孕激素药物脂微球注射液及其制备方法

孕激素药物脂微球注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了孕激素药物脂微球注射液及其制备方法，其中，孕激素药物脂微球注射液包含：以孕激素药物黄体酮为主药；以及药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油相，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，pH值调节剂，以及注射用水。该孕激素药物脂微球注射液质量稳定、注射无刺激性、安全性高，可用于局部肌肉注射和静脉注射，有利于提高患者临床用药的顺应性、丰富临床用药选择性。
【专利说明】
孕激素药物脂微球注射液及其制备方法
技术领域
[0001]发明属于药物制剂技术领域，具体的，本发明涉及孕激素药物黄体酮脂微球注射 液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 黄体酮作为一种孕激素，人工受精手术时，主要使用其注射剂(肌肉注射），但是目 前的注射剂采用苯甲醇和大豆油作为溶剂，该剂型具有以下缺点：（1)油剂注射时，局部刺 激性大，疼痛感明显，易引起患者的紧张和焦虑；（2)油剂扩散较慢，已经注射的药液易回 渗，引起给药剂量不准确，同时易引起注射刺入点的疼痛及感染；（3)因为该药用药周期较 长(体外受精-胚胎移植术后常需注射黄体酮10~12周），长期局部注射油剂，会引起局部肌 肉组织硬结等；（4)经常出现局部红肿等过敏反应；（5)注射时，推注阻力大，医生使用不方 便。
[0003] 因此，关于黄体酮相关制剂的研究仍有待加强。

【发明内容】

[0004] 本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商 业选择。为此，本发明的目的在于提出一种质量稳定、注射无刺激性、易扩散、安全性高、或 者使用方便的黄体酮脂微球注射液。
[0005] 在本发明的一个方面，本发明提供了一种黄体酮脂微球注射液。根据本发明的实 施例，该黄体酮脂微球注射液包括:黄体酮、以及药学上可接受的药用赋形剂。
[0006] 本发明所述黄体酮脂微球注射液，其药学上可接受的药用赋形剂包含:油相，乳化 剂，渗透压调节剂，稳定剂，pH值调节剂，以及注射用水。
[0007] 根据本发明的一些实施例，在本发明的黄体酮脂微球注射液中，所述油相选择为 重量比为1:1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物。
[0008] 根据本发明的一些实施例，在本发明的黄体酮脂微球注射液中，所述乳化剂为蛋 黄卵磷脂，具体可以为选自蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T的至 少一种。
[0009] 卵磷脂是脂微球中常用的乳化剂，是由不同磷脂组分组成的混合物，其中磷脂酰 胆碱是其主要成分，此外还含有磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺等成分。不同种类的卵磷脂磷 脂酰胆碱含量不同，乳化效果不同，对制剂稳定性可能产生不同的影响，故选择适当的乳化 剂很重要。本发明以性状、乳粒的平均粒径(Z-Ave)、90%累积粒径值(Di90)、多分散系数 (PDI)作为主要指标，制备样品进行考察，以确定合适的乳化剂，结果表明选择精制蛋黄卵 磷脂E-80、PL-100M、以及PC-98T作为乳化剂，效果较理想。
[0010] 根据本发明的一些实施例，在本发明的黄体酮脂微球注射液中，所述渗透压调节 剂为注射用甘油。
[0011] 根据本发明的一些实施例，在本发明的黄体酮脂微球注射液中，所述稳定剂为选 自油酸、磷脂酰甘油、油酸钠中的至少一种。
[0012] 根据本发明的一些实施例，在本发明的黄体酮脂微球注射液中，所述pH值调节剂 为选自三乙醇胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
[0013] 根据本发明的实施例，本发明所述的黄体酮脂微球注射液包含：黄体酮5~40毫 克/_升、油相100晕克/_升、乳化剂8~16晕克/毫升、稳定剂0.1~0.3晕克/毫升、渗透压 调节剂22.5毫克/毫升、pH值调节剂调节pH为4.0~8.0、以及余量的注射用水。
[0014] 本发明的发明人经过处方筛选，意外的发现，本发明的黄体酮脂微球注射液处方 中采用重量比为1:1的大豆油和中链甘油三酯的混合物作为注射用油替代已上市制剂单独 以大豆油作为注射用油，同时以磷脂酰甘油作为稳定剂、以重量比为3:1的蛋黄卵磷脂PC-98T与蛋黄卵磷脂PL-100M作为乳化剂，其制备得到的黄体酮脂微球注射液样品的质量更稳 定。由此，根据本发明的具体实施例，在本发明的黄体酮脂微球注射液中，优选所述稳定剂 为选自磷脂酰甘油，优选所述乳化剂为重量比为3:1的蛋黄卵磷脂PC-98T与蛋黄卵磷脂PL-IOOM 0
[0015] 本发明的发明人同时意外的发现，虽然处方单独使用大豆油作为注射用油和处方 中使用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1:1)作为注射用油制备得到的黄 体酮脂微球同样对血管无刺激性，但注射单独使用大豆油作为注射用油制备的脂微球注射 部位有肌肉硬结且有脂肪沉积形成，而注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重 量比为1:1)作为注射用油制备得到的黄体酮脂微球不会引起注射部位硬结及脂肪的沉积。
[0016] 本发明所制得的黄体酮脂微球注射液具有良好的粒径分布，其平均粒径150~ 300nm。本发明制备的黄体酮脂微球，其所用辅料均是注射级别，黄体酮脂微球可以用于局 部肌肉注射，也可用于静脉注射给药，避免了肝脏首过效应，丰富了临床用药的选择。
[0017] 根据本发明的具体实施例，本发明所述的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮5~40 晕克/_升、注射用大显油50_克/_升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂8~16晕 克/毫升、磷脂酰甘油〇. 1~〇. 3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、氢氧化钠调节pH为 4.0~8.0、以及余量的注射用水。具有上述比例的黄体酮脂微球注射液能够表现出更优越 的药物性能，其质量稳定、安全性高、注射无刺激性，有利于患者临床用药安全。
[0018] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮5毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 9晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 3毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为7.0、以及余量的注射用水。
[0019] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮5毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 6晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 2毫克/毫升、磷脂酰甘油0.1毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为8.0、以及余量的注射用水。
