阿掏比克酸三唑基与1h?四氮唑基衍生物的组合物用于制备抗心衰药物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基与O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的组合物在抗心衰药物中的应用，本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基与O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的组合物及其在制备抗心衰药物上的用途。本发明公开了一种阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基与O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基与O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的组合物具有抗心衰作用，具有开发抗心衰药物的价值。
【专利说明】
阿掏比克酸三唑基与1H-四氮唑基衍生物的组合物用于制备 抗心衰药物
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 心衰(hear failure，HF)是指心脏功能异常导致心脏栗血量不能满足组织代谢需 要的一种病理生理状态。病因是心脏负荷过重、心肌本身舒张受限，及任何原因导致的初始 心肌损伤;而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药诱发加重 HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到神 经-内分泌激素的激活起重要作用（交感丨NE丨RAS丨等激活）；90年代以后逐渐明确了"心肌重 塑"（remodelling)是导致心衰的发生发展的基本机制。心衰又分为急性心衰和慢性心衰。
[0003] 目前对于心衰的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状的同时 具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其 衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（Antonella Maggio et al ·， 2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily·Tetrahedron Letters,52(2011 )4543-4545)的化合物，我 们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗抗心衰活性进行了评价，其具有抗心衰活 性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物 中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为65%和35%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗心衰作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0009] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[00?0] 实施例1化合物Artalbic acid的制备
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的文献 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011 )4543-4545)的方法。
[0012]
[0013] 实施例2Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 将化合物I(266mg，l .OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙烧(3.76(^，20.00_〇1)和61]1]^的50%氢氧化钠溶液。混合物在40摄氏 度搅拌Iehieh之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除 溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮= 100:1.0，v/V)， 收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73% )。
[0015] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.41(s,lH),6.06(s,lH),5.76(s,lH),4.99(s,lH), 4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s,lH),1.64(s,3H),1.54(s,lH),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0016] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for Ci7H26BrO4:373.1014；found 373.1017.
[0018]
[0019] 实施例3Artalbic acid的0_(三挫基）乙基衍生物（III)的合成 [0020] 将化合物II(187mg，0.5mmo 1)溶于25mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg， 2 · 5mmol)，鹏化钾（84mg，0 · 5mmol)和 1，2，3-三氮挫（2760mg，40mmol)，混合物加热回流3h。 反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和 食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产 物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮= 100: ι.ο，v/v)，收集淡黄色集中洗脱 带即得到化合物III的淡黄色胶状固体(124.5mg，69% )。
[0021] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5l6.23(s,lH) ,7.99(d,J = 29.4Hz,2H) ,6.11(s,lH), 5.82(s,lH),4.76(d J=17.3Hz,2H),4.62(s,1H),4.24(s,1H),4.18(s,1H),3.84(s,2H), 2.70(s,lH),2.52(d J=16.3Hz,4H),2.02(s,lH),1.69(s,3H),1.62(s,2H),1.51(s,lH), 1.02(s,3H).
[0022] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.95(s),149.17(s),148.18(s),136.99 (s),120.76(s),117.09(s),109.44(s),81.89(s),65.54(s),57.72(s),46.43(s),41.30 (s),39.08(s),38.89(s),35.71(s),30.77(s),20.46(s),18.43(s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for Ci9H28N3〇4:362.2080;found:362.2085〇
