一种山萸肉颗粒及其中药制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种山萸肉颗粒及其中药制剂。所述山萸肉颗粒由包括如下步骤的方法制备得到：取山萸肉饮片，加水煎煮2?3次，每次加5?10倍量水，每次加热煎煮1?2小时；药液合并，滤液浓缩至相对密度为1.02?1.12的清膏，趁热用250?350目筛滤过；取清膏进行喷雾干燥，得喷干粉；将喷干粉干法制粒，得粒度在16?40目的山萸肉颗粒。本发明的山萸肉颗粒制备工艺简单，工艺参数易控制，且具有科学、快速、可操作性强的检测方法。
【专利说明】
一种山萸肉颗粒及其中药制剂
技术领域
[0001] 本发明属于中药制剂技术领域，特别是涉及一种山萸肉颗粒以及包含所述山萸肉 颗粒的中药制剂。
【背景技术】
[0002] 山萸肉为兰科植物杜鹊兰Cremastra appendiculata(D · Don)Makino、独蒜兰 Pleione bulbocodioides(Franch. )Rolfe或云南独蒜兰Pleione yunnanensis Rolfe的干 燥假鳞茎，甘、微辛，凉，具有清热解毒，化痰散结的功效。
[0003] 中药颗粒是以符合炮制规范的传统中药饮片为原料，经现代工业提取、浓缩、干 燥、制粒而制成的中药系列产品，其功能、主治、性味、归经与传统中药饮片一致，作为新的 饮片形式代替中药饮片供临床辨证论治、随证加减、使用。与传统中药汤剂"饮片入药，临用 现煎"的用药方式相比，中药颗粒既保持了原中药饮片的药性药效，而且使用时无需煎煮、 携带方便、卫生安全、质量可控，并可随症加减，符合现代人快节奏的生活方式。
[0004] 目前，中药配方颗粒多为传统水提取，或者提取挥发油后提取，不同的制备工艺导 致由不同厂家生产的产品质量不一致，药效存在差别。因此，需要研究标准化的提取工艺， 以规范中药配方颗粒的生产过程，保证药效。另外，中药配方颗粒的质量也会受到检测手段 的制约，传统的山萸肉颗粒中水分的测定，参考药典的方法需要数个小时，操作也较复杂。 山萸肉颗粒的主要化学成分为马钱苷，做为质量控制指标，传统方法使用高效液相色谱法 等，常需对样品进行繁杂的预处理，耗费大量的试剂，对环境污染较大且对检验员身体有所 损伤，信息反馈滞后，无法满足颗粒企业大生产化过程中即时分析多品种、多批量样品的需 要。
[0005] 随着时代的发展，近红外光谱(NIRS)分析技术进一步采用了化学计量学中多元回 归方法以及现代光学、计算机数据处理技术，使得近红外得到了快速发展，成为近年来在分 析化学领域迅猛发展的一种"绿色"新兴的分析技术，具有适用范围广、测量方便、无污染、 无破坏、数据准确、可靠等优点，因此广泛应用于食品、药品各种领域的定量分析和定性鉴 别。
【发明内容】
[0006] 针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种生产工艺规范化的山 萸肉颗粒，其制备工艺简单，质量稳定。同时，为了更好地控制山萸肉颗粒的质量，适应工业 化生产过程中对产品批量在线检验的需求，还提供了一种快速、准确的基于近红外光谱技 术快速检测山萸肉颗粒的方法。
[0007] 为了解决本发明的技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
[0008] -方面，本发明提供了一种山萸肉颗粒，其特征在于由包括如下步骤的方法制备 得到：取山萸肉饮片，加水煎煮2-3次，每次加5-10倍量水，每次加热煎煮1-2小时；药液合 并，滤液浓缩至相对密度为1.02-1.12的清膏，趁热用250-350目筛滤过;取清膏进行喷雾干 燥，得喷干粉;将喷干粉干法制粒，得粒度在16-40目的山萸肉颗粒。
