一种高强度可降解骨内固定复合材料的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种高强度可降解骨内固定复合材料，通过在镁合金管内填充高分子材料，形成高强度的可降解夹芯复合材料，按重量百分比计，其中可降解镁合金管为5～70％，余量为高分子材料，其中高分子材料优选聚乳酸类，本发明复合材料的降解产物由于氢氧化镁和乳酸的中和反应，更加快了后期聚乳酸的快速降解，解决了临床应用中由于聚乳酸在降解的过程中产生酸性积累造成无菌性炎症的问题，由于前期镁合金降解而聚乳酸基本略微的膨胀更进一步加强了复合材料的支撑功能，具有很好的临床应用前景。
【专利说明】
一种高强度可降解骨内固定复合材料
技术领域
[0001] 本发明涉及一种高强度骨内固定复合材料，通过在镁合金管内填充高分子材料， 形成高强度的复合材料，属于可降解生物材料领域。
【背景技术】
[0002] 根据临床资料统计显示，骨病中仅骨折的人数全国每年大约有2000万例，需要手 术内固定的病例数占15%，约300万例，目前绝大部分都是用金属内固定。目前国内使用可 吸收产品大多用于非称重骨部位病例大概有39万例/年，仅占整个市场的13%左右，如果 能生产出用于承重骨的产品，该产品在体内支持的时候保持相应的支撑强度，还能配合骨 生长的需要，随骨生长而控制好降解速度，则是骨科内固定材料中理想的产品。
[0003] 可降解骨内固定材料材料种类很多，有矿物类、高分子材料以及可降解金属材料 比如镁合金以及铁合金等。常见的医用可将解高分子材料有聚乳酸（PLA)、聚羟基乙酸 (PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己内酯和聚二氧环己酮等，其中聚乳酸（PLA)、聚羟基乙酸 (PGA)及其共聚物（PLGA)应用更为广泛。其中聚乳酸包括PLLA和TOLA，高分子量的聚乳 酸降解缓慢，在体内会长期存留，此外聚乳酸内固定件体内降解后产生的局部酸性环境，易 造成骨组织无菌性炎症，影响了新骨的形成；且聚乳酸固定件力学强度不足，缺乏骨结合能 力。因此，聚乳酸改性以提高其相关性能已成为研究热点，改性的主要目的是为了增强材料 的力学强度、控制其降解速率及中和降解产物的酸性，使其有更好的生物相容性。
[0004] 可降解镁合金材料是近期研究较热的可降解材料，镁是人体代谢必需的元素，在 人体内的含量仅次于钾、钠、钙，骨组织中大约占体内所有镁的一半。研究认为镁是许多酶 的辅助因子，具有稳定DNA和RNA结构；在体内镁通过肾脏和肠道保持在0. 7和1. 05mmol/ L之间；镁可刺激新骨生长，组织相容性好。镁的主要缺点是低耐蚀性，在pH(7. 4-7. 6)的 生理环境中，镁具有很强的还原作用从而在组织充分愈合前丢失力学完整性，并产生机体 无法及时吸收的氢气。所以减少镁金属材料的用量，可控降解的镁基合金，使镁降解过程中 产生的氢气被组织液代谢掉具有非常现实的意义。
[0005] 比如椎间融合器（cage)，现已广泛应用于脊柱融合术中，避免自体骨移植相关 并发症的发生。现阶段，用于临床椎间融合的主要是传统融合器，包括金属类、聚醚醚酮 (PEEK)类、碳纤维类等。但是传统椎间融合器有应力遮挡、沉降、假关节形成等相关并发症 的存在，影响术后效果。这些并发症很大程度上与传统融合器过剩的弹性模量及不可吸收 性有关。相较于传统椎间融合器，可吸收椎间融合器因其较小应力遮挡效应、良好的X线 透过性、可降解性及增加骨传导及促进成骨反应的发生等优势而成为临床研究应用中的热 点。
[0006] 理想的骨科植入可降解内固定材料应该是在需要支撑功能的期间有足够的抗弯 强度和抗压强度，后期自体骨形成的过程中能快速降解，不影响自体骨的生长，本发明复合 材料的降解产物由于氢氧化镁和乳酸的中和反应，更加快了后期聚乳酸的快速降解，解决 了临床应用中由于聚乳酸在降解的过程中产生酸性积累造成无菌性炎症的问题，由于前期 镁合金降解而聚乳酸基本略微的膨胀更进一步加强了复合材料的支撑功能，具有很好的临 床应用前景。
【发明内容】