[0020] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮5毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为4.0、以及余量的注射用水。
[0021] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮10毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 9晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 3毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为7.0、以及余量的注射用水。
[0022] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮10毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 6晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 2毫克/毫升、磷脂酰甘油0.1毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为8.0、以及余量的注射用水。
[0023] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮10毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为4.0、以及余量的注射用水。
[0024] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮20毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 9晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 3毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为7.0、以及余量的注射用水。
[0025] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮20毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 6晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 2毫克/毫升、磷脂酰甘油0.1毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为8.0、以及余量的注射用水。
[0026] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮20毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为4.0、以及余量的注射用水。
[0027] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮40毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 9晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 3毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为7.0、以及余量的注射用水。
[0028] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮40毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 6晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 2毫克/毫升、磷脂酰甘油0.1毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为8.0、以及余量的注射用水。
[0029] 根据本发明的一个具体示例，本发明的黄体酮脂微球注射液包含:黄体酮40毫克/ _升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12晕克/ 毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.3毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/ 毫升、适量的氢氧化钠调节pH为4.0、以及余量的注射用水。
[0030] 在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的黄体酮脂微球注射液的 方法。根据本发明的实施例，该方法包括:将黄体酮和药学上可接受的药用赋形剂混合，制 成黄体酮脂微球注射液。利用该方法，能够快速有效地制备获得前面所述的黄体酮脂微球 注射液，且操作简单方便，适合工业化生产。
[0031]根据本发明的实施例，所述将黄体酮和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成黄 体酮脂微球注射液可以进一步包括：
[0032] (1)将油相加热至70°C~75°C，加入乳化剂、稳定剂、黄体酮，将所得到的混合物进 行剪切处理至全部溶解分散均匀，以便获得含黄体酮油相的第一混合物。
[0033] (2)将注射用水加热至70°C，加入渗透压调节剂，以便获得形成水相的第二混合 物。
[0034] (3)将所述第一混合物和第二混合物混合，以便获得形成初乳的第三混合物。
[0035] (4)用pH值调节剂调节调节第三混合物的pH值为4.0~8.0，补足注射用水至足量， 以便获得第四混合物。
[0036] (5)将所述第四混合物进行高压均质，且高压均质过程中充入氮气到液面以下至 氮气饱和，以便获得第五混合物。
[0037] (6)用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
[0038] (7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121 °C下旋转水浴灭菌 12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。
[0039] 根据本发明的一些实施例，在本发明所述制备黄体酮脂微球注射液的方法步骤 (3)中，将所述第一混合物和第二混合物混合是在剪切混合的条件下进行的，其中，用乳化 机剪切混合的转速可以为10000~20000rpm，剪切混合的时间可以为10~30min。
[0040] 根据本发明的一些实施例，在本发明所述制备黄体酮脂微球注射液的方法中，所 述高压均质的次数为5~8次，高压均质的压力控制在800~1200bar，均质过程中温度控制 在 30°C ~60°C。
[0041] 本发明的发明人通过比较不同的制备方法得出，在本发明所述的制备方法中，无 需采用化学的方法添加抗氧剂，而是采用物理的方法，在步骤(5)中，将所述第四混合物在 高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，使得本发明所述的黄体酮注射液体系 在高压均质过程中始终处于无氧的条件，使黄体酮在脂微球中不易被氧化或降解、同时也 阻止了处方中的易被氧化的辅料如蛋黄卵磷脂、注射用大豆油等的氧化，也进一步提高黄 体酮注射液制剂的稳定性。应用本发明所述的处方及工艺方法制备得到的黄体酮脂微球注 射液样品，于40°C及室温条件下定期进行黄体酮注射液外观、粒度以及药物含量、杂质含量 的考察，结果本发明的样品稳定性明显优于以大豆油单独作为注射用油的黄体酮脂微球注 射液样品。而且，本发明的样品粘度小、易扩散，在体内易代谢，所以在进行局部肌肉注射时 不会引起局部肌肉组织硬结及脂肪的沉积。
