一种辣椒素醇质体凝胶剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种辣椒素醇质体凝胶剂，可用于局部减肥，所得凝胶剂中辣椒素醇质体的粒径为100～160nm，包封率大于85％；本发明还公开了该凝胶剂的制备方法，具体步骤为：制备粗制的辣椒素醇质体混悬液，随后经超声、高压均质处理，过滤后，得精制的辣椒素醇质体；胶凝剂、保湿剂、促渗透剂、防腐剂及去离子水混合均匀后，得凝胶体；随后将辣椒素醇质体与凝胶体混合均匀，即得。本发明采用醇质体包裹辣椒素，有更好的稳定性和透皮吸收性；制备的辣椒素醇质体凝胶剂为外用经皮给药制剂，在降低对皮肤的刺激性的同时能增强经皮渗透效果；凝胶剂中含有一定组成的促渗透剂，进一步加强了辣椒素醇质体凝胶剂的经皮渗透效果。
【专利说明】
一种辣椒素醇质体凝胶剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于美容化妆品技术领域，具体涉及一种辣椒素醇质体凝胶剂，本发明还 涉及该醇质体凝胶剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 局部肥胖指的是身体某一部分脂肪蓄积过多而发生的肥胖，以腹部、臀部和大腿 部位最为常见，局部肥胖者的体重一般维持在可能刚刚超过标准体重，有时可表现为体重 增加，也可能徘徊在肥胖与超重水平之间的范围内。对这一群体来说，进行局部减肥就是非 常重要的事情。
[0003] 辣椒素是引起辣椒辛辣的主要化学物质，也是控制肥胖的主要物质，在辣椒果实 中含量仅在〇. 2 %~1.0 %之间。近年来国内外大量人体和动物实验均证明辣椒素具有较好 的减肥作用。Joo等将辣椒素 （l〇mg/kg BW)加入大鼠高脂饲料中，发现与安慰剂组比较，辣 椒素组能减低体重达8%，表皮吸收细胞中只有少量脂肪，表明辣椒素可抑制机体对脂肪的 吸收，具有较好的减肥作用。国内也有相关研究表明，少量的辣椒素能减少肥胖小鼠体内脂 肪含量增加和Lee's指数的增长，同时辣椒素也在一定程度上降低了肥胖小鼠血清TC和TG 含量水平，且不影响正常进食和饮水。辣椒素可促进减肥主要有以下几个方面的作用机制： ①·作用于辣椒素受体 TRPVl(transient receptor potential channel vanilloid receptor I);②.抗胰岛素抵抗;③.诱导脂肪细胞凋亡;④.刺激交感神经;⑤.刺激迷走神 经;⑥.影响肥胖因子。辣椒素可通过增加脂质代谢，燃烧脂肪从而减少体内脂肪含量，发挥 减肥功能。辣椒素类物质可通过减少胃酸分泌、减弱胃动力的途径减少食欲、增加饱腹感， 同时辣椒素类物质可通过激活褐色、灰褐色脂肪细胞的途径增加线粒体氧化呼吸活性、月旨 肪酸的氧化且使能量以热能散失，即可减少食欲、控制进食量又可增强机体的脂肪氧化、能 量代谢。目前市场上已有用于治疗局部肥胖的辣椒素外用剂型的药物，但因辣椒素具有强 烈的刺激性，副作用大，用药部位会有烧灼感，刺痛，瘙痒和皮肤潮红，使有许多想要进行局 部减肥的人因耐受不了而放弃，因此限制了辣椒素在局部减肥方面的应用。因此，如何减少 辣椒素的辣刺激性，开发更加安全、有效的辣椒素类减肥产品是目前辣椒素类物质研究的 重要方向。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种辣椒素醇质体凝胶剂，能够用于局部减肥，解决了现 有的辣椒素外用制剂的透皮吸收性能差以及刺激性强的问题。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法。
[0006] 本发明所采用的技术方案是，一种辣椒素醇质体凝胶剂，按质量百分比由以下组 分组成:辣椒素0 · 05 %~0 · 15 %、卵磷脂0 · 50 %~2 · 20 %、维生素 EO · 06 %~0 · 28 %、稳定剂 0.20 %~0.66 %、无水乙醇2.30 %~11.10 %、胶凝剂0.80 %~1.40 %、保湿剂1.50 %~ 6.00%、促渗透剂0.40%~1.40%、防腐剂0.03%~0.23%、去离子水75.00%~90.00%， 以上组分质量百分比之和为100%。
[0007] 本发明的特征还在于，