[0007] 本发明公开了一种高强度可降解骨内固定复合材料，通过在镁合金管内填充高分 子材料，形成高强度的复合材料，降解产物之一为乳酸镁，其抗压强度大于200MPa，抗弯强 度大于120Mpa，按重量百分比计，其中可降解镁合金管为5~70%，余量为高分子材料，其 中高分子材料优选粘均分子量大于15万的聚乳酸，具体包括PLLA、PDLA和PLGA。
[0008] 本发明的镁合金管所采用的镁合金中纯镁的含量大于90%，重量比，其余添加 成分为铁、铜、锌、钴、锰、铬、硒、碘、镍、氟、钼、钒、锡、硅、锶、硼、铷、砷、银、一种或多张元 素的组合，各添加组分重量百分比为：铁0-2. 0 %、铜0-2. 0 %、锌0-2. 0 %、钴0-2. 0 %、 锰 0-2. 0 %、铬 0-2. 0 %、硒 0-2. 0 %、碘 0-2. 0 %、镍 0-2. 0 %、氟 0-2. 0 %、钼 0-2. 0 %、 钒 0-2. 0 %、锡 0-2. 0 %、硅 0-2. 0 %、锶 0-2. 0 %、硼 0-2. 0 %、铷 0-2. 0 %、银 0· 1 ~4 % ; 包括：高纯铁（纯度大于99.0% )、高纯镁（纯度大于99.0% )、镁铁合金（重量百分比 为1 : 0.01-10)、镁锌系合金（重量百分比为1 : 0.01-1)、镁|丐系合金（重量百分比为 1 : 0.01-1)、镁铝系合金（重量百分比为1 : 0.01-0. 1)中的一种或两种组合。其中镁铁合 金（重量百分比优选1 : 0.01-0. 1)、镁锌系合金（重量百分比优选1 : 0.01-0.1)，比如： Mg-Nd-Zn-Zr、Mg-Zn-Mn、Mg-Zn-Mn-Se-Cu 合金，Zn 含量为 3. 5wt %，Μη 含量为 0· 5-1. Owt %， Se含量为0.4-1. Owt%，Cu含量为0.2-0. 5wt%，Mg余量；镁钙系合金（重量百分比优选 1 : 0. 01-0. 1)，比如：Mg-Zn-Ca-Fe、镁铝系合金（重量百分比优选为1 : 0. 01-0. 1，比如： 铝（Al) :2. 0-3. Owt. %、锌（Zn) :0. 5-l.Owt. %、锰（Mn)，Mg余量。本发明的高分子聚合物 材料，选自聚羟基乙酸、聚乳酸、L-聚乳酸、可降解医用聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、聚对二氧 杂环乙烷酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸类聚合物、聚β-羟基丁酸酯和羟基戊酸脂及其共聚 物中的一种或多种任意组合、可注入可降解陶瓷粉，成分为羟基磷灰石、含锶羟基磷灰石、 含硅羟基磷灰石、β -磷酸三钙和磷酸氧四钙的中的一种或多种任意组合，优选优选聚羟基 乙酸、聚乳酸、L-聚乳酸、聚乳酸型可降解医用聚氨酯，更优选左旋聚乳酸和消旋聚乳酸，其 粘均分子量大于15万。
[0009] 本发明的高强度可降解复合材料的制备方法：
[0010] 其制备方法之一：
[0011] 将聚合物PLLA溶于二氯甲烷或三氯甲烷中制成百分含量为15-30%的流体溶液， 注入钝化处理好的镁合金管材中，加热熔融，抽真空将溶剂挥发气泡抽出即得，其中镁合金 管：PLLA的重量百分比为（0. 1 : 1);
[0012] 其制备方法之二：
[0013] 将聚左旋乳酸粉末装入钝化处理好的镁合金管材中，加热熔融，抽真空将气泡抽 出即得，其中镁合金管：PLLA的重量百分比为（0.1 : 1);
[0014] 其制备方法之二：
[0015] 将聚合物PLLA熔融，通过注射机或注塑机注入钝化处理好镁合金空心管材中，冷 却成型既得，其中镁合金管：PLLA的重量百分比为（0.1 : 1);;
[0016] 将上述三种方法之一制备的复合管材，在压力10~150Mpa、炉温100~140°C热 压成夹心板材胚料，胚料，通过数控机床或激光雕刻设备或磨具加工成各种形状的内固定 用医疗器械。
[0017] 其中镁合金管材镁及各种合金，根据临床降解时间长短的需要进行表面处理，处 理方法可以是任何公开文献中提到的方法，比如：磷酸盐-高锰酸盐的处理，比如：重铬酸 盐的处理，比如：磷酸盐-钼酸盐、锡酸盐、钴酸盐等的处理，有机转化膜、稀土等系转化液 以及氟化氢转化浸泡法等。