[0042] 本发明的发明人进一步的通过实验发现:在本发明所述制备黄体酮脂微球注射液 中，若高压均质的次数低于5次、或者是高于8次；高压均质的压力低于SOObar，或者是高于 1200bar;高压均质的温度控制低于30°C，或者是高于60°C，则所得到的处方样品ΗΠ 有明显 增加的趋势。故本发明所述的方法，高压均质的次数为5~8次，高压均质的压力控制在800 ~1200bar，均质过程中温度控制在30°C~60°C。所得的黄体酮脂微球注射液检测结果为： 平均粒径为150~300歷，0丨90彡35011111，粒度分布系数?01均在0.1以下4!1值为4.0~8.0 〇 [0043]由本发明所述方法制备得到的样品在2~HTC环境下放置24个月，外观及性状无 变化，未出现分层、絮凝等现象，药物含量、杂质水平、粒径等均无明显改变，表明了本发明 所述的黄体酮脂微球注射液具有良好的稳定性，可以很好的满足临床用药的稳定性要求。
[0044] 根据本发明的具体实施例，可以进一步对制备获得的黄体酮脂微球注射液进行灌 装，包装，得到黄体酮脂微球注射液产品。
[0045] 根据本发明的一个具体示例，所述制备黄体酮脂微球注射液的方法包括：
[0046] (1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°C~75°C，加入蛋黄卵磷 脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理至全 部溶解分散均匀，以便获得含黄体酮油相的第一混合物。
[0047] (2)将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，将所得到的混合物搅拌均匀，以便 获得形成水相的第二混合物。
[0048] (3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并将所得到的混合物在转速15000rpm 下剪切混合15min，或者说将所述第一混合物和第二混合物混合过程中边混合边剪切，剪切 的转速为15000rpm，剪切时间为15min，以便获得形成初乳的第三混合物。
[0049] (4)用氢氧化钠调节第三混合物的pH值为7.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物。
[0050] (5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且高压均质过程中充入氮气到液面以下 至氮气饱和，且控制温度在50°C，控制压力在lOOObar，以便获得第五混合物。
[0051 ] (6)用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
[0052] (7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121 °C下旋转水浴灭菌 12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。
[0053]根据本发明的一个具体示例，所述制备黄体酮脂微球注射液的方法包括：
[0054] (1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°C~75°C，加入蛋黄卵磷 月旨PC-98T、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理至全 部溶解分散均匀，以便获得含黄体酮油相的第一混合物。
[0055] (2)将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，将所得到的混合物搅拌均匀，以便 获得形成水相的第二混合物。
[0056] (3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并将所得到的混合物在转速1000 Orpm 下剪切处理30min，或者说将所述第一混合物和第二混合物混合过程中边混合边剪切，剪切 的转速为1000 Orpm，剪切时间为30min，以便获得形成初乳的第三混合物。
[0057] (4)用氢氧化钠调节第三混合物的pH值为8.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物。
[0058] (5)将所述第四混合物进行高压均质8次，且高压均质过程中充入氮气到液面以下 至氮气饱和，且控制温度在60°C，控制压力在SOObar，以便获得第五混合物。
[0059] (6)用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
[0060] (7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121 °C下旋转水浴灭菌 12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。
[0061] 根据本发明的一个具体示例，所述制备黄体酮脂微球注射液的方法包括：
[0062] (1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°C~75°C，加入蛋黄卵磷 脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理至全 部溶解分散均匀，以便获得含黄体酮油相的第一混合物。
[0063] (2)将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，将所得到的混合物搅拌均匀，以便 获得形成水相的第二混合物。
[0064] (3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并将所得到的混合物在转速20000rpm 剪切lOmin，或者说将所述第一混合物和第二混合物混合过程中边混合边剪切，剪切转速为 20000rpm，剪切时间为IOmin，以便获得形成初乳的第三混合物。
[0065] (4)用氢氧化钠调节第三混合物的pH值为4.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物。
[0066] (5)将所述第四混合物进行高压均质5次，且高压均质过程中充入氮气到液面以下 至氮气饱和，且控制温度在30°C，控制压力在1200bar，以便获得第五混合物。
[0067] (6)用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
[0068] (7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121 °C下旋转水浴灭菌 12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。
[0069] 本发明的发明人通过血管刺激性试验证明：本发明所述的黄体酮脂微球注射液对 血管无刺激性，可用于局部肌肉注射以及静脉注射用药，提高了临床用药的顺应性、丰富了 临床用药选择。
[0070] 本发明的发明人进一步通过动物试验证明，本发明的样品在进行局部肌肉注射 时，不会引起局部肌肉组织硬结及脂肪沉积。
[0071] 利用本发明所述处方及制备方法得到的黄体酮脂微球注射液，其制备工艺简单、 制剂质量稳定、注射无刺激性、安全性高、使用方便。
[0072]根据本发明的实施例，本发明所述的黄体酮脂微球注射液具有下列优点：
[0073] 1、本发明所述的黄体酮脂微球注射液，在处方中采用重量比为1:1的大豆油和中 链甘油三酯的混合物作为注射用油替代已上市制剂单独以大豆油作为注射用油，得到的脂 肪乳对血管无刺激性，而采用大豆油单独作为注射用油制备的样品对血管具有一定的刺激 性，本发明提高了临床用药的安全性。