[0009] 本申请的发明人通过长期试验发现，山萸肉加水煎煮2-3次，每次加5-10倍量水， 每次加热煎煮1-2小时可将有效成分较完全的提取出来。而将滤液浓缩至相对密度为1.02-1.12的清膏，趁热用250-350目筛滤过，可通过喷雾干燥的方法将清膏中的水分快速的去 除，且防止因受热时间较长导致有效成分的损失。
[0010] 优选地，本发明的山萸肉颗粒由包括如下步骤的方法制备得到:取山萸肉饮片，加 水煎煮3次，每次加8倍量水，每次加热煎煮1.5小时;药液合并，滤液浓缩至相对密度为1.08 的清膏，趁热用350目筛滤过;在进风温度170-185Γ，料栗转速400-700转/分，出风温度85-95°C，风送温度35-45Γ的条件下进行喷雾干燥，得喷干粉;在冲孔板孔径1.50mm，乳辊电机 频率40HZ、送料电机频率45HZ、油缸压力20bar条件下干法制粒，得粒度在16-40目的山萸肉 颗粒。
[0011] 通过本发明优化的生产制备工艺，所得山萸肉颗粒中的水分<8.0%，马钱苷彡 3.Omg/g 〇
[0012] 本发明的山萸肉颗粒可进一步应用于各种中药制剂中，以实现山萸肉的药理活 性。常见的包含山萸肉颗粒的中药制剂在本领域是已知的，本领域技术人员可根据需要进 行组合和应用。优选的，中药制剂中可加入药学上可接受的辅料，例如麦芽糊精。
[0013] 另一方面，为了适应工业化生产过程中对产品批量在线检验的需求，克服传统的 高效液相色谱法检测方法预处理繁杂、试剂耗费量大、对环境污染较大、信息反馈滞后的缺 点，还提供了一种针对本发明山萸肉颗粒的检测方法，其基于近红外光谱技术快速检测，并 包括如下步骤：
[0014] a.近红外光谱的采集:取山萸肉颗粒样品约3g，研成细粉，进行近红外光谱扫描， 采集光谱，得到山萸肉颗粒样品的原始吸收光谱图，并对各组分含量进行测定，测出山萸肉 颗粒样品各组分含量的实测值，根据样品数和样品各组分含量实测值分布确定校正集和验 证集；
[0015] b.山萸肉颗粒定量模型的建立:测定山萸肉颗粒水分的含量，采用一阶导数+MSC 法对原始吸收光谱进行预处理，建模的光谱范围选取6100.5-5447.6CHT1和4602.9-4247.9CHT 1特征波段，维数选为5;测定山萸肉颗粒马钱苷含量，采用一阶导数法对原始吸收 光谱进行预处理，建模的光谱范围选取9401.7-8446.8cm-\6100.5-5447.6cm- 1和4602. ΘΑ〗.？. 9CHT1 为特征波段 ，维数选为 5; 运用偏最小二乘法对校正集的近红外光谱和其对应山 萸肉颗粒样品各组分含量的实测值之间建立定量模型。
[0016] c.验证近红外定量模型:采集验证集样品的近红外光谱图，通过步骤b所建立的各 组分定量模型，获得山萸肉颗粒样品各组分含量的预测值，将预测值与实测值进行比较，验 证定量模型的准确性；
[0017] d.山萸肉颗粒各组分含量的测定:取待检测的山萸肉颗粒按照步骤a的方法进行 近红外光谱采集，将特定波段光谱信息导入步骤b建立的定量模型中，测定山萸肉颗粒各组 分的含量;将所建成的山萸肉颗粒水分及马钱苷的近红外定量测定模型通过近红外分析软 件整合，建立山萸肉颗粒的多方法评价模型，将待检测的山萸肉颗粒样品按照步骤a的方法 采集近红外光谱，导入山萸肉颗粒多方法评价模型中，同时测定山萸肉颗粒各组分含量。
[0018] 利用上述检测方法，可同时测定山萸肉颗粒的水分及马钱苷含量，仅需几分钟便 可以完成各组分数据的检测，大大缩短了检测时间，适应现代化企业快速、大量生产的需 求。而传统检测方法，采用高效液相色谱法测定马钱苷含量、烘干法测定水分含量，操作繁 琐，不仅需要多种仪器设备，还需各个检验岗位相互配合才能顺利完成，数据处理过程比较 复杂、耗时。另外，本发明的方法可同时适用3个生产环节的物料的各组分含量测定，包括浸 膏、喷雾干燥粉、颗粒。
