一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂及其制备方法和应用，该中药制剂，由以下按照重量份的原料组成：多脉鹅耳枥20?30份、竹节参1?5份、亚乎奴15?23份、理肺散10?18份、百合8?16份。将竹节参与百合分别研磨、过筛、混合后，加入双氧水溶液加热处理得预处理料，将理肺散粉碎、过筛，加入去离子水武火煎煮、过滤取滤液A；将多脉鹅耳枥与亚乎奴粉碎、过筛，加入去离子水文火煎煮、过滤取滤液B；将滤液A置入预处理料中加热处理，然后加入滤液B加热搅拌、过滤即得。本发明对放化疗后导致的肾毒性有非常好的效果，无毒副作用小，疗程短，疗效显著，可以减少在治疗过程中可能出现的毒副作用，还能显著提高放化疗肿瘤患者免疫力。
【专利说明】
一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体是一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 用于治疗肿瘤疾病的常规方法，对许多脏器都有一定的毒性作用，特别是表现出 来的肾脏毒性，越来越得到人们重视。研究表明在放射治疗肿瘤疾病时，放射剂量为1000-2000拉德，肾脏在2-3周内并不会产生持久性病理异常；剂量为2300-2500拉德时，在4-5周 后可见肾脏早期的组织病理学上的改变，多表现为肾小球内皮细胞增殖，小动脉内层及中 层有玻璃样沉积，从而导致肾小球毛细血管肿胀。持续的放射治疗则能对肾单位造成持久 性的损害，导致肾毒性。另有报道，放射剂量大于400拉德时肾小球滤过率会暂时性下降，剂 量为400-700拉德时，肾血浆流量有持续下降。有些经过放射治疗后的肿瘤患者，开始未表 现出肾脏的症状，但是6-18月后开始出现慢性放射性肾炎，并引发其他疾病。肿瘤患者长时 间服用抗肿瘤药物会产生肾脏毒性，在临床应用过程中，剂量的选择受到限制。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂及其制备方法和应 用，以解决上述【背景技术】中提出的问题。
[0004] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0005] -种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，由以下按照重量份的原料组成：多脉鹅耳 枥20-30份、竹节参1-5份、亚乎奴15-23份、理肺散10-18份、百合8-16份。
[0006] 作为本发明进一步的方案:所述治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，由以下按照重 量份的原料组成：多脉鹅耳枥22-28份、竹节参2-4份、亚乎奴17-21份、理肺散12-16份、百合 10-14份。
[0007] 作为本发明进一步的方案:所述治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，由以下按照重 量份的原料组成:多脉鹅耳枥25份、竹节参3份、亚乎奴19份、理肺散14份、百合12份。
[0008] 本发明另一目的是提供一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂的制备方法，由以下 步骤组成：
[0009] 1)将竹节参与百合分别研磨，过120目筛，混合后，加入二者质量7倍的双氧水溶 液，在48-50 °C下加热搅拌处理45-50min，再在60-62 °C下加热搅拌处理40-45min，即得预处 理料，其中双氧水溶液中双氧水的质量含量为25-30%，溶剂为水；
[0010] 2)将理肺散粉碎、过80目筛，加入其质量6倍的去离子水，武火煎煮0.8-lh，过滤取 滤液A;
[0011] 3)将多脉鹅耳枥与亚乎奴粉碎、过80目筛，加入二者质量8倍的去离子水，文火煎 煮1.3-1.5h，过滤取滤液B;
[0012] 4)将滤液A置入预处理料中，并在65°C下加热搅拌处理25-30min，然后加入滤液B 升温至70-75 °C加热搅拌25-30min，过滤即得中药制剂。