[0074] 2、本发明所述的黄体酮脂微球注射液以磷脂酰甘油代替油酸作为稳定剂、以重量 比为3:1的蛋黄卵磷脂PC-98T与蛋黄卵磷脂PL-100M作为乳化剂，其制备得到的黄体酮脂微 球注射液样品的质量更稳定。同时，利用磷脂酰甘油作为稳定剂，大大提高了黄体酮脂微球 注射液的稳定性。
[0075] 3、本发明所述的黄体酮脂微球注射液，不仅对血管无刺激性，且在进行局部肌肉 注射时，不会引起局部肌肉组织硬结及脂肪沉积，提高了临床用药的顺应性。而采用大豆油 单独作为注射用油制备的样品会引起组织硬结及脂肪沉积。
[0076] 4、本发明中的制剂组成均是注射级别，还可以用于静脉注射给药，丰富了给药选 择，可满足更多的临床用药需求。因为黄体酮口服给药时，90%的药物因为肝脏首过效应而 失活，既影响了疗效而且增加了肝脏的负担。而本发明提供的黄体酮脂微球注射液，质量稳 定，静脉注射后可避免肝脏首过效应。
[0077] 5、在本发明所述的制备方法中，无需采用化学的方法添加抗氧剂，而是采用物理 的方法，在步骤(5)中，将所述第四混合物在高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气 饱和，使得本发明所述的黄体酮脂微球注射液体系在高压均质过程中始终处于无氧的条 件，使黄体酮在脂微球中不易被氧化或降解、同时也阻止了处方中的易被氧化的辅料如蛋 黄卵磷脂、注射用大豆油等的氧化，也进一步提高黄体酮脂微球注射液的稳定性。
[0078] 本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变 得明显，或通过本发明的实践了解到。
【附图说明】
[0079] 图1显示了根据本发明的实施例3制得的黄体酮脂微球注射液的粒径分布图；
[0080] 图2显示了根据本发明的实施例制得的黄体酮脂微球注射液对新西兰大白兔耳部 血管的刺激性，给药七天后兔耳照片。A为阳性对照组(市售注射液样品），B为试验组(本发 明实施例2制备的样品）。
【具体实施方式】
[0081] 下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解 为对本发明的限制。
[0082] 本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或 条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获 得的常规广品。
[0083] 实施例1黄体酮脂微球注射液处方筛选 [0084] 1、稳定剂的筛选
[0085]脂微球注射液所用的稳定剂，可增大分子间作用力与乳滴的表面电荷，通过静电 斥力提高乳剂的物理稳定性，增大脂微球界面膜的强度，增大药物溶解性。故需要考察不同 的稳定剂(磷脂酰甘油、油酸钠、油酸)和处方中稳定剂的用量。平均粒径、Di90、PDI与注射 乳剂用药的安全性及稳定性密切相关，在相同的工艺条件下平均粒径、Di90、H)I更小的处 方通常具有更好的物理稳定性，以平均粒径、Di90、H)I为考察指标，对含有不同稳定剂的处 方进彳丁比$父，相关指标见表1、表2。
[0086]表1、不同种类及不同用量的稳定剂的处方(配制成1000ml)
[0089] 试验方法(配置量为1000ml):称取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者 的重量比为1:1)加热至70°C~75°C，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、黄体酮、稳定剂，将所得到的 混合物进行剪切处理至全部溶解分散均匀，作为油相。取适量注射用水加热至70°C，加入注 射用甘油并将得到的混合物搅拌均匀，作为水相。保持水相的温度不变，将油相加入水相 中，边加入边剪切混合，然后加入适量氢氧化钠调节溶液pH值在4.0~8.0，补足注射用水至 足量。经高压均质6次，且高压均质过程中充入氮气到液面以下至氮气饱和，并控制温度在 50 °C，控制压力在1000 bar，经0.65μπι滤膜过滤，灌装，并在121°C下旋转水浴灭菌12min，以 便获得黄体酮脂微球注射液。检测各样品外观及平均粒径等相关指标，结果见表2。
[0090] 表2、不同种类及不同用量的稳定剂的处方的相关指标
[0093]试验结果表明：当以性状、平均粒径、Di90、PDI作为考察指标制备样品进行考察 时，发现本发明的稳定剂选用磷脂酰甘油时，效果较好，优选本发明所述磷脂酰甘油在0.1 ~0.3晕克/_升。
[0094] 2、乳化剂的筛选
[0095]分别用蛋黄卵磷脂E-80、PL-100M、PC-98T作为乳化剂制备样品，以性状、平均粒 径、Di9〇、roi作为考察指标，对乳化剂进行筛选。不同蛋黄卵磷脂的处方组成及相关指标见 表3、表4 〇
[0096]表3、不同卵磷脂种类处方(配制成1000ml)
[0099] 试验方法(配置量为1000ml):称取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至 70°C~75°C，加入蛋黄卵磷脂、黄体酮、磷脂酰甘油，将所得到的混合物进行剪切处理至全 部溶解分散均匀，作为油相。取适量注射用水加热至70°C，加入注射用甘油并将得到的混合 物搅拌均匀，作为水相。保持水相的温度不变，将油相加入水相中，边加入边剪切混合，加入 氢氧化钠调节溶液PH值至7.0,补足注射用水至足量。经高压均质6次，且高压均质过程中充 入氮气到液面以下至氮气饱和，并控制温度在50°C，控制压力在1000 bar，经0.65μπι滤膜过 滤，灌装，并在121Γ下旋转水浴灭菌12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。检测各样品外 观及平均粒径等相关指标，结果见表4。
[0100]表4、不同卵磷脂种类处方的相关指标
[0102]试验结果表明，使用本发明处方11所述的重量比为3:1的蛋黄卵磷脂PC-98T与蛋 黄卵磷脂PL-100M作为乳化剂时，其处方为淡黄色乳状液体，流动性好，在瓶壁均匀铺展然 后缓慢散开；且同等工艺条件下使用重量比为3:1的蛋黄卵磷脂PC-98T与蛋黄卵磷脂PL-100M混合物作为乳化剂时，制备出的样品平均粒径、Di90、H)I数值最优，因此优选本发明使 用重量比为3:1的蛋黄卵磷脂PC-98T与蛋黄卵磷脂PL-100M作为乳化剂。
[0103]实施例2黄体酮脂微球注射液的制备 [0104]处方：
[0106] 制法：
[0107] (1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°C~75°C，加入蛋黄卵磷 月旨PC-98T、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理至全 部溶解分散均匀，以便获得含黄体酮油相的第一混合物。
[0108] (2)将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，并将得到的混合物搅拌均匀，以便 获得形成水相的第二混合物。
[0109] (3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速15000rpm，时间 15min，以便获得形成初乳的第三混合物。
[0110] (4)用氢氧化钠调节第三混合物的pH值为7.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物。
[0111] (5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且高压均质过程中充入氮气到液面以下 至氮气饱和，并控制温度在50°C，控制压力在lOOObar，以便获得第五混合物。
