林)治疗。
[0215]扩增臂B的一个额外排除标准包括：
[0216] 20.患者由于毒性无法耐受而中断之前mTOR抑制剂治疗
[0217] 患者必须不满足任何筛选排除标准以符合研究资格。
[0218] 参与研究剂量递增部分的患者不允许加入研究的剂量扩增部分。
[0219] 筛选期间，评价患者的病历、IRT登记、身体检查(包括EC0G表现状态、身高、体重、 体检和生命体征）、实验室评价(包括血液学、化学(全套）、空腹脂全套、凝血、空腹血糖、空 腹C肽、胰岛素、HBAlc、脂肪酶、尿分析、HBV/HCV筛选、怀孕）、成像(包括肿瘤评估、12导联心 电图、眼部评估、心脏成像、肺功能检查)和安全性(包括不良事件、手术/医疗程序、在先/合 并用药）。肿瘤病变的所有可能位点最初通过放射学技术评价，或若适当，通过肤色照相(如 皮肤损伤）。筛选的放射学技术包括:用于胸、腹部和骨盆的CT/MRI，全身骨扫描(如果有临 床症状表现），骨X光，CT或MRI (如果骨骼异常通过骨扫描鉴定），脑CT/MRI (如果有临床症状 表现）以及任何其它成像方法(如果有临床症状表现）。采用同一成像方法评估研究中的特 定损害。
[0220] 患者可自愿退出研究治疗或由研究人员决定退出。出于死亡或怀孕原因，患者必 须退出研究治疗。如果以下任何一项发生，患者可退出研究：不良事件、失访、医生决定、进 行性疾病、方案偏离、研究终止、技术问题、主体/守护人决策、导致中断的研究治疗调整、使 用违禁药物、或从下一安排剂量预定日开始中断研究治疗>28天。
[0221 ]在剂量递增I期，依维莫司以2.5mg起始剂量在第1天每日一次口服给药。化合物A 以300mg起始剂量从第8天开始每日一次口服给药，采用28日周期。完全治疗周期定义为28 天，其中化合物A和依维莫司每日一次给予。
[0222]对于剂量递增，各组由3-6个在指定剂量水平治疗的可评估患者组成。最初，所有 患者用起始剂量水平的双重组合治疗。下表(表1-1)描述此研究中可评估的起始剂量和剂 量水平：
[0223]
[0224] 假定确认剂量水平1在先前推导期可行，剂量在新招募的3-6名患者组中提高。研 究剂量水平2后，在剂量水平3a和3b平行发生进一步提高。剂量递增，直至确定MTD/RDE。
[0225] MTD定义为在大于35%所治疗患者中于治疗前35天内不导致医学上无法接受的剂 量限制性毒性(DLT)的最高组合药物剂量。用带过量对照的贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)指 导剂量递增/降阶梯疗法。在剂量递增或降阶梯疗法前评估来自贝叶斯分析和其它研究信 息（如总毒性、PK、功效）的推荐。通常，MT D是测试剂量，有最大概率的靶向毒性(D L T率为 16%-35%)。使用EW0C原理可限制潜在下一剂量会超过MTD的风险。
[0226] DLT定义为不良事件或评价为与疾病、疾病进展、间发疾病或联合用药无关的异常 实验值，，其在治疗前35天内出现并满足下表所含任何标准(表1-2):
[0229]
[0230] 美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)4.03版用于所有分级。
[0231] 患者必须完成带最低安全性评价和药物暴露的最少35天治疗或在治疗前35天内 有DLT以视作就剂量递增决定而言可评估。当患者组满足这些标准时，作出剂量递增决定。 如果组内3名患者中仅2人可评估且对象无一经历治疗相关毒性〉CTCAE 1级，可考虑剂量递 增决定。
[0232] 如果组内前2名患者经历DLT，该组的其它招募停止且BLRM更新此新信息。重新评 估有效安全性，执行PK和PD数据。通过纳入在前面剂量水平获得的信息，如果同意且如果 BLRM预测其超过MTD的风险仍低于25% (EW0C)，其他患者可在此剂量水平或更低剂量水平 加入。
[0233] 对于不耐受指定给药方案的患者，允许剂量调整以使患者能继续研究治疗。所有 剂量改变是基于之前最差毒性，如NCI-CTCAE4.03版所分级。对于良好耐受研究治疗的患 者，不允许剂量增加。如果需要剂量降低，下表(表1-3)定义化合物A和依维莫司双重组合的 剂量降低步骤：
[0234]
[0235] 此外，下表(表1-4)定义非血液学毒性的剂量改变指南：
[0247]
[0248] 在以下患者中考虑诊断非传染性肺炎：呈现非特定呼吸征兆或症状如缺氧、胸膜 积液、咳嗽或呼吸困难的患者，以及已排除传染、肿瘤和其它非药用原因的患者。放射学变 化提示非传染性肺炎且症状很少或没有的患者可继续依维莫司治疗而不需改变剂量。