[0013] 所述中药制剂在制备治疗放化疗后肾毒性药物中的应用。
[0014] 多脉鹅耳枥活血散瘀;利湿通淋。主治跌打损伤;痈肿;淋证。
[0015]竹节参具有散瘀止血，消肿止痛，祛痰止咳，补虚强壮之功效。常用于痨嗽咯血，跌 扑损伤，咳嗽痰多，病后虚弱。
[0016] 亚乎奴具有消肿止痛，止血，生肌之功效。常用于外伤肿痛，创伤出血。
[0017] 理肺散消炎，续骨。治肺炎，支气竹炎，口腔炎，肺结核，骨折。
[0018] 百合具有养阴润肺，清心安神之功效。常用于阴虚燥咳，劳嗽咳血，虚烦惊悸，失眠 多梦，精神恍惚。
[0019] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0020] 本发明在各原料的协同作用下，对放化疗后导致的肾毒性有非常好的效果，无毒 副作用小，疗程短，疗效显著，制作简单、更具科学性，实验证实，本发明可显著减低放疗或 化疗后动物的血肌酐和尿素氮含量;并可降低化疗后大鼠的尿蛋白含量;临床实验证明肾 康注射液治疗放疗或化疗肾毒性患者效果显著。本发明配合常规放、化疗治疗肿瘤，可以减 少在治疗过程中可能出现的毒副作用，还能显著提高放化疗肿瘤患者免疫力。
【具体实施方式】
[0021] 下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述， 显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的 实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
[0022] 实施例1
[0023]本发明实施例中，一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，由以下按照重量份的原 料组成:多脉鹅耳枥20份、竹节参1份、亚乎奴15份、理肺散10份、百合8份。
[0024]将竹节参与百合分别研磨，过120目筛，混合后，加入二者质量7倍的双氧水溶液， 在48°C下加热搅拌处理45min，再在60°C下加热搅拌处理40min，即得预处理料，其中双氧水 溶液中双氧水的质量含量为25%，溶剂为水。将理肺散粉碎、过80目筛，加入其质量6倍的去 离子水，武火煎煮〇. 8h，过滤取滤液A。将多脉鹅耳枥与亚乎奴粉碎、过80目筛，加入二者质 量8倍的去离子水，文火煎煮1.3h，过滤取滤液B。将滤液A置入预处理料中，并在65°C下加热 搅拌处理25min，然后加入滤液B升温至70°C加热搅拌25min，过滤即得中药制剂。
[0025] 实施例2
[0026]本发明实施例中，一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，由以下按照重量份的原 料组成:多脉鹅耳枥30份、竹节参5份、亚乎奴23份、理肺散18份、百合16份。
[0027]将竹节参与百合分别研磨，过120目筛，混合后，加入二者质量7倍的双氧水溶液， 在50°C下加热搅拌处理50min，再在62°C下加热搅拌处理45min，即得预处理料，其中双氧水 溶液中双氧水的质量含量为30%，溶剂为水。将理肺散粉碎、过80目筛，加入其质量6倍的去 离子水，武火煎煮lh，过滤取滤液A。将多脉鹅耳枥与亚乎奴粉碎、过80目筛，加入二者质量8 倍的去离子水，文火煎煮1.5h，过滤取滤液B。将滤液A置入预处理料中，并在65°C下加热搅 拌处理25-30min，然后加入滤液B升温至75 °C加热搅拌30min，过滤即得中药制剂。
[0028] 实施例3
[0029] 本发明实施例中，一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，由以下按照重量份的原 料组成:多脉鹅耳枥22份、竹节参2份、亚乎奴17份、理肺散12份、百合10份。
[0030] 将竹节参与百合分别研磨，过120目筛，混合后，加入二者质量7倍的双氧水溶液， 在49°C下加热搅拌处理48min，再在61°C下加热搅拌处理42min，即得预处理料，其中双氧水 溶液中双氧水的质量含量为28%，溶剂为水。将理肺散粉碎、过80目筛，加入其质量6倍的去 离子水，武火煎煮〇. 9h，过滤取滤液A。将多脉鹅耳枥与亚乎奴粉碎、过80目筛，加入二者质 量8倍的去离子水，文火煎煮1.4h，过滤取滤液B。将滤液A置入预处理料中，并在65°C下加热 搅拌处理28min，然后加入滤液B升温至72°C加热搅拌28min，过滤即得中药制剂。
