阿掏比克酸三唑基与1h?四氮唑基衍生物的组合物用于制备抗鼻炎药物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基与O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的组合物在抗鼻炎药物中的应用，本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基与O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的组合物及其在制备抗鼻炎药物上的用途。本发明公开了一种阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基与O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的阿掏比克酸即Artalbic acid的O?(三唑基)乙基与O?(1H?四氮唑基)乙基衍生物的组合物具有抗鼻炎作用，具有开发抗鼻炎药物的价值。
【专利说明】
阿掏比克酸三唑基与1H-四氮唑基衍生物的组合物用于制备 抗鼻炎药物
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 鼻炎为临床常见病和多发病，鼻炎的发生主要与过敏反应有关，属于免疫性炎症 的范畴。目前，治疗鼻炎主要采用特非那丁等抗组胺药物或曲尼司特、酮替芬等抗过敏药 物，这些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此，成分明确、质量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面，具有潜在的价值。
[0003] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（Antonella Maggio et al ·， 2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily·Tetrahedron Letters,52(2011 )4543-4545)的化合物，我 们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合 物III和化合物IV制备了组合物，并对该组合物抗鼻炎活性进行了评价，其具有抗鼻炎活 性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物 中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为10%和90%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗鼻炎作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0009] 组合物10mg/kg 口服给药，对抗原(卵白蛋白）和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反 应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。
[0010]以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0011] 实施例1化合物Artalbic acid的制备
[0012] 化合物Artalbic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的文献 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters ,52 (2011 )4543-4545)的方法。
[0013]
[0014] 实施例2Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0015] 将化合物I(266mg，l .OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙烧(3.76(^，20.00_〇1)和61]1]^的50%氢氧化钠溶液。混合物在40摄氏 度搅拌Iehieh之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除 溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮= 100:1.0，v/V)， 收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73% )。
[0016] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5ll.41(s,lH),6.06(s,lH),5.76(s,lH),4.99(s,lH), 4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H), 2.10(s,lH),1.64(s,3H),1.54(s,lH),1.44(s,2H),0.95(s,3H).
[0017] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05 (s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s), 33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).
[0018] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for Ci7H26BrO4:373.1014；found 373.1017.
[0019]
食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产 物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮= 100: ι.ο，v/v)，收集淡黄色集中洗脱 带即得到化合物III的淡黄色胶状固体(124.5mg，69% )。
[0022] 1H NMR(500MHz,DMS0-d6)5l6.23(s,lH) ,7.99(d,J = 29.4Hz,2H) ,6.11(s,lH), 5.82(s,lH),4.76(d J=17.3Hz,2H),4.62(s,1H),4.24(s,1H),4.18(s,1H),3.84(s,2H), 2.70(s,lH),2.52(d J=16.3Hz,4H),2.02(s,lH),1.69(s,3H),1.62(s,2H),1.51(s,lH), 1.02(s,3H).
[0023] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.95(s),175.95(s),149.17(s),148.18(s),136.99 (s),120.76(s),117.09(s),109.44(s),81.89(s),65.54(s),57.72(s),46.43(s),41.30 (s),39.08(s),38.89(s),35.71(s),30.77(s),20.46(s),18.43(s).
[0024] HRMS(ESI) :m/z[M+H].calcd for Ci9H28N3〇4:362.2080;found:362.2085〇
[0025]
[0026] 实施例4Artalbic acid的0_(IH-四氮唑基）乙基衍生物的合成
[0027] 将化合物II(187mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg， 2 · 5mmo 1)，碘化钾（84mg，0 · 5mmo 1)和IH-四氮唑（140 Img，20mmo 1)，混合物加热回流5h。反应 结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐 水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。因为互 变异构作用，在反应条件下会生成IH-四氮唑基和2H-四氮唑基两种取代产物。产物粗品用 硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮= 100:1.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带，再将洗脱 带浓缩，用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油醚/丙酮=100: 〇. 5，v/v)，依次收集两个淡黄色 的洗脱带，浓缩前1个洗脱带即得到化合物IV的淡黄色固体(41.6mg，23%)。
[0028] 1H NMR(500MHz，DMS0-d6)Sll.50(s，lH)，10.04(s，lH)，6.07(s，lH)，5.78(s，lH)， 4.69(d ,J=11.0Hz,2H) ,4.58(s, 1H) ,4.22(s , 1H) ,4.15(s, 1H), 3.84(s , 2H), 2.66(s, 1H), 2.52(s,2H),2.45(s,2H),2.20(s,lH),1.65(d,J=8.0Hz,5H),1.44(s,lH),0.98(s,3H).