[0112] (6)用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
[0113] (7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121 °C下旋转水浴灭菌 12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。
[0114] 对比实施例1
[0115] 处方： 黄体酮 10克 注射用大豆油100克 蛋黄卵磷脂E-80 12克 袖酸 0.2克
[0116] 注射用甘油 22.5克 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000毫升
[0117] (1)将注射用大豆油加热至70°C~75°C，加入蛋黄卵磷脂E-80、油酸和黄体酮，将 得到的混合物剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含黄体酮油相的第一混合物。
[0118] (2)将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，并将所得到的混合物搅拌均匀，以 便获得形成水相的第二混合物。
[0119] (3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速15000rpm，时间 15min，以便获得形成初乳的第三混合物。
[0120] (4)用氢氧化钠调节第三混合物的pH值为7.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物。
[0121] (5)将所述第四混合物进行高压均质6次，均质过程中控制温度在50°C，控制压力 在1000 bar，以便获得第五混合物。
[0122] (6)利用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
[0123] (7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121 °C下旋转水浴灭菌 12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。
[0124] 实施例3黄体酮脂微球注射液的制备
[0125] 处方： 黄体酮 20克 注射用大豆油 50克
[0126] 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 6克 蛋黄卵磷脂PL 100M 2克 磷脂酰甘油 （U克： 注射用甘油 22,5克
[0127] 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000復升
[0128] 制法：
[0129] (1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°C~75°C，加入蛋黄卵磷 月旨PC-98T、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理至全 部溶解分散均匀，以便获得含黄体酮油相的第一混合物。
[0130] (2)将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，并将得到的混合物搅拌均匀，以便 获得形成水相的第二混合物。
[0131] (3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速1000 Orpm，时间 30min，以便获得形成初乳的第三混合物。
[0132] (4)用氢氧化钠调节第三混合物的pH值为8.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物。
[0133] (5)将所述第四混合物进行高压均质8次，且高压均质过程中充入氮气到液面以下 至氮气饱和，并控制温度在60°C，控制压力在SOObar，以便获得第五混合物。
[0134] (6)用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
[0135] (7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121 °C下旋转水浴灭菌 12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。制备获得的黄体酮脂微球注射液的粒径分布图见图 1〇
[0136] 实施例4黄体酮脂微球注射液的制备
[0137] 处方： 黄体酮10克 注射用大豆油 3.0克： 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 12克
[0138] 蛋黄卵磷脂PL-100M: 4克： 磷脂酰甘油 0J:克 注射用甘油 22.5克 氢氧化钠适量 注射用水适量
[0139] 共计制成1000毫升
[0140] 制法：
[0141] (1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°C~75°C，加入蛋黄卵磷 脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理至全 部溶解分散均匀，以便获得含黄体酮油相的第一混合物。
[0142] (2)将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，并将得到的混合物搅拌均匀，以便 获得形成水相的第二混合物。
[0143] (3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，转速20000rpm，时间 lOmin，以便获得形成初乳的第三混合物。
[0144] (4)用氢氧化钠调节第三混合物的pH值为4.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物。
[0145] (5)将所述第四混合物进行高压均质5次，且高压均质过程中充入氮气到液面以下 至氮气饱和，并控制温度在30°C，控制压力在1200bar，以便获得第五混合物。
[0146] (6)用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
[0147] (7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121 °C下旋转水浴灭菌 12min，以便获得黄体酮脂微球注射液。
[0148] 实施例5黄体酮脂微球注射液的制备
[0149] 处方： 黄体酮 5克 注射用大豆油 50克 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 9 % 蛋黄卵磷脂PL-100M 3克
[0150] 磷脂酰甘油 Q J克 注射用甘油 22.5吏 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000毫升
[0151] 制法:同实施例2
[0152] 实施例6黄体酮脂微球注射液的制备
[0153] 处方： 黄体酮 5克 注射用大豆油 50克 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 6克 蛋黄卵磷脂PL-100M 2克
[0154] 磷脂酰甘油 0.1 α 注射用甘油 22.5克 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000毫升
[0155] 制法:同实施例3。
[0156] 实施例7黄体酮脂微球注射液的制备处方： 黄体酮 5克 注射用大豆油 50克 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 12克 蛋黄卵磷脂PL-100M 4克