[0008] 稳定剂为聚山梨醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂 酰甘油中的一种或两种;保湿剂为吡咯烷酮羧酸钠、透明质酸、透明质酸钠、乳酸钠、丙二 醇、1，3_ 丁二醇、已二醇、木糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一种或两种； 胶凝剂为卡拉胶、黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、羟丙甲 基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纤维素钠中的一种或两种； 促渗透剂为冰片、薄荷醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或两种；防腐 剂为苯扎氯铵、苯扎糖精铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸钾、尼泊金 甲酯、咪唑烷基脲和苯氧基乙醇中的一种或两种。
[0009] 本发明所采用的另一技术方案是，一种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，具体按 照以下步骤实施：
[0010] 步骤1，按质量百分比分别称取以下原料:辣椒素〇 · 05 %~0 · 15 %、卵磷脂0 · 50 % ~2.20%、维生素 E 0.06%~0.28%、稳定剂0.20%~0.66%、无水乙醇2.30%~11.10%、 胶凝剂〇 · 80 %~1 · 40 %、保湿剂1 · 50%~6 · 00 %、促渗透剂0 · 40 %~1 · 40%、防腐剂0 · 03% ~0.23 %、去离子水75.00 %~90.00 %，以上组分质量百分比之和为100 % ;
[0011] 步骤2,将步骤1称取的卵磷脂、维生素 E和辣椒素溶解于无水乙醇中，在40~60°C 的水浴条件下，以800~1000r/min的速度搅拌10~20min，使其完全溶解，得醇相溶液； [0012] 步骤3，将步骤1中的稳定剂加入到I3BS磷酸盐缓冲液或纯化水中，随后在40~60 °C 的水浴中进行保温处理10~20min，得水相溶液，备用；
[0013] 步骤4,将步骤2所得醇相溶液缓慢注入到步骤3所得水相溶液中，在25~50°C的水 浴中进行磁力搅拌，搅拌速度为1000~1500r/min，时间为30~60min，得粗制辣椒素醇质 体；
[0014] 步骤5，将步骤4所得粗制辣椒素醇质体混悬液在常温条件下进行间歇性超声处理 3次，每次超声IOmin，每次停歇5min，超声功率为300W;随后循环高压均质2~6次，均质条件 为200bar~1000 bar;随后在常温条件下用0.22μπι的滤膜过滤3次，得精制辣椒素醇质体；
[0015] 步骤6,将步骤1称取的胶凝剂均匀分散于部分去离子水中，在室温条件下放置10 ~20h，充分溶胀;取保湿剂、促渗透剂和防腐剂，在剩余去离子水中混合均匀后，将所得混 合液与充分溶胀的胶凝剂混合均匀，用三乙醇胺调节其PH至5~7,得不含辣椒素醇质体的 凝胶体；
[0016] 步骤7,将步骤5所得的辣椒素醇质体以质量比为0.5~2:1的比例加入到步骤6所 制得不含辣椒素醇质体的凝胶体中，同时以800~1500r/min速度搅拌，加完后继续搅拌10 ~20min使其混合均匀，即得辣椒素醇质体凝胶剂。
[0017] 本发明的特征还在于，
[0018] 步骤1中，稳定剂为聚山梨醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂 酸酯、磷脂酰甘油中的一种或两种;保湿剂为吡咯烷酮羧酸钠、透明质酸、透明质酸钠、乳酸 钠、丙二醇、1，3_ 丁二醇、已二醇、木糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一种 或两种;胶凝剂为卡拉胶、黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、 羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纤维素钠中的一种 或两种;促渗透剂为冰片、薄荷醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或两 种；防腐剂为苯扎氯铵、苯扎糖精铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸 钾、尼泊金甲酯、咪唑烷基脲和苯氧基乙醇中的一种或两种。