[0019] 为了更加准确地测定，在本发明的测定方法中，山萸肉颗粒近红外测定的样品制 备方法为：取同一批次山萸肉颗粒约3g，将其研磨成细粉，过80目筛，转移到近红外测定的 具塞玻璃瓶中。优选地，将研磨细粉使用漏斗进行转移，通过上下振动的方式使其紧密，用 橡胶瓶塞塞紧。更优选地，在温度18-22Γ，湿度40-50%条件下，将颗粒进行研磨与快速装 瓶。观察装样后的样品瓶底部，保证测试的样品粉末没有粘结玻璃瓶底部，才可对样品进行 近红外光谱扫描。
[0020] 本发明方法针对颗粒样品进行前处理，将其研成细粉，过80目筛，转移至具塞玻璃 瓶中，通过上下振动的方式，减小样品粉末的孔隙，减少近红外光在光路中不规则运行引起 的误差；按照本发明的方法，对于山萸肉浸膏的测定，可以按工艺要求加入适量辅料，再用 微波炉快速干燥，干浸膏按测定颗粒方法即可完成检测，对于喷雾干燥粉，则直接按测定颗 粒方法即可，大大减少了模型建立的工作量，实现对山萸肉颗粒各主要环节物料的质量控 制。
[0021] 优选地，在步骤a中，所述的近红外光谱采集的扫描条件为：扫描范围为^OOcnf1-UOOOcnf1，扫描次数为32次，分辨率为8CHT 1，扫描过程中实时扣除背景，每份样品采集3张 光谱。
[0022] 本发明方法具有定量检测和定性鉴别的功能。在山萸肉颗粒各组分近红外定量测 定模型基础上，建立了山萸肉颗粒多方法评价模型，能通过一次光谱的采集得出样品中水 分及马钱苷等多组分含量结果，同时根据马氏距离与组分密度等又能辨别品种真伪。
[0023] 本发明方法尤其适用于中药颗粒的产品特点，由于中药颗粒经单味饮片加工制 成，与中药复方颗粒或中成药比较，组分相对单一，采用本方法干扰少、准确性高；另外，中 药颗粒系列产品有500多种，由于品种多，常规方法难以同时实现定性、定量的检测，本发明 可以在简便、无污染的前提下，同时完成定性、定量检测，及时发现产品异常风险，对颗粒大 生产中间环节的质量控制具有重要的意义。
[0024] 因此，本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：（1)规范了山萸肉颗粒的制备 工艺，且制备工艺简单，工艺参数稳定且易控制，适合山萸肉配方颗粒的制备。（2)本发明基 于近红外光谱技术结合化学计量学方法，在一定光谱范围内，建立了山萸肉颗粒近红外定 量模型，同时可以用来定性鉴别，无需对样品进行复杂的前处理，将其研成细粉即可，不涉 及任何试剂，环保、安全、无毒，是今后质控工作发展的趋势，为检测山萸肉颗粒提供了一种 快速、准确的新方法。作为一种实用方法可推广运用于中药颗粒企业生产过程中的在线质 量监测，对异常产品能及时提示，保证产品生产质量的稳定、可行。
【附图说明】
[0025] 图1山萸肉颗粒样品的近红外原始吸收光谱图；
[0026] 图2山萸肉颗粒水分近红外预测值与实测值之间的相关图；
[0027] 图3山萸肉颗粒水分近红外预测值与实测值的比较柱形图；
[0028] 图4山萸肉颗粒马钱苷近红外预测值与实测值之间的相关图；
[0029] 图5山萸肉颗粒马钱苷近红外预测值与实测值的比较柱形图。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过【具体实施方式】来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方 式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。
[0031] 实施例1:
[0032] 山萸肉颗粒的制备:取山萸肉饮片，加水煎煮3次，每次加8倍量水，每次加热煎煮 1.5小时；药液合并，滤液浓缩至相对密度为1.08 (80 °C )的清膏，趁热用350目筛滤过;在进 风温度175°C，料栗转速500转/分，出风温度90°C，风送温度40°C的条件下进行喷雾干燥，得 喷干粉;在冲孔板孔径1.50mm，乳辊电机频率40HZ、送料电机频率45HZ、油缸压力20bar条件 下干法制粒，得粒度在40目的山萸肉颗粒。
[0033] 实施例2:
[0034]含山萸肉颗粒的中药制剂的制备:取山萸肉饮片，加水煎煮3次，每次加8倍量水， 每次加热煎煮1.5小时;药液合并，滤液浓缩至相对密度为1.08(80°C)的清膏，趁热用350目 筛滤过;在进风温度175°C，料栗转速500转/分，出风温度90°C，风送温度40°C的条件下进行 喷雾干燥，得喷干粉;在冲孔板孔径1.50mm，乳辊电机频率40HZ、送料电机频率45HZ、油缸压 力20bar条件下干法制粒，得粒度在40目的山萸肉颗粒;将200g山萸肉颗粒与85g麦芽糊精 混匀，加入适量硬脂酸镁，混匀，压制成1000片。
[0035] 实施例3:
[0036] -种基于近红外光谱技术快速检测山萸肉颗粒水分含量的方法，具体包括如下步 骤：
[0037] a、取山萸肉颗粒样品，共83批，各取约3g，研成细粉，装入具塞玻璃样品瓶中，置于 近红外扫描仪上进行扫描，采集光谱，扫描的条件：扫描范围4000-12000(3!^1，扫描次数:32 次，分辨率Scnf 1，扫描过程中实时扣除背景，每份样品采集3张光谱，得到如图1所示的83批 山萸肉颗粒的近红外原始吸收光谱图；
[0038]同时，根据2015版中国药典中规定的标准方法，其水分含量采用烘干法测定，取研 磨成细粉的山萸肉颗粒约2g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，打开瓶盖在 100-105°C干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再在上述温度干 燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止;根据减失的重量，计算山萸肉 颗粒的含水量（％ )，根据样品数和样品分布确定校正集和验证集；
[0039] b、根据样品数和样品水分含量实测值分布，选取67批为校正集，选取16批为验证 集。应用分析软件，自动优化选取预处理方法与光谱范围，优化结果见表1。采用一阶导数+ MSC法对近红外原始吸收光谱进行预处理，选取6100.5-5447.6cm-1，4602.9-4247.9cm- 1特 征波段下的光谱信息，运用偏最小二乘法(PLS)建立近红外光谱与水分含量实测值之间的 定量模型;将验证集的样品进行近红外光谱扫描，利用模型，得到山萸肉颗粒样品含量的预 测值，将预测值与实测值进行比较，验证定量模型的准确性与预测能力，该模型经交叉验证 得交叉验证相关系数R 2 = 0.860，RMSECV = 0.132，RPD = 2.66，维数选为5，验证集相关系数R2 =O. 952，RMSEP = 0.0 58，16批山萸肉颗粒的水分含量测定结果见表2，水分预测值与实测值 之间的相关图见图2,水分预测值与实测值的比较柱形图见图3。
[0040] 表1水分模型在不同光谱范围与预处
理方法下的模型参数
[0044]由上表2可以看出，山萸肉颗粒水分含量的偏差范围在0-0.11 %之间，平均预测回 收率为100.44%，说明该模型具有较好的预测能力和稳定性，可用于山萸肉颗粒水分的快 速检测。
[0045] 实施例4:
[0046] -种基于近红外光谱技术快速检测山萸肉颗粒中马钱苷含量的方法，具体包括如 下步骤：
[0047] a、取山萸肉颗粒样品，共83批，各取约3g，研成细粉，装入具塞玻璃样品瓶中，置于 近红外扫描仪上进行扫描，采集光谱，扫描的条件：扫描范围4000-12000(3!^1，扫描次数:32 次，分辨率Scnf 1，扫描过程中实时扣除背景，每份样品采集3张光谱，得到如图1所示的83批 山萸肉颗粒的近红外原始吸收光谱图；
[0048]同时，根据2015版中国药典中规定的标准方法，其马钱苷含量照高效液相色谱法 (《中国药典》2015年版四部通则0512)测定，具体步骤如下：
[0049] 色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（15: 85)为流动相;检测波长为240nm。理论板数按马钱苷峰计算应不低于3000。