[0018] 本发明的高强度骨内固定复合材料，用于骨折固定修复、骨连接中的骨碎片固定、 接骨术中的骨块固定，具体包括锥间融合器，制备骨板、骨钉、骨螺钉、骨针、肋骨钉、骨棒、 脊柱内固定器材、聚髌器、骨蜡、胸骨固定钉、髓质骨螺丝钉、垫圈各种骨修复材料。
[0019] 本发明的高强度骨内固定复合材料，其特征在于可以加入显影剂，具体将二氧 化锆、碘造影剂和纯硫酸钡粉其中之一均匀分散在高分子材料中，随高分子材料加入复 合材料中，其中碘制剂选自离子型：比如泛影葡胺或非离子型：如碘苯六醇、碘普罗胺 (iopromide)及碘必乐（iopamidol)中的一种，优选二氧化错粉或纯硫酸钡粉，更优选二氧 化锆粉。添加量重量必为高分子材料的5-30%，优选10-20%。
[0020] 我们曾研究镁基合金表面涂覆不同厚度的聚乳酸材料，研究结果表明将聚乳酸直 接涂覆的厚度与镁丝的降解之间没有出现线性关系，因此很难制备出可控降解的镁基合金 聚乳酸医用材料。我们经过了反复的研究，将镁合金制成管材，填充聚乳酸类高分子材料， 制成钢筋水泥混凝土的复合结构，一方面通过镁合金制成管材中微量原素的控制来控制材 料的降解时间，以适应临床不同部位使用材料的降解时间的需要，另一方面填充分子量大 于15万以上的左旋聚乳酸，进一步增强复合材料的强度，从而提高材料的机械强度，以适 用于人体不同部位的填充需要。体外降解的研究结果显示本发明的可控降解可吸收骨科植 入材料具有很好的临床顺应性，具有非常广泛的实用价值。降解过程中产生的氢氧化镁与 乳酸中和，形成了人体容易吸收的营养成分乳酸镁，以补充食品中镁质的不足，对防止各种 缺镁症，增强生命活力有显著效果。
[0021] 本发明的高强度骨内固定复合材料可以增加抗炎或促骨生长的药物成分：比如促 骨形成蛋白，具体包括：骨形成蛋白家族，比如BMP系列中的BMP2、BMP7等；还可以增加抗 增殖、抗迀移、抗血管生成、抗发炎、消炎、或者治疗骨质疏松以及治疗骨肿瘤细胞的缓释载 体，具体包括以下物质的群组：西罗莫司、依维莫司、吡美莫司、生长抑素、他克莫司、罗红 霉素、道诺霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、乙琥红霉素、麦迪霉素、角沙霉素、刀豆素、克拉仙 霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿 伐他汀、帕伐他汀、匹伐他汀、长春质碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊 苷、尼莫司汀、卡莫司汀、罗莫司汀、环磷酰胺、雌莫司汀、美法兰、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁 酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、多柔比星、 阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素 C、更生霉素、甲氨喋呤、氟达 拉滨、氟达拉滨-5'-二氢磷酸盐、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西 他滨、卡培他滨、多烯紫衫醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂等。
【附图说明】
[0022] 图1是本发明骨钉的产品的照片及示意图；
[0023] 图2是本发明锁定板的示意图；
[0024] 图3是本发明锥间融合器的示意图；
[0025] 图4是本发明聚膑器的示意图。 具体实施例：
[0026] 实施例一：制备聚乳酸镁合金复合材料
[0027] (1)将镁合金管材用氟化氢浸泡24小时，75%乙醇清洗烘干，先将聚合物PLLA溶 于三氯甲烷溶剂中制成25 %流体溶液，注入管材中，加热熔融，抽真空将气泡抽出即得，其 中镁合金管：PLLA的重量百分比为（0. 5 : 1);