[0019] 步骤2中，辣椒素与卵磷脂的用量比为1:6~20;维生素 E与卵磷脂的用量比为1:4 ~12;无水乙醇的加入量与卵磷脂、维生素 E和辣椒素总量的比为1:3~6。
[0020] 步骤3中，稳定剂与卵磷脂的用量比为1:1~5，ros磷酸盐缓冲液或纯化水的用量 与步骤2中无水乙醇的用量比为3~13:1。
[0021 ] 步骤4中，醇相溶液与水相溶液的用量比为1:3~13。
[0022]步骤6中，去离子水的用量为所得凝胶体总量的85~95%，胶凝剂用量与水用量比 为1:30~50;保湿剂的用量为所得凝胶体总量的3~11%;促渗透剂的用量为所得凝胶体总 量的1.0~2.6% ;防腐剂的用量为所得凝胶体总量的0.1~0.3%。
[0023]步骤7中，所得凝胶剂中辣椒素醇质体的粒径为100~160nm，辣椒素醇质体的包封 率大于85%。
[0024]本发明具有如下有益效果：
[0025] 本发明采用醇质体包裹辣椒素与脂质体包裹辣椒素相比，有更好的稳定性和透皮 吸收性，所制备的凝胶剂对腹部、臀部和大腿部位的肥胖有一定的疗效，辣椒素可经皮肤渗 透吸收产生作用，疗效显著，且安全无刺激，无毒副作用，适宜长期使用。
[0026] 2.本发明制备的凝胶剂中辣椒素醇质体为纳米级，双分子层膜的流动性好，易于 变形，透皮吸收、渗透性能优越，可携带辣椒素较好的透过皮肤屏障，直达作用部位，有利于 提高辣椒素的生物利用度和治疗指数，能有效避免辣椒素在使用过程中会引起皮肤刺激及 灼伤等现象；
[0027] 3.本发明制备的辣椒素醇质体凝胶剂为外用经皮给药制剂，在降低对皮肤的刺激 性的同时能增强经皮渗透效果，凝胶剂中含有一定组成的促渗透剂，进一步加强了辣椒素 醇质体凝胶剂的经皮渗透效果，提高其生物有效性。
【附图说明】
[0028] 图1为本发明一种辣椒素醇质体凝胶剂制备方法的工艺流程图；
[0029] 图2为本发明实施例2所得辣椒素醇质体的粒径分布图；
[0030] 图3为本发明实施例2所得辣椒素醇质体的包封率随时间变化图；
[0031] 图4为本发明实施例2所得辣椒素醇质体与对比例所得辣椒素脂质体的体外累积 经皮渗透量随时间变化图；
[0032]图5为本发明实施例2所得辣椒素醇质体的凝胶剂与市售辣椒素软膏的体外累积 经皮渗透量随时间变化图。
【具体实施方式】
[0033]下面结合附图和【具体实施方式】对本发明进行详细说明。
[0034] -种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，其工艺流程如图1所示，具体按照以下步骤 实施：
[0035] 步骤1，按质量百分比分别称取以下原料:辣椒素0.05 %~0.15 %、卵磷脂0.50 % ~2.20%、维生素 E 0.06%~0.28%、稳定剂0.20%~0.66%、无水乙醇2.30%~11.10%、 胶凝剂〇 · 80 %~1 · 40 %、保湿剂1 · 50%~6 · 00 %、促渗透剂0 · 40 %~1 · 40%、防腐剂0 · 03% ~0.23%、去离子水75.00%~90.00%，以上组分质量百分比之和为100%;其中，稳定剂为 聚山梨醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂酰甘油中的一种或 两种;保湿剂为吡咯烷酮羧酸钠、透明质酸、透明质酸钠、乳酸钠、丙二醇、1，3_ 丁二醇、已二 醇、木糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一种或两种;胶凝剂为卡拉胶、黄 原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤 维素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纤维素钠中的一种或两种;促渗透剂为冰片、薄 荷醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或两种；防腐剂为苯扎氯铵、苯扎 糖精铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸钾、尼泊金甲酯、咪唑烷基脲和 苯氧基乙醇中的一种或两种。