[0031] 实施例4
[0032] 本发明实施例中，一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，由以下按照重量份的原 料组成:多脉鹅耳枥28份、竹节参4份、亚乎奴21份、理肺散16份、百合14份。
[0033]将竹节参与百合分别研磨，过120目筛，混合后，加入二者质量7倍的双氧水溶液， 在49°C下加热搅拌处理48min，再在61°C下加热搅拌处理42min，即得预处理料，其中双氧水 溶液中双氧水的质量含量为28%，溶剂为水。将理肺散粉碎、过80目筛，加入其质量6倍的去 离子水，武火煎煮〇. 9h，过滤取滤液A。将多脉鹅耳枥与亚乎奴粉碎、过80目筛，加入二者质 量8倍的去离子水，文火煎煮1.4h，过滤取滤液B。将滤液A置入预处理料中，并在65°C下加热 搅拌处理28min，然后加入滤液B升温至72°C加热搅拌28min，过滤即得中药制剂。
[0034] 实施例5
[0035] 本发明实施例中，一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，由以下按照重量份的原 料组成:多脉鹅耳枥25份、竹节参3份、亚乎奴19份、理肺散14份、百合12份。
[0036]将竹节参与百合分别研磨，过120目筛，混合后，加入二者质量7倍的双氧水溶液， 在49°C下加热搅拌处理48min，再在61°C下加热搅拌处理42min，即得预处理料，其中双氧水 溶液中双氧水的质量含量为28%，溶剂为水。将理肺散粉碎、过80目筛，加入其质量6倍的去 离子水，武火煎煮〇. 9h，过滤取滤液A。将多脉鹅耳枥与亚乎奴粉碎、过80目筛，加入二者质 量8倍的去离子水，文火煎煮1.4h，过滤取滤液B。将滤液A置入预处理料中，并在65°C下加热 搅拌处理28min，然后加入滤液B升温至72°C加热搅拌28min，过滤即得中药制剂。
[0037] 本发明对放疗或化疗后所导致的肾毒性治疗作用实验资料如下：
[0038] 实验例6本发明对放射后小鼠肾脏的保护作用
[0039]实验动物:BALB/c纯系小鼠，雌雄各半，体重20±2g，鼠龄7-8周，购自第四军医大 学实验动物中心。
[0040]实验药物:本发明实施例5中药制剂。
[0041] 实验方法:取30只BALB/c纯系小鼠适应性喂养3天后，随机分为3组，每组10只，即 空白组，单纯放射组和放射合并本发明组。除空白组正常喂养外，其他两组用医学直线加速 器，6MeV射线，进行全身照射，剂量为2.5Gy/次，隔一天照射1次，共3次。放射合并本发明组 在进行照射的同时，每天尾静脉注射本发明0.2ml/10g，连续给药2周。每天观察各组小鼠的 活动状况，末次给药后，摘眼球取血，测定肌酐和尿素氮。
[0042]统计方法:运用SPSS16.0统计软件，实验数据均以均值土标准差（X + 1S)表示，组 间米用t检验。
[0043] 实验结果：1、各组小鼠行为状况。空白组活动自如，精神正常，毛发整齐有光泽；
[0044] 单纯放射组精神萎靡，毛糙，无光泽，饮食减少;放射合并本发明组活动基本正常，
[0045] 毛发有光泽。
[0046] 2、本发明对放射后小鼠肌酐和尿素氮的影响，见表1。
[0047] 表1本发明对放射后小鼠肌酐和尿素氮的影响（X +$ )
[0050] 注：与单纯放射组比较*P<0 · 05，#P<0 · 01。
[0051] 结果表明：单纯放射组动物肌酐和尿素氮均高于空白组(p<0.01或p<0.05)，说 明小鼠经多次放射后，血液中肌酐和尿素氮含量上升，对小鼠造成了肾脏损伤。放射合并本 发明组肌酐和尿素氮的含量低于单纯放射组(P<〇.05或p<0.01)，表明本发明可以降低放 射后肌酐和尿素氮的含量。
[0052] 结论:本发明对放射后小鼠肾脏有一定保护作用。
[0053] 实验例7本发明对顺铂所致肾损伤大鼠的保护作用