[0024]
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for Ci8H27N4〇4:363.2032;found:363.2029〇
[0030]
[0031] 实施例7组合物抗心衰活性
[0032] (一)实验例:组合物对犬急性心力衰竭的治疗作用
[0033] 1材料：动物--健康成年犬体重12 · 5~13 · 5kg。戊巴比妥钠（Sigma，进口分装，规 格:25g);仪器美国BIC16导生理记录仪(美国BIC公司生产）；电磁流量计(MFV-3200型）：日 本光电公司生产。
[0034] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的65mg化合物III的粉末和研磨之后过200 目网的35mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到IOOmg组合物， 使用时用水溶解这IOOmg的组合物即得到组合物的溶液。
[0035] 2试验方法与结果
[0036]将犬随机分为NS组（等容量溶剂），灌胃给药组合物1.0mg/kg组、化合物III 1.0mg/kg组和化合物IV 1.0mg/kg组，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊巴比妥钠40mg/ kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压(AP)与心电图。左侧开胸，从心尖插导管至左室 压及其压力变化速度（± dp/dtmax)。将Waltan-Brodie应变弓植入左心室前壁，测定心肌收 缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量(CO)，计算心脏指 数(Cl)，每搏指数(SI)，每搏作功(SW)，左心作功(LVW)。各项参数记录与BIC生理记录仪。术 后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠（0.5mL/kg · min)，以土dp/ dtmaxT降到约1000mHg/S为主要指标形成急性心力衰竭。待急性心衰模型稳定后，各组动物 十二指肠给予相应药物。组间T检验，进行统计学处理。
[0037] 表1组合物对心力衰竭犬dp/dt的影响(n = 6)
[0039] 与 NS 组比较，?ρ〈0·05
[0040] 表2组合物对心力衰竭犬心脏作功的影响(η = 6)
[0042] 与给药前比较*p〈0.05;与NS组比较?p〈0.05
[0043] 结果如表1、2所示，组合物可显著增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt(与模型组对照组 比较，口〈〇.〇5)。化合物111和化合物1￥不可显著增加心衰犬的31、1^1、+(1?/扣。
[0044]表3组合物对心力衰竭犬心输出量的影响(n = 6)
[0046] 与给药前比较*p〈0 · 05;与NS组比较?p〈0 · 05
[0047] 结果如表3所示，组合物可显著增加心衰犬的心输出量（与模型对照组比较，p〈 〇. 05)。化合物III和化合物IV不可显著增加心衰犬的心输出量。
[0048] 结论:组合物能够显著改善急性心衰，可以用来制备治疗或预防急性心衰的药物。 化合物III和化合物IV不能显著改善急性心衰，不可用来制备治疗或预防急性心衰的药物。 [0049 ](二)实验例组合物对慢性心衰大鼠的影响
[0050] 试验方法与结果
[0051] 大鼠50只，雌雄各半。10只作为正常对照组。40只腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg，每 周1次，共6周，第5周时随机分为4组，即正常NS组和3个灌胃给药2.5mg/kg组。灌胃给药组合 物2.5mg/kg组、化合物III 2.5mg/kg组和化合物IV 2.5mg/kg组在第5周起每日分别给予组 合物、化合物III和化合物IV灌胃各组，给药21天。20%乌拉坦I. Ig/kg腹腔注射麻醉，手术 剥离气管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1%肝 素），描记血压曲线;再继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动 分析处理左室收缩压(LVSP)，心室内压最大上升速率(+dp/dt max)，心室内压最大下降速度 (_dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)等数据。另取10只大鼠作为正常对照组，不给予 盐酸阿霉素，其余操作同上述，组间T检验，进行统计学处理。
[0052]表4组合物对慢性心衰大鼠心功能的影响(n = 10)
[0054] 与 NS 组比较，Λ:ρ〈0·05
[0055] 表4试验结果表明组合物2.5mg/kg能显著升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的 LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的降低（与NS组比较，P〈0 ·05);化合物III 2· 5mg/kg和化合 物IV 2.5mg/kg不能显著升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和 Vpm的降低。
[0056]结论:组合物具有显著的治疗或预防慢性心衰的作用，可以用来制备治疗或预防 慢性心衰的药物。化合物III和化合物IV不具有显著的治疗或预防慢性心衰的作用，不可以 用来制备治疗或预防慢性心衰的药物。
[0057]实施例6本发明所涉及组合物片剂的制备
[0058]取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0059] 实施例7本发明所涉及组合物胶囊的制备
[0060] 取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物HI和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为65%和35%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为:将化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照质量百分数分别为65%和35%充分混合。3. 如权利要求1所述的一种组合物在抗屯、衰药物中的应用。4. 如权利要求3所述的组合物在抗屯、衰药物中的应用，其特征在于:所述屯、衰为急性屯、 衰。5. 如权利要求4所述的组合物在抗屯、衰药物中的应用，其特征在于:所述组合物可W增 加急性屯、衰的屯、脏做功。6. 如权利要求4所述的一种组合物在抗屯、衰药物中的应用，其特征在于:所述组合物可 W增加急性屯、衰的屯、输出量。7. 如权利要求3所述的组合物在抗屯、衰药物中的应用，其特征在于:所述屯、衰为慢性屯、 衰。8. 如权利要求7所述的组合物在抗屯、衰药物中的应用，其特征在于:所述组合物可W增 加慢性屯、衰的左室收缩压。9. 如权利要求7所述的组合物在抗屯、衰药物中的应用，其特征在于:所述组合物可W增 加慢性屯、衰的屯、室内压最大上升速率。10. 如权利要求7所述的组合物在抗屯、衰药物中的应用，其特征在于:所述组合物可W 增加慢性屯、衰的屯、肌最大收缩速度。
【文档编号】A61P9/04GK106074509SQ201610347901
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】丁秋菊
【申请人】南京海澳斯生物医药科技有限公司