[0028] (2)聚合物PLLA粉末装入同等质量分数的镁合金管材中，加热熔融，抽真空将气 泡抽出即得；实施例二：制备聚乳酸镁合金复合材料
[0029] 将聚左旋乳酸粉末装入镁合金管材中，加热熔融，抽真空将气泡抽出即得，其中镁 合金管：PLLA(粘均分子量20万）的重量百分比为（1 : 1);
[0030] 实施例三：制备聚乳酸镁合金复合材料
[0031] 将聚合物PLLA熔融，通过注射机或浇注机注入镁合金空心管材中，冷却成型既 得，其中镁合金管：roLA(粘均分子量50万）的重量百分比为（1 : 2);
[0032] 实施例四：制备图1所示骨螺丝钉
[0033] 将镁合金（图1所示）：PLLA(重均分子量15万），其中镁合金管：PLLA的重量百 分比为（1 : 2)，镁合金成分含量为：镁96. 5%、Zn2. 8%、MnO. 7%的模具成型的各种螺钉 形状，将聚左旋乳酸粉末精密装入镁合金管材中，加热至130-150°C，使材料熔融，抽真空将 气泡抽出冷却即得。实施例五：制备如图2、3、4所示的锁定板、椎间融合器和聚髌器
[0034] 镁合金成分含量为：镁97. 5%、Zn含0. 8%、SiO. 8%、Mnl.7%管材，PDLA(重均 分子量为80万），两者重量百分比为1 : 1，将聚左旋乳酸粉末精密装入镁合金管材（管材 壁厚0. 1-0. 3mm，直径为l-5cm)中，加热至140 °C，使材料熔融，抽真空将气泡抽出冷却至 l〇〇°C，用液压机80-150Mpa扎成所需要的镁合金夹心胚料，冷却后通过数控机床加工成如 图所示的形状的锁钉板；用模具成型法制成图3或4所示的产品形状，冷却即得。
[0035] 实施例六：镁合金管内填充聚乳酸材料复合材料的体外降解实验研究
[0036] 将本发明实施例一中的方法制备的骨钉，放置于PH为7. 4的模拟体液中，观察并 记录开始降解时间。
[0037] 表2不同配比的复合材料降解时间
[0038]
[0039] 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发 明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技 术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
【主权项】
1. 一种高强度可降解骨内固定复合材料，其特征在于，通过在镁合金管内填充高分子 材料，形成高强度的可降解夹芯复合材料，降解产物之一为乳酸镁，该可降解夹芯复合材料 其抗压强度大于200MPa，抗弯强度大于120Mpa，按重量百分比计，其中可降解镁合金管为 5~70%，余量为高分子聚合物材料。2. 根据权利要求1所述的高强度可降解骨内固定复合材料，其特征在于镁合金中纯 镁的重量百分比含量大于90 %重量比，其余添加成分为铁、铜、锌、钴、猛、络、硒、碘、镍、 氟、钼、钒、锡、硅、锶、硼、铷、砷、银、一种或多张元素的组合，镁合金材料中微量金属元素的 重量百分比为：铁 0-2. 0 %、铜 0-2. 0 %、锌 0-2. 0 %、钴 0-2. 0 %、锰 0-2. 0 %、铬 0-2. 0 %、 硒 0-2. 0 %、碘 0-2. 0 %、镍 0-2. 0 %、氟 0-2. 0 %、钼 0-2. 0 %、钒 0-2. 0 %、锡 0-2. 0 %、硅 0-2. 0%、锶 0-2. 0%、硼 0-2. 0%、铷 0-2. 0%、银 0· 1 ~4%，余量为镁。3. 根据权利要求1所述的高强度可降解骨内固定复合材料，其特征在于镁合金中 包括：高纯铁（纯度大于99.0% )、高纯镁（纯度大于99.0% )、镁铁合金（重量百分比 为1 : 0.01-10)、镁锌系合金（重量百分比为1 : 0.01-1)、镁|丐系合金（重量百分比为 1 : 0.01-1)、镁铝系合金（重量百分比为1 : 0.01-0. 1)中的一种或两种组合。其中镁铁合 金（重量百分比优选1 : 0.01-0. 