[0249] 如果诊断有口腔炎、口腔粘膜炎或口腔溃疡，患者应根据以下指南治疗：
[0250] 1.对于轻微毒性（1级），使用保守措施如一天数次用非酒精漱口水或盐水(0.9%) 漱口水，直至转变。
[0251] 2.对于更严重的毒性(2级，其中患者有疼痛但能维持适当口头进食，或3级，其中 患者不能维持适当口头进食），建议的治疗是局部止痛口腔治疗（即局部麻醉剂，如苯佐卡 因、氨基苯甲酸丁酯、盐酸丁卡因、薄荷醇或苯酚），有或没有局部皮质类固醇，如曲安奈德 口腔膏〇 · 1 % (Kenalog inOrabase? ) 〇
[0252] 3.含醇、过氧化氢、碘和百里香衍生物的药剂往往使口腔溃疡恶化。优选避免这些 药剂。
[0253] 4.应避免抗真菌剂，除非诊断真菌感染。具体地，在所有患者中应避免系统性咪唑 抗真菌剂(酮康唑、氟康唑、依曲康唑等），因为其强抑制依维莫司代谢，从而导致依维莫司 暴露更高。因此，如果诊断感染，优选局部抗真菌剂。
[0254] 为监控和预防性治疗乙型肝炎再激活，下表(表1-7)概括了根据筛选乙肝结果待 采取的措施。
[0255]
[0256] 对于HBV V再激活定义和管理指南，参见下表(表1-8):
[0257]
[0258] 对于丙肝(HCV)，筛选时有可检测HCV RNA-PCR试验的患者和已知有HCV感染史的 患者应每4周监测HCV发作。对于HCV发作定义和发作时待采取的措施，见下表(表1-9):
[0259]
[0260] 如果作出高脂血症的诊断，应在考虑患者预治疗状态和饮食习惯后对患者进行治 疗。2级或更高的高胆固醇血症(>300mg/dL或7.75mmol/L)或者2级高甘油三酯血症或更高 (>2·5χ正常值上限）应用3-羟基-3-甲基-戊二酰(HMG)-CoA还原酶抑制剂（如阿托伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀)或合适的甘油三酸酯降低药治疗，除了饮食以外。
[0261] 对由于不良事件或临床显著实验值而中断或永久停用治疗的患者进行随访，或若 有临床指征，直至事件解决，以先到者为准。在最后一剂研究治疗后必须就不良事件或严重 不良事件跟踪所有患者30天。
[0262] 如果出于毒性以外的原因中断化合物A和依维莫司，用各研究药物的治疗可以同 一剂量重新开始。如果患者经历上述无法接受的毒性(参见剂量递增I期的给药指南），这也 同样适用，只要此毒性转变成〈CTCAE 1级，除非另有说明。根据研究人员决定，如果一种药 物保持超过28天，则此药物应永久停用而另一药物可以与部分试验疗法相同的剂量继续， 只要原因不是疾病进展。
[0263] 继续剂量递增，直至就扩增期鉴定MTD。这在满足以下条件时发生：
[0264] 1.至少6个可评估患者在此剂量治疗
[0265] 2.此剂量满足以下条件之一：
[0266] a.靶毒性在此剂量的后验概率超过50 %且在可能的剂量中最高，或
[0267] b.在剂量递增期中，最少18个可评估患者已用双重组合治疗且6个可评估患者已 用三重组合治疗。
[0268] 3.其是患者的推荐剂量，根据模型或回顾所有临床数据。
[0269] 在剂量递增II期中，患者口服给予依维莫司和化合物A，剂量低于双重组合的MTD， 依维莫司来自剂量递增I期。依西美坦以25mg剂量每日一次给药。依维莫司和依西美坦从第 1天开始每日一次口服给药，化合物A从第8天开始每日一次给药。完整治疗周期定义为28 天，其中化合物A和依维莫司每日一次给予。
[0270] 如上就剂量递增I期所述进行剂量递增，除了其中所指定的。下表描述起始剂量和 此研究中可评估的剂量水平：
[0271]
[0272] 第一组的起始剂量是MTD的一个较低剂量水平，如在剂量递增I期中所测。化合物A 剂量可按需升级或降级到下一剂量水平，以获得三重组合的MTD/RDE。剂量递增是到化合物 A的MTD，依维莫司的MTD，和依西美坦25mg，每日一次。
[0273] 如果需要降低剂量，对于化合物A和依维莫司，遵循如上就剂量递增I期所述的剂 量降低步骤。对于依西美坦，剂量仅可如当地提供的依西美坦包装说明书所公开进行修改。
[0274] 确定剂量递增II期中三重组合的MTD/RDE后，执行扩增臂A和扩增臂B。患者口服给 予依维莫司、依西美坦和化合物A，在28天周期的第1天开始每日一次口服。化合物A和依维 莫司以剂量递增部分II中所测定的MTD/RDE给药，依西美坦以25mg剂量每日一次口服给药。 完整治疗周期定义为28天，其中化合物A和依维莫司每日一次给予。