[0054] 实验动物:SD大鼠，雌雄各半，体重180±20g，购自第四军医大学实验动物中心。 [0055]实验药物:本发明实施例5中药制剂;注射用顺铂，规格IOmg/支，齐鲁制药厂生产。 [0056] 实验方法:取45只大鼠，进行适应性喂养3天后，将大鼠随机分为空白组、顺铂组和 本发明组，除每天对空白组进行正常饲养外，顺铂组和本发明组每天腹腔注射给予顺铂 〇.48mg/kg，连续给药7天。一周后，空白组每天尾静脉注射给予葡萄糖注射液，本发明组尾 静脉和腹腔交替注射给予本发明lml/100g，每天给药一次，连续给药2周。末次给药后收集 大鼠24h尿液，并腹主动脉取血和进行肾组织病理切片。
[0057] 检测指标：
[0058] 1、常规观察。观察大鼠给药后行为及体态变化，包括精神状态、皮毛、大小便等。
[0059] 2、血液检查。用全自动生化分析仪测定血肌酐和尿素氮的含量。
[0060] 3、测定24h的尿液。测定24h尿量和尿蛋白的含量。
[0061] 4、测定肾脏的脏器系数。解剖取出肾脏，用滤纸蘸去表面的血液和组织液，迅速称 重，计算脏器系数。
[0062] 脏器系数（％ )=脏器质量/体重*100%
[0063] 5、病理学检查。采用HE染色，观察各组大鼠的病理学变化。
[0064]统计分析:采用SPSS16.0统计软件进行组间t检验，实验数据均以均值土标准差 (X + S )表不，组间米用t检验。
[0065] 实验结果：
[0066] I、常规观察。空白组大鼠活动自如，毛发有光泽，精神状态良好;顺铂组大鼠懒动， 精神萎靡，卷曲弓背，毛发松疏，且没有光泽;本发明组大鼠基本正常。
[0067] 2、血液检查结果，见表2。
[0068]表2本发明对各组大鼠血肌酐和尿素氮的影响（X + S ) L 〇〇7〇 J 注：与顺铂组比较 *P<0 · 05，#P<0 ·
01。
[0071]结果表明：顺铂组大鼠肌酐和尿素氮的含量明显高于空白组，差异有显著性意义 (p<0.01)，说明注射给予顺铂后，肾脏受到一定损伤;本发明组肌酐和尿素氮的含量较顺 铂组有所降低(P<〇.05)，表明本发明对顺铂损伤后的肾脏有一定的保护作用。
[0072] 3、测定尿液及肾脏系数，见表3。
[0073]表3本发明对各组大鼠尿量、尿蛋白及肾脏系数的影响（T + S)
LUU/5」 汪：与顺钼組比牧*P<0 · 05，**P<0 · 01。
[0076] 结果表明：顺铂组大鼠尿量较空白组减少，尿蛋白和肾脏系数较空白组增大(p< 0.01);本发明组可以增加注射顺铂后大鼠的尿量，降低尿蛋白含量和肾脏系数(P<〇.01)。
[0077] 4、病理学检查。空白组大鼠肾小球和肾小管结构清楚，未见充血和炎性浸润。顺铂 组可见血管充血，且有炎性浸润，肾小管出现点状坏死。本发明组肾小球结构清楚，肾小管 上皮细胞有少量炎性浸润，未见明显充血。
[0078] 结论:本发明对顺铂致肾损伤大鼠有一定保护作用。
[0079] 实验例8本发明用于治疗经放射所致肾损伤患者
[0080] 经放射治疗的肿瘤患者共140例，观察用本发明治疗后尿素氮等指标的情况。
[0081] 1-般情况全部病例均为肿瘤放射治疗患者，分为两组，为治疗组和对照组。治疗 组在进行放射治疗的同时给予静脉滴注本发明，对照组仅进行放射治疗。其中治疗组70例， 男35例，女35例，年龄30-65岁，平均(37± 5)岁，直肠癌10例，结肠癌22例，肾脏肿瘤26例，宫 颈癌12例;对照组70例，男40例，女30例，年龄29-63岁，平均年龄(38±4)岁，直肠癌16例，结 肠癌14例，肾脏肿瘤23例，宫颈癌17例。
[0082] 2治疗每例患者照射总计量均为2640cGy，2-3周内完成。治疗组放射治疗的同时静 脉滴注本发明100mL/天，用10%葡萄糖注射液300ml稀释后使用；对照组仅进行放射治疗。 治疗结束后一周，测定肌酐和尿素氮指标。
[0083] 3结果治疗组可以降低经放疗患者的尿素氮和肌酐含量。结果见表4。
[0084]表4本发明对放疗患者治疗前后尿素氮和肌酐含量的影响（Z+ S )
[0086] 注：治疗后，治疗组与对照组比较*P<0.05#P<0.01。
[0087] 实验例9本发明对顺铂致肾功能异常患者的肾脏保护作用
[0088] 观察使用顺铂治疗肿瘤的患者60例。