[0157] 磷脂酰甘油 0.3克 注射用甘油 22.5克 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000毫升
[0158] 制法：同实施例4。
[0159] 实施例8黄体酮脂微球注射液的制备处方： 黄体酮 20克 注射用大豆油 50克
[0160] 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 9:克 蛋黄卵磷脂PL-100M 3克 磷脂酰甘油 0.2克 注射用甘油 22.5克
[0161] 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000毫升
[0162] 制法：同实施例2。
[0163] 实施例9黄体酮脂微球注射液的制备处方： 黄体酮10克 注射用大豆油 50克 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 6 M 蛋黄卵磷脂PL-IOOM 2克
[0164] 磷脂酰甘油 0.1克 柱.射用甘油 .22..5克. 氢氧化钠适量 注射用水适量__ 共计制成1000毫升
[0165] 制法：同实施例3。
[0166] 实施例10黄体酮脂微球注射液的制备处方： 黄体酮 20克 住射用大豆油 50克 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 12克 蛋黄卵磷脂PL-100M 4克
[0167] 磷脂酰甘油 O克： 注射用甘油 22J克 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000毫升
[0168] 制法：同实施例4。
[0169] 实施例11黄体酮脂微球注射液的制备处方： 黄体酮 40克 注射用大豆油 50克 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 9克 蛋黄卵磷脂PL-100M 3克
[0170] 磷脂酰甘油 0.2克 注射用甘油 22,5克： 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000毫升
[0171] 制法：同实施例2。
[0172] 实施例12黄体酮脂微球注射液的制备处方： 黄体酮 40克 注射用大豆油 50克 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 6克： 蛋黄卵磷脂PL-100M 2克
[0173] 磷脂酰甘油 0.1克： 注射用甘油 22.5克 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制.成1000_毫升
[0174] 制法：同实施例3。
[0175] 实施例13黄体酮脂微球注射液的制备处方： 黄体酮 40克
[0176] 注射用大豆油 50克 中链甘油三酯50克 蛋黄卵磷脂PC-98T 12克 蛋黄卵磷脂PL-100M 使 磷脂酰甘油 0,3:克：
[0177] 注射用甘油 22.5克 氢氧化钠适量 注射用水适量_ 共计制成1000毫升
[0178] 制法：同实施例4。
[0179] 实施例14
[0180] 测定本发明实施例2-实施例13及对比实施例1制得的黄体酮脂微球注射液的平均 粒径、Di90以及roi，结果如表5:
[0181] 表5
[0183] 测定结果显示，本发明实施例2-实施例13所述处方及制备方法得到的样品粒径、 Di90及roi优于对比实施例1样品，表明本发明样品具有更好的稳定性。
[0184] 实施例15药物稳定性考察
[0185] 加速试验，24°C条件下制剂样品放置1个月稳定性考察，结果见表6
[0186] 表6

LUITOj 加運试验结采M不，本友明的样品杈牷及PUl役W明M的雙化，样品物埋椋足性艮 好;本发明样品的杂质含量显著低于对比实施例样品，样品中药物具有更好的稳定性，表明 本发明样品具有更好的稳定性。
[0189] 长期稳定性试验，5°C条件下制剂样品放置两年稳定性考察，结果见表7。
[0190] 表7
[0193]长期稳定性试验结果显示，本发明的样品粒径及Di90、PDI没有明显的变化，样品 物理稳定性良好;本发明样品的杂质含量显著低于对比实施例样品，样品中药物具有更好 的稳定性，表明本发明样品具有更好的稳定性。
[0194] 实施例16血管刺激性试验
[0195] 1、实验动物:新西兰大白兔，雌雄兼用，体重2.0~2.5公斤。
[0196] 2、实验方法：
[0197]取健康、两耳无损伤的新西兰大白兔18只，随机分成2组，每组9只。以已上市的黄 体酮注射液为阳性对照，实施例2制备的黄体酮脂微球注射液样品为试验组，以lml/d的体 积于兔耳缘静脉注射给药7天(试验组和阳性对照组药物的浓度相当），观察注射部位的血 管及其周围组织的变化。
[0198] 3、实验结果：
[0199] 实验结果表明：阳性对照组注射部位及周围的组织有明显的红肿，注射部位周围 的血管明显的红肿、颜色变深且有凸起(见图2A)，表明阳性对照组有明显的刺激性。而本发 明制备的黄体酮脂微球注射液在试验组兔耳注射部位及周围血管均未见红肿及损伤性病 变(见图2B)。结果表明利用本发明所述的处方及制备工艺得到的黄体酮脂微球注射液对血 管无刺激性，可用于局部肌肉注射，具有更好的耐受性及安全性，本发明提高了黄体酮的临 床用药顺应性。
[0200] 实施例17:注射样品粘度测试试验
[0201] 采用平式粘度计分别测量市售注射样品和实施例3样品的粘度，结果市售样品的 粘度约为51mpa · s，实施例3样品的粘度约为1.6mpa · s。结果表明本发明的样品粘度远小 于市售样品，在临床注射使用中本发明的样品更容易操作，不会因为样品粘度过大引起推 注困难、甚至是药液倒流引起给药量不准确及引起感染。同时因为本发明样品粘度小，药液 更容易扩散，不易引起油成分在注射部位的沉积。
[0202] 实施例18:注射样品引起局部肌肉组织硬结及脂肪沉积相关试验
[0203] 1、实验动物:新西兰大白兔，雌雄兼用，体重2.0~2.5公斤。
[0204] 2、实验方法：
[0205]取健康新西兰大白兔18只，随机分成3组，每组6只。以对比实施例1制备的样品为 参照组、以已上市的黄体酮注射液为阳性对照，实施例4制备的样品为试验组，以lml/d的注 射体积于兔后腿肌肉注射连续注射14天，检查注射部位肌肉硬度及其周围组织的变化。于 末次注射24小时后将动物放血处死，剪开注射部位的皮肤观察脂肪的沉积情况。
[0206] 3、试验结果：
[0207] 试验结果：阳性对照组和参照组注射部位用手触摸都能感受到明显的粒状硬结组 织，而本发明提供的试验组注射部位用手触摸感受不到硬结组织;将注射部位的皮肤剪开， 观察发现，阳性对照组和参照组在注射部位有明显的肌肉结缔，同时注射部位周围有肉眼 可见的脂肪沉积（阳性对照组多于参照组），试验组未注射部位及周围未发现结缔组织及脂 肪沉积。试验结果表明：本发明提供的脂微球注射液，更容易扩散及代谢，不会引起注射部 位组织结缔及脂肪沉积，临床用药的安全性更高。
[0208] 在本说明书的描述中，术语"第一"、"第二"仅用于描述目的，而不能理解为指示或 暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有"第一"、"第二"的特 征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，"多个"的含义是 两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0209] 在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、"一些实施例"、"示例"、"具体示 例"、或"一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特 点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不 必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任 一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技 术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结 合和组合。