[0275] 患者用化合物A、依维莫司和依西美坦治疗，直至疾病进展(通过RECIST1.1评价）、 毒性不可接受、死亡或出于任何其它原因中止研究治疗(如撤回知情同意书、开始新抗肿瘤 治疗、或由研究人员决定）。
[0276] 治疗期间，定期评估患者的身体检查(包括EC0G表现状态、身高、体重、体检和生命 体征）、实验室评价(包括血液学、化学(全屏）、空腹血脂、凝血、空腹血糖、空腹C肽、胰岛素、 HBAlc、脂肪酶、尿分析、HBV/HCV筛选、怀孕）、成像(包括肿瘤评估、12导联心电图、眼部评 估、心脏成像、肺功能检查)和安全性(包括不良事件、手术/医疗程序、在先/合并用药、患者 日记）。肿瘤评价在基线进行且在研究治疗开始后每8周进行，直至记录疾病进展。
[0277] 此研究中，功效终点是无进展生存(PFS)、总反应率(0RR)、临床益处和反应持续时 间(DoR)。无进展生存(PFS)定义为从研究治疗起始日期到首次记载疾病进展或任何原因所 导致死亡的日期。PFS分布用Kaplan-Meier法估计，结果用适当概括统计量呈现。沿精确二 项90%置信区间计算4个月时患者无 PFS事件的比例。通过组实施分析。
[0278] 总反应率(0RR)定义为有完全应答(CR)或部分应答(PR)的最佳总体疗效的患者比 例。总反应率和对应精确二项90 %置信区间通过组实施。
[0279] 临床受益率定义为有完全应答(CR)或部分应答(PR)的最佳总体疗效或者反应持 续时间超过24周的稳定疾病(SD)的患者比例。临床受益率和对应精确二项90 %置信区间通 过组实施。
[0280] 反应持续时间(DoR)定义为首次记载反应(CR或PR)日期和后续事件日期之间的经 过时间，所述事件定义为首次记录的进展或潜在癌症导致的死亡。
[0281] 从筛选期开始肿瘤评价，直至记录疾病进展。如果患者出于进行性疾病或撤回知 情同意书以外的原因永久停用研究，在治疗后随访期间继续肿瘤评估，直至记录进行性疾 病或直至给予新抗肿瘤治疗。在扩增臂A和扩增臂B中，肿瘤评估包括图像采集(包括胸、腹 部、骨盆的CT/MRI;全身骨扫描(如果有临床症状表现）；骨x光;CT或MRI (仅当筛选时存在骨 损伤）；脑CT/MRI (如果筛选时存在脑转移）；肤色照相（如果筛选时存在皮肤损伤）；以及任 何其它成像方法(如果筛选时存在或疑似有损伤））。除了全身骨扫描和其它成像方法，所有 其它图像采集每8周进行(+7天）。
[0282]另外，安全性如下监控:评价身体检查、生命体征、身高体重、体能状态、实验室评 价、心脏评价、不良事件、手术/医疗程序和肺功能和联合用药。
[0283]还分析研究药物的药代动力学。
[0284] 在各组可评估患者完成治疗前35天后，分析可用的临床数据以决定下一组剂量 和/或确定最大耐受剂量(MTD)/推荐扩增剂量(RDE)。在所有加入剂量递增期的患者完成第 35天或中断研究治疗后，进行支持所声明MTD/RDE的中期分析。
[0285] 治疗中断后，在最后一次研究治疗给药后的14天内结束就诊。治疗结束访问包括 充分评估身体检查、实验室评价、成像和安全性。
[0286]在最后一剂研究治疗处理后，向所有患者提供30天的安全性评估。跟踪由于不良 事件导致治疗中断或永久停用的患者，至少每周一次、持续4周且随后采用4周间隔，直至事 件解决或稳定，以先到者为准。
[0287] 向由于疾病进展、死亡、开始新抗肿瘤疗法、失访或撤回关于功效随访的知情同意 书而不中断研究治疗的所有患者提供功效随访。在功效随访期间，继续肿瘤评估(包括胸、 腹部、骨盆的CT/MRI )、全身骨扫描(如果有临床症状表现）、骨X光、CT或MRI(仅当筛选时存 在骨损伤）、脑CT/MRI (如果筛选时存在脑转移）、肤色照相(如果筛选时存在皮肤损伤）以及 任何其它成像方法(如果筛选时存在或疑似有损伤），每8周评估(+7天）。另外，记录给予患 者的抗肿瘤治疗。
[0288] 无论治疗中断原因如何，每3个月跟踪所有患者的生存状况，直至死亡、失访或撤 回关于生存随访的知情同意书。如果中期评价需要生存更新以满足安全性或监管需求，在 所述3个月跟踪安排外进行额外的生存评估。
[0289] 当发生以下任一情况时结束研究:所有患者死亡，或完成研究治疗和至少6个月生 存随访，或失访或撤回知情同意书，以先到者为准。所有患者完成6个治疗周期后，可进行初 始的临床安全性和功效评估。最终临床评价在研究结束时进行。
[0290]应理解含化合物A、依维莫司和依西美坦的三重组合的益处可在研究治疗期中或 研究结束时评价。
【主权项】