[0029] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S201.92(s),175.93(s),149.14(s),148.15(s),145.18 (s) ,117.08(s) ,109.40(s),81.85(s),65.53(s),57.68(s),46.71(s),41.29(s),39.04 (s),38.85(s),35.70(s),30.73(s),20.42(s),18.42(s).
[0030] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for Ci8H27N4〇4:363.2032;found:363.2029〇
[0031]
[0032] 实施例5本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响
[0033] 雄性SD大鼠，体重180~220g，腹腔注射卵白蛋白Img及氢氧化铝凝胶10mg，其后隔 日注射1次，共7次。从第14天始，每日在大鼠两侧鼻腔内滴入lmg/ml卵白蛋白生理盐水溶液 IOul，共7次。末次滴注后立刻观察30分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数，试验药物于卵白蛋 白末次滴注前1小时口服给予。
[0034] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的IOmg化合物III的粉末和研磨之后过200 目网的90mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到IOOmg组合物， 使用时用水溶解这IOOmg的组合物即得到组合物的溶液。
[0035]由表1可见，组合物（10mg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的喷嚏和搔 抓鼻部反应。化合物III和化合物IV无此作用。
[0036]表1本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响
[0038] *ρ〈0·05,与对照组比较
[0039] 实施例6本发明组合物对组胺引起的大鼠鼻炎的影响
[0040] 雄性SD大鼠，体重180~220g，口服给予试验药物后1小时，两侧鼻腔内滴入IM组胺 生理盐水溶液IOul，观察30分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数。
[0041] 由表2可见，本发明组合物（10mg/kg)明显减少组胺所致鼻炎大鼠的喷嚏次数，对 搔抓鼻部反应呈抑制趋势。化合物III和化合物IV无此作用。
[0042] 表2本发明组合物对组胺引起大鼠鼻炎的影响
[0044] *ρ〈0·05,与对照组比较
[0045] 实施例7本发明组合物对卵白蛋白、组胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响 [0046] 雄性SD大鼠，体重180~220g，分别以主动致敏大鼠和正常大鼠观察卵白蛋白及组 胺引起的鼻腔血管通透性升高，大鼠的致敏方法同过敏性鼻炎试验，在初次免疫后第14天， 大鼠腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg，麻醉后自气管向鼻腔插管，固定后将此插管与恒流栗相 连(0.25ml/min0,以37°C生理盐水冲洗鼻腔10分钟，其后大鼠尾静脉注射l%Evans蓝生理 盐水溶液5ml/kg，3分钟后收集灌流液10分钟。在致敏大鼠和正常大鼠，灌流液中分别含卵 白蛋白lmg/ml和组胺40ug/ml，自鼻腔收集的灌流液经1200 Xg离心10分钟，620nm处比色测 定上清液中的Evans蓝浓度，受试药物与抗原或组胺灌流前1小时口服给药。
[0047]由表3可见，本发明组合物（10mg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的鼻 腔血管通透性。化合物III和化合物IV无此作用。
[0048]表3本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响 [0050] 林ρ〈0·01，与对照组比较
[0051]由表4可见，本发明组合物10mg/kg明显降低组胺所致大鼠的鼻腔血管通透性。化 合物III和化合物IV无此作用。
[0052]表4本发明组合物对组胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影响
[0055] **ρ〈0·01，与对照组比较
[0056] 结论:组合物口服给药，对抗原（卵白蛋白）和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反应 及鼻腔血管通透性升高具有显著抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。化合物III 和化合物IV对抗原(卵白蛋白）和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷嚏反应及鼻腔血管通透性升 高没有显著抑制作用，因此，不可用于制备治疗鼻炎的药物。
[0057]实施例6本发明所涉及组合物片剂的制备
[0058]取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0059] 实施例7本发明所涉及组合物胶囊的制备
[0060] 取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物HI和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为10%和90%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为:将化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照质量百分数分别为10%和90%充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用。4. 根据权利要求3所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述鼻炎为抗原所 致的鼻炎。5. 根据权利要求4所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述抗原为卵白蛋 白。6. 根据权利要求5所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述组合物可W抑 制卵白蛋白所致搔抓鼻部次数及打喷暧反应。7. 根据权利要求5所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述组合物可W抑 制卵白蛋白所致鼻腔血管通透性的升高。8. 根据权利要求3所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述鼻炎为组胺所 致的鼻炎。9. 根据权利要求8所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述组合物可W抑 制组胺所致搔抓鼻部次数及打喷暧反应。10. 根据权利要求8所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述组合物可W 抑制组胺所致鼻腔血管通透性的升高。
【文档编号】A61K31/41GK106074512SQ201610349743
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】丁秋菊
【申请人】南京海澳斯生物医药科技有限公司