[0210] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例 性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述 实施例进行变化、修改、替换和变型。
【主权项】
1. 一种黄体酮脂微球注射液，其特征在于，包含： 黄体酮；以及 药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括:油相，乳化剂，渗透压调节剂，稳定 剂，pH值调节剂，以及注射用水。2. 根据权利要求1所述的黄体酮脂微球注射液，其特征在于，所述油相为重量比为1:1 的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物， 任选地，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂，优选为选自蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、 蛋黄卵磷脂PC-98T中的至少一种， 任选地，所述渗透压调节剂为注射用甘油， 任选地，所述稳定剂为选自油酸、磷脂酰甘油、油酸钠中的至少一种， 任选地，所述pH值调节剂为选自三乙醇胺、氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。3. 根据权利要求2所述的黄体酮脂微球注射液，其特征在于，所述稳定剂为磷脂酰甘 油， 任选地，所述乳化剂为重量比为3:1的蛋黄卵磷脂PC-98T与蛋黄卵磷脂PL-100M的混合 物。4. 根据权利要求1-3任一项所述的黄体酮脂微球注射液，其特征在于，包含： 黄体酮5~40晕克/毫升、所述油相100晕克/毫升、所述乳化剂8~16晕克/毫升、所述稳 定剂0.1~0.3毫克/毫升、所述渗透压调节剂22.5毫克/毫升、所述pH值调节剂调节pH为4.0 ~8.0、以及余量的注射用水， 优选地，所述黄体酮脂微球注射液包含： 黄体酮5~40晕克/毫升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄 卵磷脂8~16晕克/毫升、磷脂酰甘油0.1~0.3晕克/毫升、注射用甘油22.5晕克/毫升、氢氧 化钠调节pH为4.0~8.0、以及余量的注射用水。5. 根据权利要求4所述的黄体酮脂微球注射液，其特征在于，包含下列之一： 黄体酮5晕克/毫升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷 脂PC-98T 9晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 3晕克/毫升、磷脂酰甘油0.2晕克/毫升、注射 用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为7.0、以及余量的注射用水， 黄体酮5晕克/毫升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷 脂PC-98T 6晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 2晕克/毫升、磷脂酰甘油0.1晕克/毫升、注射 用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为8.0、以及余量的注射用水， 黄体酮5晕克/毫升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵磷 脂PC-98T 12晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 4晕克/毫升、磷脂酰甘油0.3晕克/毫升、注射 用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为4.0、以及余量的注射用水， 黄体酮1〇_克/_升、注射用大显油50_克/_升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 9晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 3晕克/毫升、磷脂酰甘油0.2晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为7.0、以及余量的注射用水， 黄体酮1〇_克/_升、注射用大显油50_克/_升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 6晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 2晕克/毫升、磷脂酰甘油0.1晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为8.0、以及余量的注射用水， 黄体酮1〇_克/_升、注射用大S·油50_克/_升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 12晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 4晕克/毫升、磷脂酰甘油0.3晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为4.0、以及余量的注射用水， 黄体酮20_克/_升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 9晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 3晕克/毫升、磷脂酰甘油0.2晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为7.0、以及余量的注射用水， 黄体酮20_克/_升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 6晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 2晕克/毫升、磷脂酰甘油0.1晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为8.0、以及余量的注射用水， 黄体酮20_克/_升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 12晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 4晕克/毫升、磷脂酰甘油0.3晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为4.0、以及余量的注射用水， 黄体酮40晕克/毫升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 9晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 3晕克/毫升、磷脂酰甘油0.2晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为7.0、以及余量的注射用水， 黄体酮40晕克/毫升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 6晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 2晕克/毫升、磷脂酰甘油0.1晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为8.0、以及余量的注射用水， 黄体酮40晕克/毫升、注射用大显油50晕克/毫升、中链甘油三酯50晕克/毫升、蛋黄卵 磷脂PC-98T 12晕克/毫升、蛋黄卵磷脂PL-100M 4晕克/毫升、磷脂酰甘油0.3晕克/毫升、注 射用甘油22.5毫克/毫升、适量的氢氧化钠调节pH为4.0、以及余量的注射用水。