[0089] 1 一般情况观察的56例肿瘤患者均经细胞学或病理学检查证实为恶性肿瘤，曾应 用顺钼化疗，肾功能出现轻度异常（7.85mmol/L<血尿素氮<9.81mmol/L，106ymol/L<血 肌酐< 132.5ymol/L，即尿素氮和血肌酐大于正常值上限1.25倍）。男性35例，女性25例，年 龄49-75岁，平均(56 ± 5)岁。肺癌34例，膀胱癌16例，胃癌10例。随机分为对照组和治疗组各 30例，其中对照组男性17例，女性13例，肺癌15例，膀胱癌9例，胃癌6例;治疗组男性18例，女 性12例，肺癌19例，膀胱癌7例，胃癌4例。
[0090] 2治疗每例患者所用化疗药物均含有顺铂，用量为30mg/m2,连续给药2个月。治疗 组使用顺铂等药物治疗的同时，静脉滴注本发明100mL/天，用10%葡萄糖注射液300ml稀释 后使用;对照组仅使用顺铂等药物进行治疗。治疗结束后一周，测定肌酐和尿素氮指标。
[0091] 3结果见表5。
[0092] 表5本发明对化疗患者治疗前后尿素氮和肌酐含量的影响(X + S )
[0094] 注：治疗后，治疗组与对照组比较*P<0.05，#P<0.01。
[0095] 结果表明，治疗组可以较好地降低经化疗患者尿素氮和肌酐含量(？<0.05或？< 0.01)。结论，本发明对顺铂致肾功能异常患者的肾脏有一定保护作用。
[0096] 对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论 从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。
[0097] 此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。
【主权项】
1. 一种治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，其特征在于，由以下按照重量份的原料组成： 多脉鹅耳枥20-30份、竹节参1-5份、亚乎奴15-23份、理肺散10-18份、百合8-16份。2. 根据权利要求1所述的治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，其特征在于，由以下按照重 量份的原料组成：多脉鹅耳枥22-28份、竹节参2-4份、亚乎奴17-21份、理肺散12-16份、百合 10-14份。3. 根据权利要求1所述的治疗放化疗后肾毒性的中药制剂，其特征在于，由以下按照重 量份的原料组成:多脉鹅耳枥25份、竹节参3份、亚乎奴19份、理肺散14份、百合12份。4. 一种如权利要求1 _3任一所述的治疗放化疗后肾毒性的中药制剂的制备方法，其特 征在于，由以下步骤组成： 1) 将竹节参与百合分别研磨，过120目筛，混合后，加入二者质量7倍的双氧水溶液，在 48-50 °C下加热搅拌处理45-50min，再在60-62 °C下加热搅拌处理40-45min，即得预处理料， 其中双氧水溶液中双氧水的质量含量为25-30 %，溶剂为水； 2) 将理肺散粉碎、过80目筛，加入其质量6倍的去离子水，武火煎煮0.8-lh，过滤取滤液 A； 3) 将多脉鹅耳枥与亚乎奴粉碎、过80目筛，加入二者质量8倍的去离子水，文火煎煮 1.3-1.511，过滤取滤液8; 4) 将滤液A置入预处理料中，并在65°C下加热搅拌处理25-30min，然后加入滤液B升温 至70-75 °C加热搅拌25-30min，过滤即得中药制剂。5. 如权利要求1-3任一所述的中药制剂在制备治疗放化疗后肾毒性药物中的应用。
【文档编号】A61K36/8967GK106075034SQ201610626117
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月2日 公开号201610626117.X, CN 106075034 A, CN 106075034A, CN 201610626117, CN-A-106075034, CN106075034 A, CN106075034A, CN201610626117, CN201610626117.X
【发明人】韩东河, 金梅花, 吕鹏飞, 王冠男, 金文龙, 王鹏, 梅晰凡
【申请人】锦州医科大学