1. 一种药物组合，所述组合包括：（a)a亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂 (S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mTOR抑制剂和(c)依西美坦或其任 何药学上可接受盐。2. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述mTOR抑制剂选自RAD、雷帕霉素（西 罗莫司）和其衍生物/类似物（如依维莫司、坦西莫司和佐他莫司）、SAR543、子囊霉素、地磷 莫司、AP23841、KU-0063794、INK-128、EX2044、EX3855、EX7518、AZD08055、0SI-027、WYE-125132、XL765、NV-128、WYE-125132、EM101/LY303511，或其任何药学上可接受盐。3. 如权利要求2所述的药物组合，其特征在于，所述mTOR抑制剂是依维莫司或其任何药 学上可接受盐。4. 如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于同时、分开或 依序应用以治疗或预防增生性疾病。5. 如权利要求4所述的药物组合，其特征在于，所述增生性疾病是癌症。6. 如权利要求5所述的药物组合，其特征在于，所述癌选自良性或恶性的脑肿瘤、肾肿 瘤(如肾细胞癌）、肝肿瘤、肾上腺肿瘤、膀胱肿瘤、乳腺肿瘤、腹部肿瘤、胃肿瘤、胃肠肿瘤、 卵巢肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、前列腺肿瘤、胰腺肿瘤、肺肿瘤(如小细胞肺癌和非小细胞 肺癌）、子宫肿瘤、阴道肿瘤、甲状腺肿瘤、神经内分泌肿瘤(如胰腺神经内分泌肿瘤）、肉瘤、 恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、结直肠腺瘤、头颈肿瘤、子宫内膜肿瘤、黑色素瘤、上皮增生、银 肩病、前列腺增生症、瘤形成、上皮性质的肿瘤、淋巴瘤（如非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴 瘤）、乳腺肿瘤、白血病（如急性髓细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和 骨髓性白血病)和其组合。7. 如权利要求4所述的药物组合，其特征在于，所述增生性疾病是激素受体阳性乳腺 癌。8. 如权利要求1-3中任一项所述的药物组合在制备治疗或预防增生性疾病的药物组合 物或药物中的应用。9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述增生性疾病是激素受体阳性乳腺癌。10. -种在需要的对象中治疗或预防增生性疾病的方法，所述方法包括向所述对象给 予治疗有效量的：（a)a亚型特异性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂(S)-吡咯烷-1，2_二羧 酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰 胺)或其任何药学上可接受盐，（b)mTOR抑制剂和(c)依西美坦或其任何药学上可接受盐。11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述mTOR抑制剂是依维莫司或其任何药学 上可接受盐。12. 如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病是激素受体阳性乳腺 癌。13. -种联合制剂，所述制剂包括：（a) -个或多个剂量单位的a亚型特异性磷脂酰肌 醇-3-激酶抑制剂(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-( {4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，（b)-个或多个剂 量单位的mTOR抑制剂和(c) 一个或多个剂量单位的依西美坦或其任何药学上可接受盐，用 于治疗或预防增生性疾病。14.一种商业包装，所述包装包括作为活性成分的权利要求1所述α亚型特异性磷脂酰 肌醇-3-激酶(ΡΙ3Κ)抑制剂，以及向所需患者同时、分开或依序给予所述活性成分与mTOR抑 制剂和依西美坦或其任何药学上可接受盐的说明书，用于治疗或预防增生性疾病。
【文档编号】A61K31/5685GK106061505SQ201580008268
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2015年2月10日
【发明人】C·马萨克斯, M-C·杰尔玛
【申请人】诺华股份有限公司