[0036] 步骤2,将步骤1称取的卵磷脂、维生素 E和辣椒素溶解于无水乙醇中，在40~60°C 的水浴条件下，以800~lOOOr/min的速度搅拌10~20min，使其完全溶解，得醇相溶液;其 中，辣椒素与卵磷脂的用量比为1:6~20;维生素 E与卵磷脂的用量比为1:4~12;无水乙醇 的加入量与卵磷脂、维生素 E和辣椒素总量的比为1:3~6。
[0037]步骤3，将步骤1中的稳定剂加入到I3BS磷酸盐缓冲液或纯化水中混合均匀后，在40 ~60°C的水浴中进行保温处理10_20min，得水相溶液备用;稳定剂与卵磷脂的用量比为1:1 ~5，PBS磷酸盐缓冲液或纯化水的用量与步骤2中无水乙醇的用量比为3~13:1。
[0038] 步骤4,按1:3~13的比例称取步骤2所得醇相溶液缓慢注入到步骤3所得水相溶液 中，使最终混合溶液中乙醇浓度不超过40 %，密闭条件下25~50°C的水浴中进行磁力搅拌， 搅拌速度为1000~1500r/min，时间为30~60min，得粗制的辣椒素醇质体；
[0039] 步骤5,将步骤4所得粗制辣椒素醇质体在常温条件下进行间歇性超声处理3次，每 次超声IOmin，每次停歇5min，超声功率为300W;随后循环高压均质2~6次，均质条件为 200bar~1000 bar;随后在常温条件下用0.22μπι的滤膜过滤3次，得精制的辣椒素醇质体；
[0040] 步骤6,将步骤1称取的胶凝剂均匀分散于部分去离子水中，在室温条件下放置10 ~20h，充分溶胀;取保湿剂、促渗透剂和防腐剂，在剩余去离子水中混合均匀后，将所得混 合液与充分溶胀的胶凝剂混合均匀，用三乙醇胺调节其PH至5~7,得不含辣椒素醇质体的 凝胶体;其中，去离子水的用量为所得凝胶体总量的85~95%，胶凝剂用量与水用量比为1: 30~50;保湿剂的用量为所得凝胶体总量的3~11%;促渗透剂的用量为所得凝胶体总量的 1.0~2.6% ;防腐剂的用量为所得凝胶体总量的0.1~0.3%。
[0041] 步骤7,将步骤5所得的辣椒素醇质体以质量比为0.5~2:1的比例加入到步骤6所 制得不含辣椒素醇质体的凝胶体中，同时以800~1500r/min速度搅拌，加完后继续搅拌10 ~20min使其混合均匀，即得辣椒素醇质体凝胶剂，所得凝胶剂中辣椒素醇质体的粒径为 100~160nm，辣椒素醇质体的包封率大于85% 〇
[0042] 实施例1
[0043] 步骤1，称取4000mg卵磷脂、1000 mg维生素 E和1000 mg辣椒素溶解在30ml的无水乙 醇中，40°C的水浴条件下，以800r/min的速度搅拌lOmin，使其完全溶解，为所制备的醇相溶 液；
[0044] 步骤2,各称取聚山梨醇酯-20 2000mg，聚山梨酸酯-60 2000mg，将其完全溶解到 300ml的纯化水中混合均匀后，在40 °C的水浴中保温20min，得水相溶液；
[0045] 步骤3,将步骤1所制备的醇相溶液缓慢注入到步骤2所制备的水相溶液中，此时最 终混合溶液中乙醇浓度为10%，在25°C的水浴中进行磁力搅拌，搅拌速度为1500r/min，时 间为60min，得粗制的辣椒素醇质体混悬液；
[0046] 步骤4,将步骤3所得混悬液在常温条件下进行间歇性超声处理3次，每次超声 lOmin，每次停歇5min，超声功率为300W;
[0047]步骤5，将步骤4所得混悬液循环高压均质6次，均质条件为200bar;随后在常温条 件下用0.22μπι的滤膜过滤3次，得精制的辣椒素醇质体；
[0048]步骤6,称取卡拉胶和黄原胶各250mg，均勾分散于IOml纯化水中，在室温条件下放 置IOh，使其充分溶胀；
[0049] 步骤7,分别称取500mg乳酸钠、200mg冰片和20mg苯甲醇，溶解在5ml纯化水中，将 其与步骤6所得胶凝剂混合均匀，用三乙醇胺调节pH至5.0，得到不含辣椒素醇质体的凝胶 体；
[0050]步骤8,称取步骤5所制得的辣椒素醇质体4g，步骤7所制得的不含辣椒素醇质体的 凝胶体8g，将辣椒素醇质体缓慢加入到不含辣椒素醇质体的凝胶体中混合均匀，边搅拌边 加入，搅拌速度为800r/min，加完后继续搅拌20min使其混合均勾，即可得到辣椒素醇质体 凝胶剂。