1)、镁锌系合金（重量百分比优选1 : 0.01-0.1)，比如： Mg-Nd-Zn-Zr、Mg-Zn-Mn、Mg-Zn-Mn-Se-Cu 合金，Zn 含量为 3. 5wt %，Μη 含量为 0· 5-1. Owt %， Se含量为0.4-1. Owt%，Cu含量为0.2-0. 5wt%，Mg余量；镁钙系合金（重量百分比优选 1 : 0. 01-0. 1)，比如：Mg-Zn-Ca-Fe、镁铝系合金（重量百分比优选为1 : 0. 01-0. 1，比如： 铝（Al) :2.0-3.0wt. %、锌（Zn) :0.5-1.0wt. %、锰（Mn)，Mg 为余量。4. 根据权利要求1所述的高强度骨内固定复合材料，其特征在于高分子聚合物材料选 自聚羟基乙酸、聚乳酸、L-聚乳酸、可降解医用聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、聚对二氧杂环乙烷 酮、聚酸酐、聚膦腈、氨基酸类聚合物、聚β -羟基丁酸酯和羟基戊酸脂及其共聚物中的一 种或多种任意组合、可注入可降解陶瓷粉、羟基磷灰石、含锶羟基磷灰石、含硅羟基磷灰石、 β-磷酸三钙和磷酸氧四钙的中的一种或多种任意组合，优选聚羟基乙酸、聚乳酸、L-聚乳 酸、聚乳酸型可降解医用聚氨酯。5. 根据权利要求1所述的高强度可降解骨内固定复合材料，其特征在于高分子聚合物 材料更优选左旋聚乳酸（PLLA)和消旋聚乳酸（PDLA)，其粘均分子量大于15万，优选粘均分 子量范围为15-150万。6. 根据权利要求1所述的高强度可降解骨内固定复合材料，其特征在于制备方法如 下： (1) 方法之一：将拉伸好的镁合金管材钝化处理，将聚合物PLLA溶于有机溶剂中制成 流体溶液，注入管材中，加热熔融，抽真空将气泡抽出即得高强度骨钉，其中镁合金管：PLLA 的重量百分比为（0.1 : 1)，其中有机溶剂选自甲苯、对二甲苯、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、 苯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石 油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种。 (2) 方法之二：聚合物PLLA粉末装入钝化处理好的镁合金管材中，加热熔融，抽真空将 气泡抽出即得可降解夹芯复合材料，其中镁合金管：PLLA的重量百分比为（0.1 : 1); (3) 方法之三：将聚合物PLLA加热熔融，通过注射机或注塑机注入镁合金空心管材中， 冷却成型既得可降解夹芯复合材料，其中镁合金管：PLLA的重量百分比为（0.1 : 1); 将上述三种方法制备的复合管材，在压力10~150Mpa、炉温100~140°C的条件下热 压成胚料加热压缩成夹心板材，待胚料自然冷却后通过机械加工或磨具成型制成各种形状 的内固定广品。7. 根据权利要求1所述的高强度可降解骨内固定复合材料，其特征在于用于骨折固 定修复、骨连接中的骨碎片固定、截骨术中的骨块固定，具体包括锥间融合器，制备骨板、骨 钉、骨螺钉、骨针、肋骨钉、骨棒、脊柱内固定器材、聚髌器、骨蜡、胸骨固定钉、髓质骨螺丝钉 以及垫圈各种骨修复材料。8. 根据权利要求1所述的高强度可降解骨内固定复合材料，其特征在于可以加入显 影剂：二氧化锆、非离子碘造影剂和纯硫酸钡粉中的一种，将显影剂均匀分散在高分子材料 中，随高分子材料一起加入复合材料中，添加量重量百分比为高分子材料的5-30%，优选 10-20 %〇
【文档编号】A61L31/18GK106063949SQ201510634440
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年9月30日 公开号201510634440.7, CN 106063949 A, CN 106063949A, CN 201510634440, CN-A-106063949, CN106063949 A, CN106063949A, CN201510634440, CN201510634440.7
【发明人】李斌, 白晶, 张文芳
【申请人】圆容生物医药无锡有限公司