[0050] 对照品溶液的制备:精密称取马钱苷对照品适量，加80 %甲醇制成每1ml含40yg的 溶液，即得。
[0051 ]供试品溶液的制备：取本品粉末约0.25g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入 80 %甲醇25ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用80%甲醇补足减失的重量， 摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0052]测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μ1，注入液相色谱仪，测定，即 得。
[0053] b、根据样品数和样品马钱苷含量实测值分布，选取68批为校正集，选取15批为验 证集。应用分析软件，自动优化选取预处理方法与光谱范围，优化结果见表3。采用一阶导数 法对近红外原始吸收光谱进行预处理，选取9401.7-8446.8cm- 1、6100.5-5447.6cm-1和 4602.9-4247.9CHT1特征波段下的光谱信息，运用偏最小二乘法(PLS)建立近红外光谱及马 钱苷标准含量之间的定量模型;将验证集的样品进行近红外光谱扫描，利用模型，得到山萸 肉颗粒样品含量的预测值，将预测值与实测值进行比较，验证定量模型的准确性与预测能 力，该模型经交叉验证得交叉验证相关系数R 2 = 0.960，RMSECV = O. 272，RPD = 4.98，维数选 为5,验证集相关系数R2 = O. 937，RMSECV = 0.348,15批山萸肉颗粒的马钱苷含量测定结果 见表4,马钱苷预测值与实测值之间的相关图见图4,马钱苷预测值与实测值的比较柱形图 见图5。
[0054]表3马钱苷模型在不同光谱范围与预处理方法下的模型参数
[0059]由上表4可以看出，山萸肉颗粒马钱苷的偏差范围在0-0.70mg/g之间，预测平均回 收率为101.88%。说明该模型具有较好的预测能力和稳定性，可用于山萸肉颗粒的快速检 测。
[0060] 实施例5:
[0061] -种基于近红外光谱技术快速评价山萸肉颗粒质量的方法，具体包括如下步骤：
[0062] a.采用软件，将所建的山萸肉颗粒马钱苷、水分定量模型导入，并设定各组分的含 量限度，根据山萸肉颗粒的质量标准，设定马钱苷多3.Omg/g，水分彡8.0,建立山萸肉颗粒 的多方法评价模型；
[0063] b.采集样品近红外吸收光谱图，将光谱图导入多方法评价模型中，读取样品各组 分的含量及评价信息。
[0064]为验证此模型的预测能力和准确性，本发明采用单盲法实验，对山萸肉、丹参等10 批颗粒样品进行评价，样品信息表见表5。分别采集编号1~10样品的光谱图，将光谱图导入 山萸肉颗粒多方法评价模型中，读取样品各组分的含量及评价信息，结果见表6。
[0065]表5多方法评价模型验证样品信息表
[0070] -表示所测样品合格，*表示所测样品异常(不同样品或含量不符合要求）
[0071] 由表6可以看出，该多方法评价模型可以根据样品光谱信息，分析得出马氏距离、 组分密度，通过其值的大小，可以初步判别所测样品是否为山萸肉颗粒，被判别为山萸肉颗 粒的样品能同时得出各组分的准确预测值。说明该模型具有较好的预测能力和准确性，可 快速评价山萸肉颗粒的质量。
【主权项】