[0051 ] 实施例2
[0052] 步骤1，称取6000mg卵磷脂、750mg维生素 E和500mg辣椒素溶解在50ml的无水乙醇 中，50°C的水浴条件下，以900r/min的速度搅拌15min，使其完全溶解，为所制备的醇相溶 液；
[0053] 步骤2,称取2000mg聚山梨酯-80,将其完全溶解到200ml的pH=6.8的磷酸盐缓冲 液中混合均匀后，在50°C的水浴中保温15min，得水相溶液；
[0054] 步骤3,将步骤1所制备的醇相溶液缓慢注入到步骤2所制备的水相溶液中，此时混 合溶液中乙醇浓度为25 %，在37°C的水浴中进行磁力搅拌，搅拌速度为1300r/min，时间为 45min，得粗制的辣椒素醇质体混悬液；
[0055] 步骤4,将步骤3所得混悬液在常温条件下进行间歇性超声处理3次，每次超声 lOmin，每次停歇5min，超声功率为300W;
[0056] 步骤5，将步骤4所得混悬液循环高压均质4次，均质条件为600bar;随后在常温条 件下用0.22μπι的滤膜过滤3次，得精制的辣椒素醇质体；
[0057]步骤6,称取500mg的卡波姆均匀分散于IOml去离子水中，在室温条件下放置15h， 使其充分溶胀；
[0058] 步骤7,分别称取750mg透明质酸钠、750mg的丙二醇、400mg薄荷醇和50mg咪唑烷基 脲，溶解在IOml去离子水中，将其与步骤6所得胶凝剂混合均匀，用三乙醇胺调节pH至6.0， 得到不含辣椒素醇质体的凝胶体；
[0059]步骤8,称取步骤5所制得的辣椒素醇质体Sg，步骤7所制得的不含辣椒素醇质体的 凝胶体8g，将辣椒素醇质体缓慢加入到不含辣椒素醇质体的凝胶体中混合均匀，边搅拌边 加入，搅拌速度为1200r/min，加完后继续搅拌15min使其混合均勾，即可得到辣椒素醇质体 凝胶剂。
[0060] 实施例3
[0061 ] 步骤1，称取4000mg卵磷脂、350mg维生素 E和200mg辣椒素溶解在40ml的无水乙醇 中，60°C的水浴条件下，以800r/min的速度搅拌lOmin，使其完全溶解，为所制备的醇相溶 液；
[0062] 步骤2,称取800mg聚山梨酸酯-60,将其完全溶解到100mL的pH = 6.8的磷酸盐缓冲 液中混合均匀后，在60°C的水浴中保温lOmin，得水相溶液；
[0063] 步骤3,将步骤1所制备的醇相溶液缓慢注入到步骤2所制备的水相溶液中，此时混 合溶液中乙醇浓度为40 %，在50°C的水浴中进行磁力搅拌，搅拌速度为1000 r/min，时间为 30min，得粗制的辣椒素醇质体混悬液；
[0064]步骤4,将步骤3所得混悬液在常温条件下进行间歇性超声处理3次，每次超声 lOmin，每次停歇5min，超声功率为300W;
[0065]步骤5,将步骤4所得混悬液循环高压均质2次，均质条件为1000 bar;随后在常温条 件下用0.22μπι的滤膜过滤3次，得精制的辣椒素醇质体；
[0066]步骤6,称取500mg的羟丙甲基纤维素均匀分散于IOml的纯化水中，在室温条件下 放置20h，使其充分溶胀；
[0067] 步骤7,分别称取1000 mg吡咯烷酮羧酸钠、1000 mg透明质酸、1000 mgl，3_丁二醇、 800mg N-甲基吡咯烷酮和80mg山梨酸钾，溶解在15ml的纯化水中，将其与步骤6所得胶凝剂 混合均匀，用三乙醇胺调节其pH至7.0，得到不含辣椒素醇质体的凝胶体；
[0068] 步骤8,称取步骤5所制得的辣椒素醇质体10g，步骤7所制得的不含辣椒素醇质体 的凝胶体5g，将辣椒素醇质体缓慢加入到不含辣椒素醇质体的凝胶体中混合均匀，边搅拌 边加入，搅拌速度为1500r/min，加完后继续搅拌IOmin使其混合均勾，即可得到辣椒素醇质 体凝胶剂。
[0069] 对比例
[0070] 分别称取3000mg大豆卵磷脂、1000 mg胆固醇、400mg辣椒素以及700mg维生素 E，溶 解于50ml无水乙醇中作为醇相溶液;在45°C水浴条件下，将醇相溶液缓慢注入到200ml磷酸 缓冲溶液(PBS，pH = 6.8)中，并在此条件下继续搅拌40min，搅拌速度为1500r/min，制得乳 状液。然后将此乳状液转入圆底烧瓶中，于40°C水浴进行真空旋转蒸发30min，去除无水乙 醇。然后用PBS(pH=6.8)调节体积至200ml，即得辣椒素脂质体。