6. -种制备权利要求1-5任一项所述的黄体酮脂微球注射液的方法，其特征在于，包 括:将黄体酮和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成黄体酮脂微球注射液， 任选地，所述将黄体酮和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成黄体酮脂微球注射液 进一步包括： (1) 将油相加热至70°C~75°C，加入乳化剂、稳定剂、黄体酮，将所得到的混合物进行剪 切处理，以便获得第一混合物； (2) 将注射用水加热至70°C，加入渗透压调节剂，将所得到的混合物搅拌均匀，以便获 得第二混合物； (3) 将所述第一混合物和第二混合物混合，以便获得第三混合物； (4) 用pH值调节剂调节所述第三混合物的pH值为4.0~8.0,补足注射用水至足量，以便 获得第四混合物； (5) 将所述第四混合物进行高压均质，且所述高压均质过程中均充入氮气到液面以下 至氮气饱和，以便获得第五混合物； (6) 用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物； (7) 将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121°C下旋转水浴灭菌12min，以 便获得黄体酮脂微球注射液。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，将所述第一混合物和第二混合 物混合是在10000~20000rpm的转速下剪切混合10~30min， 任选地，步骤(5)中，所述高压均质是在800~1200bar的压力下均质5~8次，所述高压 均质的温度控制在30°C~60°C。8. -种制备权利要求1-5中任一项所述的黄体酮脂微球注射液的方法，其特征在于，包 括： (1) 将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°(：~75°(：，加入蛋黄卵磷脂?(：-98T、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得 第一混合物； (2) 将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，将所得到的混合物搅拌均匀，以便获得 第二混合物； (3) 将所述第一混合物和第二混合物混合，并将所得到的混合物在转速15000rpm下剪 切处理15min，以便获得第三混合物； (4) 用氢氧化钠调节所述第三混合物的pH值为7.0,补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物； (5) 将所述第四混合物进行高压均质6次，其中，所述高压均质过程中充入氮气到液面 以下至氮气饱和，且控制温度在50°C，控制压力在lOOObar，以便获得第五混合物； (6) 用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物； (7) 将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121°C下旋转水浴灭菌12min，以 便获得黄体酮脂微球注射液。9. 一种制备权利要求1-5中任一项所述的黄体酮脂微球注射液的方法，其特征在于，包 括： (1) 将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°(：~75°(：，加入蛋黄卵磷脂?(：-98T、蛋黄卵磷脂PL-100M、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得 第一混合物； (2) 将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，将所得到的混合物搅拌均匀，以便获得 第二混合物； (3) 将所述第一混合物和第二混合物混合，并将所得到的混合物在转速lOOOOrpm下剪 切处理30min，以便获得第三混合物； (4) 用氢氧化钠调节所述第三混合物的pH值为8.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物； (5) 将所述第四混合物进行高压均质8次，其中，所述高压均质过程中充入氮气到液面 以下至氮气饱和，且控制温度在60°C，控制压力在SOObar，以便获得第五混合物； (6) 用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物； (7) 将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121°C下旋转水浴灭菌12min，以 便获得黄体酮脂微球注射液。10. -种制备权利要求1-5中任一项所述的黄体酮脂微球注射液的方法，其特征在于， 包括： (1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70°(：~75°(：，加入蛋黄卵磷脂?1^-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T、磷脂酰甘油、黄体酮，将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得 第一混合物； (2) 将注射用水加热至70°C，加入注射用甘油，将所得到的混合物搅拌均匀，以便获得 形成水相的第二混合物； (3) 将所述第一混合物和第二混合物混合，并将所得到的混合物在转速20000rpm下剪 切处理lOmin，以便获得第三混合物； (4) 用氢氧化钠调节所述第三混合物的pH值为4.0，补足注射用水至足量，以便获得第 四混合物； (5) 将所述第四混合物进行高压均质5次，其中，所述高压均质过程中充入氮气到液面 以下至氮气饱和，且控制温度在30°C，控制压力在1200bar，以便获得第五混合物； (6) 用0.65μπι滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物； (7) 将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，并在121°C下旋转水浴灭菌12min，以 便获得黄体酮脂微球注射液。
【文档编号】A61K31/57GK106074383SQ201610604351
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月27日 公开号201610604351.2, CN 106074383 A, CN 106074383A, CN 201610604351, CN-A-106074383, CN106074383 A, CN106074383A, CN201610604351, CN201610604351.2
【发明人】周小顺, 牟东升, 贺容丽, 李进
【申请人】武汉科福新药有限责任公司