1. 一种山萸肉颗粒，其特征在于由包括如下步骤的方法制备得到:取山萸肉饮片，加水 煎煮2-3次，每次加5-10倍量水，每次加热煎煮1-2小时;药液合并，滤液浓缩至相对密度为 1.02-1.12的清膏，趁热用250-350目筛滤过;取清膏进行喷雾干燥，得喷干粉;将喷干粉干 法制粒，得粒度在16_40目的山英肉颗粒。2. 如权利要求1所述的山萸肉颗粒，其特征在于由包括如下步骤的方法制备得到:取山 萸肉饮片，加水煎煮3次，每次加8倍量水，每次加热煎煮1.5小时；药液合并，滤液浓缩至相 对密度为1.08的清膏，趁热用350目筛滤过;在进风温度170-185°C，料栗转速400-700转/ 分，出风温度85-95 °C，风送温度35-45 °C的条件下进行喷雾干燥，得喷干粉;在冲孔板孔径 1.50mm，乳辊电机频率40HZ、送料电机频率45HZ、油缸压力20bar条件下干法制粒，得粒度在 16-40目的山萸肉颗粒。3. 如权利要求1或2所述的山萸肉颗粒，其特征在于山萸肉颗粒中的水分<8.0%，马钱 苷彡 3.0mg/g。4. 一种中药制剂，其特征在于包含如权利要求1-3之一所述的山萸肉颗粒和药学上可 接受的辅料。5. -种如权利要求1-3之一所述的山萸肉颗粒的检测方法，其特征在于基于近红外光 谱技术快速检测，并包括如下步骤： a. 近红外光谱的采集:取山萸肉颗粒样品约3g，研成细粉，进行近红外光谱扫描，采集 光谱，得到山萸肉颗粒样品的原始吸收光谱图，并对各组分含量进行测定，测出山萸肉颗粒 样品各组分含量的实测值，根据样品数和样品各组分含量实测值分布确定校正集和验证 集； b. 山萸肉颗粒定量模型的建立:测定山萸肉颗粒水分的含量，采用一阶导数+MSC法对 原始吸收光谱进行预处理，建模的光谱范围选取6100.5-5447.6cm- 1和4602.9-4247.9cm-1 特征波段，维数选为5;测定山萸肉颗粒马钱苷含量，采用一阶导数法对原始吸收光谱进行 预处理，建模的光谱范围选取9401 · 7-8446 · 8cm-\6100 · 5-5447 · 6cm-1 和4602 · 9-4247 · 9cm-1 为特征波段，维数选为5;运用偏最小二乘法对校正集的近红外光谱和其对应山萸肉颗粒样 品各组分含量的实测值之间建立定量模型。 c. 验证近红外定量模型:采集验证集样品的近红外光谱图，通过步骤b所建立的各组分 定量模型，获得山萸肉颗粒样品各组分含量的预测值，将预测值与实测值进行比较，验证定 量模型的准确性； d. 山萸肉颗粒各组分含量的测定:取待检测的山萸肉颗粒按照步骤a的方法进行近红 外光谱采集，将特定波段光谱信息导入步骤b建立的定量模型中，测定山萸肉颗粒各组分的 含量;将所建成的山萸肉颗粒水分及马钱苷的近红外定量测定模型通过近红外分析软件整 合，建立山萸肉颗粒的多方法评价模型，将待检测的山萸肉颗粒样品按照步骤a的方法采集 近红外光谱，导入山萸肉颗粒多方法评价模型中，同时测定山萸肉颗粒各组分含量。6. 如权利要求5所述的山萸肉颗粒的检测方法，其特征在于山萸肉颗粒近红外测定的 样品制备方法为:取同一批次山萸肉颗粒约3g，将其研磨成细粉，过80目筛，转移到近红外 测定的具塞玻璃瓶中。7. 如权利要求6所述的山萸肉颗粒的检测方法，其特征在于:将研磨细粉使用漏斗进行 转移，通过上下振动的方式使其紧密，用橡胶瓶塞塞紧。8. 如权利要求6所述的山萸肉颗粒的检测方法，其特征在于:在温度18-22Γ，湿度40-50 %条件下，将颗粒进行研磨与快速装瓶。9. 如权利要求6所述的山萸肉颗粒的检测方法，其特征在于：观察装样后的样品瓶底 部，保证测试的样品粉末没有粘结玻璃瓶底部，才可对样品进行近红外光谱扫描。10. 如权利要求5所述的山萸肉颗粒的检测方法，其特征在于：步骤a中，所述的近红外 光谱采集的扫描条件为:扫描范围为dOOOcnrIWOOOcnf 1，扫描次数为32次，分辨率为8CHT1， 扫描过程中实时扣除背景，每份样品采集3张光谱。
【文档编号】A61P29/00GK106074664SQ201610454087
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】程学仁, 朱德全, 赵径华, 刘丽萍, 霍文杰, 陈向东, 谭登平
【申请人】广东方制药有限公司, 广东一方制药有限公司