[0071]利用本发明方法制备的辣椒素醇质体的粒径、包封率以及制备的辣椒素醇质体凝 胶剂的体外累积透皮量等指标采用以下方法进行评价：
[0072] 1.醇质体粒径的测定
[0073]取辣椒素醇质体lml，用马尔文激光粒度仪测定醇质体的粒径大小及粒度分布。平 均粒径及roi测试结果见表1;本发明实施例2所得醇质体的粒径分布如图2所示，从图中可 以看出辣椒素醇质体的粒径为110~150nm，粒度分布较窄。
[0074] 2.醇质体包封率的测定
[0075]采用SephadexG-50凝胶柱-高效液相色谱法测定辣椒素醇质体的包封率，醇质体 的包封率EE的计算公式如下：
[0076] EE= (Wi-W2)/Wi X 100%
[0077] 式中，EE为包封率;Wi为Iml醇质体溶液体中总药物量;W2为Iml醇质体溶液体中游 离的药物量。包封率的测试结果见表1。图3为本发明实施例2所得辣椒素醇质体的包封率随 时间变化图，从图中可以看出，通过放置稳定性观察表明，在4°C可稳定保存7个月，包封率 的变化率小于12 %。
[0078]表 1
[0080] 3.体外透皮实验
[0081 ]选取体重2.0~2.5kg的家兔，处死后取其腹部的皮，剪去皮上的长毛，用剃须刀剃 去剩余的毛，至皮肤裸露，务必使皮完好无损;除去皮下脂肪，得到厚度均匀的离体兔皮，确 保皮肤表面无明显的破损与裂隙。采用改良的Franz透皮扩散仪，研究辣椒素醇质体体外经 皮渗透性。分别于0、0.5、1、2、4、6、8、10、12、2411时从取样口取21111样品注入液相色谱仪进行 检测，计算辣椒素累积透过量。按下式计算辣椒素累积透过量：
[0082] 其中，Cr^PCi分别为第n、i个取样点测得的药物浓度(μg/ml) ;A为透皮面积(cm2) ;Q 为不同时间单位面积的累积透过量(yg/cm2);V〇为接收池的体积(ml) J1为每次取样的体积 (ml) 〇
[0083] 本发明实施例2所得辣椒素醇质体与对比例所得辣椒素脂质体的体外累积经皮渗 透量随时间变化图如图4所示;从图中可以看出，经过24h的体外透皮实验，辣椒素醇质体的 累积经皮渗透可达659.4yg/cm 2，而辣椒素脂质体的累积经皮渗透为326.4yg/cm2，辣椒素醇 质体的累积经皮渗透量是辣椒素脂质体的2.0倍。图5为本发明实施例2所得辣椒素醇质体 凝胶剂与市售的辣椒素软膏的体外累积经皮渗透量随时间变化图。从图中可以看出，经过 24h的体外透皮实验，辣椒素醇质体凝胶剂的累积经皮渗透可达634.6yg/cm 2，而市售的辣 椒素软膏的累积经皮渗透为254.9yg/cm2，辣椒素醇质体凝胶剂的累积经皮渗透量是市售 辣椒素软膏的2.5倍。
[0084] 4.功效和安全性评价实验
[0085]评价辣椒素醇质体凝胶剂的功效和安全性，由于本发明主要是针对以腹部、臀部 和大腿部位最为常见的局部肥胖，在使用时将本品适量涂于脂肪堆积处，用手掌来回擦揉， 按摩10~15min，手掌要略加用力，经常使用不仅可以起到消除局部脂肪的功效，还可以使 肌肤滋润光滑。
[0086]本发明临床实验是对50位18~54岁，腹部、臀部和大腿部位有多余脂肪的女性进 行研究，用辣椒素醇质体凝胶每日涂抹于脂肪堆积处2次，每次使用量约5g，用手掌来回擦 揉，按摩10~15分钟，手掌要略加用力，连续使用1个月。分别测试使用前(DO)，使用15天后 (D15)以及使用30天后(D30)的皮下脂肪含量(用Fourier变换核磁共振法测定）以及皮下脂 肪厚度。
[0087]临床实验结果表明：在30天的使用过程中，辣椒素醇质体凝胶对使用者的体重没 有产生太大的影响，也没有产生任何水肿现象，并且使用者在用药部位也无任何强烈刺激 性、烧灼感，刺痛，瘙痒和皮肤潮红等不良反应发生。97 %的使用者对本款辣椒素醇质体凝 胶肤感感觉良好，主观认为可以起到局部减肥的作用。
[0088] 通过仪器测量，对数据分析可得出：93%的受试者在使用15天后，腹部皮下脂肪含 量减少了7.6%，皮下脂肪厚度减少了2.8cm;臀部皮下脂肪含量减少了6.2%，皮下脂肪厚 度减少了 2.3cm;大腿部位皮下脂肪含量减少了4.8 %，皮下脂肪厚度减少了 1.9cm。在使用 30天后，腹部皮下脂肪含量减少了 12.6%，皮下脂肪厚度减少了5. Icm;臀部皮下脂肪含量 减少了 9.8%，皮下脂肪厚度减少了 4.8cm;大腿部位皮下脂肪含量减少了 7.9%，皮下脂肪 厚度减少了3.6cm〇
[0089] 本发明以上描述只是部分实施例，但本发明并不局限于上述的【具体实施方式】。上 述的【具体实施方式】是示意性的，并不是限制性的。凡是采用本发明的材料和方法，在不脱离 本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，所有具体拓展均属本发明的保护范围之内。
[0090] 本发明利用醇质体包裹辣椒素，进而制得辣椒素醇质体凝胶剂，由于辣椒素具有 控制肥胖、降低皮下脂肪含量、增加脂质代谢、燃烧脂肪等功效，本发明所制备的辣椒素醇 质体凝胶剂同样具有控制肥胖、降低皮下脂肪含量、增加脂质代谢、燃烧脂肪等功能。本发 明产品是通过局部透皮给药，进行减脂，通过透皮控释，让辣椒素通过皮肤角质层直接作用 于脂肪细胞和脂肪组织。加速对人体腹部、臀部和大腿部位的脂肪细胞及脂肪层进行有效 的分解，使脂肪细胞内脂肪的消耗大于脂肪地贮存，脂肪细胞的体积逐渐缩小，有形脂肪组 织被转化为无形的能量逐渐"消耗"，从而达到减脂的目的。从临床实验数据也进一步表明， 本发明所制备的辣椒素醇质体凝胶剂具有控制肥胖、降低皮下脂肪含量、增加脂质代谢、燃 烧脂肪等功能，并且安全无刺激，没有任何不良反应。
【主权项】
1. 一种辣椒素醇质体凝胶剂，其特征在于，按质量百分比由以下组分组成：辣椒素 0.05 %~0· 15%、卵磷脂0.50 %~2.20 %、维生素 E 0.06 %~0.28 %、稳定剂0.20 %~ 0·66%、无水乙醇2.30%~11.10%、胶凝剂0·80%~1 ·40%、保湿剂1 ·50%~6·00%、促渗 透剂0 · 40%~1 · 40%、防腐剂0 · 03%~0 · 23%、去离子水75 · 00%~90 · 00%，以上组分质量 百分比之和为100%。2. 根据权利要求1所述的一种辣椒素醇质体凝胶剂，其特征在于，所述稳定剂为聚山梨 醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂酰甘油中的一种或两种； 保湿剂为吡咯烷酮羧酸钠、透明质酸、透明质酸钠、乳酸钠、丙二醇、1，3_ 丁二醇、已二醇、木 糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一种或两种;胶凝剂为卡拉胶、黄原胶、 海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、 聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纤维素钠中的一种或两种;促渗透剂为冰片、薄荷醇、 油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或两种；防腐剂为苯扎氯铵、苯扎糖精 铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸钾、尼泊金甲酯、咪唑烷基脲和苯氧 基乙醇中的一种或两种。3. -种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施： 步骤1，按质量百分比分别称取以下原料：辣椒素〇 . 05 %~0.15 %、卵磷脂0.50 %~ 2·20%、维生素 E 0.06%~0.28%、稳定剂0.20%~0.66%、无水乙醇2.30%~11.10%、胶 凝剂0 · 80 %~1 · 40 %、保湿剂1 · 50 %~6 · 00%、促渗透剂0 · 40 %~1 · 40 %、防腐剂0 · 03 %~ 0.23 %、去离子水75.00 %~90.00 %，以上组分质量百分比之和为100 % ; 步骤2,将步骤1称取的卵磷脂、维生素 E和辣椒素溶解于无水乙醇中，在40~60°C的水 浴条件下，以800~1000r/min的速度搅拌10~20min，使其完全溶解，得醇相溶液； 步骤3，将步骤1中称取的稳定剂加入到roS磷酸盐缓冲液或纯化水中，随后在40~60 °C 的水浴中进行保温处理10_20min，得水相溶液，备用； 步骤4,将步骤2所得醇相溶液缓慢注入到步骤3所得水相溶液中，在25~50°C的水浴中 进行磁力搅拌，搅拌速度为1000~1500r/min，时间为30~60min，得粗制辣椒素醇质体； 步骤5,将步骤4所得粗制辣椒素醇质体混悬液在常温条件下进行间歇性超声处理3次， 每次超声l〇min，每次停歇5min，超声功率为300W;随后循环高压均质2~6次，均质条件为 200bar~lOOObar;随后在常温条件下用0.22μπι的滤膜过滤3次，得精制辣椒素醇质体； 步骤6,将步骤1称取的胶凝剂均匀分散于部分去离子水中，在室温条件下放置10~ 20h，充分溶胀;取保湿剂、促渗透剂和防腐剂，在剩余去离子水中混合均匀后，将所得混合 液与充分溶胀的胶凝剂混合均匀，用三乙醇胺调节其pH至5~7,得不含辣椒素醇质体的凝 胶体； 步骤7,将步骤5所得的辣椒素醇质体以质量比为0.5~2:1的比例加入到步骤6所制得 不含辣椒素醇质体的凝胶体中，同时以800~1500r/min速度搅拌，加完后继续搅拌10~ 20min使其混合均匀，即得辣椒素醇质体凝胶剂。4. 根据权利要求3所述的一种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，步骤1中， 稳定剂为聚山梨醇酯-20、聚山梨酸酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷脂酰甘油中 的一种或两种;保湿剂为吡咯烷酮羧酸钠、透明质酸、透明质酸钠、乳酸钠、丙二醇、1，3_ 丁 二醇、已二醇、木糖醇、聚丙二醇、山梨糖醇、聚乙二醇和氨基酸中的一种或两种;胶凝剂为 卡拉胶、黄原胶、海藻酸钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、聚乙烯醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纤维素钠中的一种或两种;促渗透剂 为冰片、薄荷醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或两种；防腐剂为苯扎 氯铵、苯扎糖精铵、苯甲醇、三氯叔丁醇、二氯苯甲醇、氯咪巴唑、山梨酸钾、尼泊金甲酯、咪 唑烷基脲和苯氧基乙醇中的一种或两种。5. 根据权利要求3所述的一种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，步骤2中， 辣椒素与卵磷脂的用量比为1:6~20;维生素 E与卵磷脂的用量比为1:4~12;无水乙醇的加 入量与卵磷脂、维生素 E和辣椒素总量的比为1:3~6。6. 根据权利要求3所述的一种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，步骤3中， 稳定剂与卵磷脂的用量比为1:1~5,1:1~5JBS磷酸盐缓冲液或纯化水的用量与步骤2中 无水乙醇的用量比为3~13:1。7. 根据权利要求3所述的一种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，步骤4中， 醇相溶液与水相溶液的用量比为1:3~13。8. 根据权利要求3所述的一种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，步骤6中， 去离子水的用量为所得凝胶体总量的85~95%，胶凝剂用量与水用量比为1:30~50;保湿 剂的用量为所得凝胶体总量的3~11%;促渗透剂的用量为所得凝胶体总量的1.0~2.6%; 防腐剂的用量为所得凝胶体总量的0.1~0.3%。9. 根据权利要求3所述的一种辣椒素醇质体凝胶剂的制备方法，其特征在于，步骤7所 得凝胶剂中辣椒素醇质体的粒径为100_160nm，辣椒素醇质体的包封率大于85%。
【文档编号】A61K47/38GK106074365SQ201610596204
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月26日 公开号201610596204.5, CN 106074365 A, CN 106074365A, CN 201610596204, CN-A-106074365, CN106074365 A, CN106074365A, CN201610596204, CN201610596204.5
【发明人】胡春梅, 刘艳, 赵文静, 王静
【申请人】西安艾尔菲生物科技有限公司